術后化療胸腺腫瘤中的應用及對其預后的影響

馬可 谷志濤 韓泳濤 傅劍華 沈毅 魏煜程 譚黎杰 張鵬 陳椿 張仁泉 李印 陳克能 陳和忠 劉永煜 崔有斌 王允 龐烈文 于振濤 周鑫明 柳陽春 劉媛 方文濤 中國胸腺腫瘤協(xié)作組成員

胸腺惡性腫瘤臨床相對少見。其多發(fā)于前上縱隔，絕大多數(shù)患者經(jīng)手術切除后可獲得良好的療效[1]，但約1/3的胸腺腫瘤患者就診時即為進展期，腫瘤局部侵襲明顯或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移無法經(jīng)手術根治性切除，Masaoka等[2]報道局部進展期患者5年生存率約67%，而遠處轉(zhuǎn)移者為50%。胸腺腫瘤化療仍有爭議?；煹哪康囊环矫媸墙档湍[瘤負荷為后續(xù)手術或放療創(chuàng)造機會，另一方面則是延長疾病的控制時間?；熆捎糜谥委煹牟煌A段，常采用的治療模式包括術前化療+手術、手術+術后化療或放化療。同時，對于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的胸腺腫瘤患者，姑息性化療常常是治療的基本手段。目前胸腺腫瘤化療沒有標準治療方案，有限的數(shù)據(jù)也多來源于不同單位采用各自的治療模式和化療方案的回顧性報道，因此結(jié)論千差萬別。為此中國胸腺腫瘤協(xié)作組，收集國內(nèi)18家醫(yī)療中心胸腺腫瘤數(shù)據(jù)，對近年來治療胸腺腫瘤患者臨床資料進行總結(jié)，本研究回顧性分析中國胸腺瘤研究協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for Thymomas, ChART）數(shù)據(jù)庫中Masaoka III期/IV期[3]胸腺腫瘤術后化療病例的臨床資料，初步探討術后化療在胸腺腫瘤治療中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 1994年3月至2012年12月間ChART數(shù)據(jù)庫共納入2,306例胸腺腫瘤病例，刪除分期不明確患者（224例）、WHO分型不明確患者（121例）、非手術患者（97例）、接受誘導放化療患者（68例）、放療有否不明確患者（96例），共1,700例患者納入本研究。其中未行術后化療1,406例（82.7%），術后化療294例（17.3%）。取其中Masaoka III期/IV期的病例，以研究術后化療對患者預后的影響。由于本研究中所有數(shù)據(jù)已去除個人信息，倫理委員會放棄知情同意審查。

1.2 統(tǒng)計學方法 臨床病例及隨訪資料由合作醫(yī)療中心錄入數(shù)據(jù)庫。采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，率的比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗或者Breslow檢驗進行生存分析，Cox回歸進行多因素分析影響預后的因素，取95%可信區(qū)間。為減少本回顧性研究中不均衡因素的影響，采用1：1卡鉗法進行傾向值匹配研究，比較術后化療組和術后未化療組間的生存率。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 術后化療總體發(fā)生率 716例I期患者中術后化療39例（5.4%），319例II期患者中術后化療34例（10.7%），515例III期患者中術后化療137例（26.6%），150例IV期患者中術后化療84例（56%）（表1）。本組資料中，隨著Masaoka分期的增加，術后化療患者的比例也隨之增高，有明顯統(tǒng)計學差異（P＜0.001），I期/II期患者總體化療率10%左右（圖1、圖2）。

2.2 Masaoka III期/IV期患者的術后化療 1,700例中刪除I期（716例）和II期（319例）患者，對665例Masaoka III期/IV期患者進行進一步分析，其中未術后化療組444例，術后化療組221例。

2.3 一般資料的臨床分析

2.3.1 患者臨床特點及肌無力 結(jié)果顯示：未術后化療組和術后化療組在性別和年齡方面無明顯差別，但是術后未化療組中肌無力患者明顯較多（P＜0.001）（表2）。

2.3.2 腫瘤類型 在不同WHO胸腺瘤病理分型亞組中采用術后化療的比例有明顯差異（P＜0.001）。進一步分析顯示C+NETT（neuroendocrine tumor）組術后化療（51.1%）明顯較B1+B2+B3組和A+AB組高（分別為22.2%和12.5%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（表2）。

2.3.3 腫瘤大小、病理分期、手術根治性之間的比較 腫瘤大小在術后化療組和未化療組無明顯差異（P=0.218）。IV期患者術后化療多于III期患者（P＜0.001）。本組資料總體手術根治性切除率為73.1%，其中未化療組明顯高于化療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（表2）。

2.3.4 輔助治療模式 本組數(shù)據(jù)中，5例患者的放療信息缺失，對660例患者進行分析。191例患者單純手術治療（191/660, 28.9%），其余患者接受術后輔助治療（71.1%），其中30例患者行術后單純化療（30/660,4.5%），253例行術后單純放療（253/660, 38.3%），186例患者行術后放化療（186/660, 28.2%）。未術后化療組輔助放療多于術后化療組，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.001）（表2）。

