胸腺切除范圍對早期胸腺上皮腫瘤預(yù)后的影響

谷志濤 傅劍華 沈毅 魏煜程 譚黎杰 張鵬 韓泳濤 陳椿 張仁泉 李印 陳克能 陳和忠 劉永煜 崔有斌 王允 龐烈文 于振濤 周鑫明 柳陽春 劉媛 方文濤 中國胸腺腫瘤協(xié)作組成員

手術(shù)切除是目前治療胸腺上皮腫瘤的主要手段。由于所有的胸腺上皮腫瘤都具有一定的惡性生物學(xué)行為，且術(shù)中判斷腫瘤包膜是否完整具有一定的困難，手術(shù)時應(yīng)完整切除腫瘤及其周圍的胸腺、脂肪組織而不是單純將腫瘤剝離出去[1]。但對于胸腺切除的程度目前尚未達成共識[2-4]。雖然有研究證明胸腺切除可以降低術(shù)后新發(fā)重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）的幾率以及局部復(fù)發(fā)率[5,6]，但也有學(xué)者認為對于那些無外侵及無合并MG胸腺瘤患者，胸腺瘤切除也可以達到同樣的治療效果[2,3]。隨著目前計算機斷層掃描（computed tomography, CT）篩查肺癌的開展，越來越多的早期的胸腺瘤也被檢查出，且隨著近年來胸腔鏡技術(shù)的開展也使得越來越多的患者接受了胸腔鏡下胸腺瘤切除術(shù)[7]。盡管有一些單中心研究證明胸腺切除和胸腺瘤切除治療胸腺腫瘤在無病生存率上沒有差異，但這些研究的隨訪時間相對較短[2,3]。鑒于胸腺腫瘤發(fā)病率較低，生長緩慢，目前仍需要一個多中心、大樣本量的研究證明手術(shù)切除范圍對于胸腺腫瘤患者預(yù)后的影響。本研究擬利用中國胸腺腫瘤協(xié)作組（Chinese Alliance for Research in Thymomas, ChART）胸腺腫瘤回顧性數(shù)據(jù)庫，通過對比Masaoka I期/II期腫瘤手術(shù)結(jié)果的差異，探討胸腺切除范圍的不同對早期胸腺腫瘤預(yù)后的影響。

1 材料和方法

ChART由中國18家三級甲等醫(yī)院組成，共回顧性收集了自1994年-2012年共2,104例胸腺腫瘤患者的資料。本研究共入組1047例沒有接受術(shù)前新輔助治療的早期胸腺腫瘤（Masaoka分期I期、II期）患者。臨床資料的收集包括：患者一般資料、有無合并MG及其他自身免疫性疾病、手術(shù)情況、術(shù)后組織學(xué)分型、術(shù)后臨床病理分期以及隨訪數(shù)據(jù)。采用美國重癥肌無力基金會（Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA）分型及治療后狀況分類標準（MGFA post-intervention status）[8]對MG患者進行術(shù)前分型及手術(shù)療效評價。采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）2004年分型標準進行組織學(xué)分型，采用Masaoka-Koga分期進行臨床病理分期[9]。

手術(shù)徑路包括經(jīng)胸骨正中切口、經(jīng)肋間切口以及胸腔鏡徑路，由于本研究為多中心回顧性研究，手術(shù)徑路的選擇沒有統(tǒng)一標準，由手術(shù)醫(yī)生根據(jù)自身習(xí)慣決定。同樣的，術(shù)后輔助治療也沒有統(tǒng)一標準, 據(jù)醫(yī)生對復(fù)發(fā)風險的主觀評價進行。

根據(jù)胸腺切除范圍，所有患者分為胸腺切除組以及胸腺瘤切除組。胸腺切除包括全胸腺切除及胸腺次全切除，共納入796例患者，術(shù)中除完整切除腫瘤以外，還切除前縱隔脂肪在內(nèi)的全部胸腺組織；胸腺瘤切除組共248例患者，切除范圍包括完整切除腫瘤及周圍胸腺或受累一側(cè)的胸腺。

隨訪截止日期為2013年10月，本組患者平均隨訪時間38個月，隨訪率為78.4%。

統(tǒng)計數(shù)據(jù)SPSS 18.0 SPSS（Chicago, GA： SPSS）進行統(tǒng)計分析，采用t-檢驗、χ2檢驗對比兩組患者特