2.4 Masaoka III期/IV期患者生存相關因素分析 多因素分析顯示：病理類型、手術根治性和術后輔助放療是影響III期/IV期胸腺腫瘤患者生存率的重要因素。C型胸腺瘤、不完全切除和聯(lián)合術后放療的患者生存預后更差（P=0.011, P=0.004,P=0.018）。未術后化療組 5年和10年無病生存率分別為73%、58%，術后化療組分別為生存率51%、30%，兩組結(jié)果有統(tǒng)計學差異（P＜0.001）（表3，圖3）。

進一步分層分析顯示：Masaoka III期/IV期胸腺腫瘤患者術后單純化療組生存率均明顯差于單純手術組、術后單純放療組合術后放化療組（P＜0.001,P＜0.001,P=0.003）（表4，圖4）。

2.5 Masaoka III期/IV期患者復發(fā)相關多因素分析 多因素分析顯示：病理類型、手術根治性和術后放療是影響Masaoka III期/IV期胸腺腫瘤患者術后復發(fā)的重要因素，其中C型胸腺瘤、不完全切除和聯(lián)合術后放療患者更容易出現(xiàn)復發(fā)（P=0.024,P=0.021,P=0.014）。未術后化療組5年和10年復發(fā)率分別為26%、40%，術后化療組則分別46%、68%，兩組結(jié)果有統(tǒng)計學差異（P＜0.001）（表5，圖5）。

進一步分層分析顯示：Masaoka III期/IV期胸腺腫瘤患者術后單純化療組復發(fā)率均明顯高于單純手術組、術后單純放療組合術后放化療組（P=0.002,P＜0.001,P=0.024）（表6，圖6）。

2.6 術后化療組和未化療組之間的傾向值匹配研究 為減少未術后化療組和術后化療組之間不均衡因素對研究結(jié)果的影響。我們進一步采用1：1卡鉗法傾向值匹配研究（Propensity-Matched Study, PSM），并行生存分析，匹配因素包括：有無重癥肌無力，腫瘤分型，腫瘤病理分期，手術根治性狀態(tài)，術后輔助放療。獲得158例未術后化療和158例術后化療共316例患者數(shù)據(jù)。其基本信息和生存曲線圖如下（表7）。

結(jié)果顯示：經(jīng)過傾向值匹配后，未術后化療組和術后化療組總生存無統(tǒng)計學差異（P=0.332，圖6）。因此，術后化療并未給III期/IV期胸腺瘤患者帶來生存獲益。

3 討論

胸腺腫瘤是少見的上皮源性腫瘤。其多發(fā)于前上縱隔，絕大多數(shù)患者經(jīng)手術切除后可獲得良好的療效，但約1/3的胸腺腫瘤患者就診時即為進展期，腫瘤局部侵襲明顯或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移無法經(jīng)手術根治性切除。

表1 不同分期術后化療比例Tab 1 Percentages of postoperative chemotherapy in different tumor stages

表2 兩組患者臨床特點及肌無力分布情況Tab 2 Clinical features and the distribution of myasthenia in the two groups.

表3 生存相關因素的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of survival-related risk factors

表4 各亞組生存率的比較Tab 4 Comparison of survival rates among the different adjuvant therapy subgroups

圖1 不同分期術后化療比例Fig 1 Percentage of postoperative chemotherapy in patients with different stage tumors

表5 MasaokaIII/IV患者復發(fā)相關多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of factors relating to recurrence in Masaoka-Koga stage III AND IV patients

表6 各亞組復發(fā)率比較Tab 6 Comparison of recurrence rates among different adjuvant therapy subgroups

圖2 術后化療組與未化療組的總生存比較（P＜0.001）Fig 2 Five- and ten-year disease free survivals (Non-Chemo group vs Chemo group, P＜0.001)

表7 1:1卡鉗法傾向值匹配研究（Propensity-Matched Study, PSM）Tab 7 1:1 Caliper Propensity-Matched Study results

圖3 單純手術、單純化療、術后放療、術后放化療亞組生存曲線Fig 3 Survival curves for subgroups of patients with surgery alone, postoperative chemotherapy alone, postoperative radiotherapy alone, and postoperative chemoradiotherapy

圖4 術后化療組與未術后化療組復發(fā)率的比較（P＜0.001），5年復查率分別為46%、26%，10年復發(fā)率分別為68%、40%。Fig 4 Five- and ten-year recurrence rates (Chemo group vs Non-Chemo group, P＜0.001)

圖5 單純手術、單純化療、術后放療、術后放化療亞組無疾病復發(fā)時間曲線Fig 5 Cumulative incidence of recurrence for subgroups of patients with surgery alone,chemotherapy alone, radiotherapy alone, and chemoradiotherapy

胸腺腫瘤患者的長期生存期差異很大。腫瘤病理分型、病理分期和手術的根治性是決定腫瘤患者生存的重要的因素。Kondo等[4]報道I期、II期、III期、IV期胸腺瘤患者5年生存率分別為100%、98%、89%、71%。多數(shù)的研究結(jié)果也表明，對于完整切除的I期、II期胸腺腫瘤患者術后不需要行輔助治療[5,6]。而III期、IV期由于腫瘤局部侵襲或者腫瘤播散根治性切除率明顯降低，常采用包括化療在內(nèi)的術后輔助治療。本研究中顯示：C型胸腺瘤、不完全切除和術后放療是影響Masaoka III/IV期患者生存和復發(fā)的重要因素。術后放療患者中顯示出更差的結(jié)果可能是由于該類患者中更多的是病理學侵襲性明顯，分期較晚的患者。不幸的是，在我們的試驗中并未發(fā)現(xiàn)術后化療給患者帶來生存獲益。

圖6 傾向性評分后兩組的生存曲線Fig 6 Survival curves of the two groups in the Propensity-Matched Study

胸腺腫瘤術后化療仍有爭議。目前術后化療更多是針對侵襲性胸腺腫瘤根治性術后預防性治療，或者非根治性手術后的輔助治療，多與放療聯(lián)合，其目的一是降低腫瘤負荷，增強疾病局部控制；其二是延長復發(fā)和生存時間。目前胸腺腫瘤化療沒有標準治療方案，有限的數(shù)據(jù)也多來源于不同中心采用各自治療方案的回顧性報道或小樣本研究[7-11]。Str?bel等[12]回顧性分析228例胸腺瘤和胸腺鱗癌的治療經(jīng)驗，結(jié)果顯示：術后化療并不能改善A、AB、B1型胸腺瘤和II期B2、B3型胸腺瘤的遠期生存，術后放療可延長III期胸腺瘤患者的生存時間。Kim等[13]對100例胸腺瘤臨床資料分析發(fā)現(xiàn)術后放化療與術后單獨放療相比，II期和IV期胸腺瘤患者的5年生存率并無明顯差異。Kondo等[4]對115個醫(yī)療中心治療的1,320例胸腺瘤分析后發(fā)現(xiàn)：術后放療或術后化療不能改善III期/IV期根治性切除的胸腺瘤患者預后。同樣，Attaran等[14]認為：盡管初始化療和姑息化療對某些患者顯示出較好的治療反應，但目前仍并沒有證據(jù)表明術后化療能改善胸腺腫瘤患者的生存。我們使用ChART數(shù)據(jù)庫進行回顧性分析后的結(jié)果與以往文獻報道結(jié)果一致。本組資料也表明：對于所有Masaoka III期/IV期的胸腺瘤及胸腺癌患者，術后化療并未在疾病復發(fā)和生存時間顯示出優(yōu)勢。

由于本研究是采用回顧性數(shù)據(jù)，各中心數(shù)據(jù)統(tǒng)計來源缺乏一致性。術后化療組生存和復發(fā)相對更差的原因可能是由于該組患者中有較多高侵襲性病理學類型、IV期患者而導致不完全切除率增高。而上述因素均是導致胸腺腫瘤患者預后更差的原因。日本的一項來自115個分中心共186例患者的研究結(jié)果顯示[4]：在完整切除的III期/IV期胸腺瘤患者中術后化療組、術后放化療組、術后放療組和單純手術組的5年生存率分別為94.7%、80.9%、93.4%和100%。10年生存率分別為70.9%、70.4%、77.9%和95%，單純手術組與術后放化療組5年生存率有明顯差異（P=0.035,3）。完整切除的III期/IV期胸腺癌患者中單純術后化療組、術后放化療組、術后放療組和單純手術組5年生存率分別為81.5%、46.6%、73.6%和72.2%，術后放化療組與術后放療組、單純手術組相比生存率均有明顯差異（P=0.021,3,P=0.039,7）。在本組資料顯示出：與單純手術組和手術+放療組相比，術后放化療組和術后化療組，生存更差?？紤]到多中心回顧性研究數(shù)據(jù)的不均衡性，我們尚不能得出化療有害的結(jié)論，但無論如何，術后化療并未給Masaoka III期/IV期胸腺腫瘤患者帶來任何生存益處。

為減少未術后化療組和術后化療組之間不均衡因素對研究結(jié)果的影響。我們進一步采用傾向值匹配研究，并行生存分析，匹配因素包括：有無重癥肌無力，腫瘤分型，腫瘤病理分期，手術根治性狀態(tài)，術后輔助放療。同樣的，未術后化療組和術后化療組兩組5年生存率并無明顯統(tǒng)計學差異（P=0.332）。因此，術后化療并未給III期/IV期胸腺瘤患者帶來生存獲益。

由于本研究是多中心參與，時間跨度大，所采用的化療方案、化療周期數(shù)、藥物劑量各有不同，因此無法評價各具體化療方案的療效，只有前瞻性實驗設計才能回答上述問題。我們的研究再次表明：腫瘤病理類型和手術根治性仍然是對包括進展期在內(nèi)胸腺腫瘤患者預后起決定作用的因素。常規(guī)方案的術后化療并未給局部晚期胸腺腫瘤患者帶來生存獲益。為改善患者預后，更多的希望可能在于新輔助治療和新藥的研發(fā)方面。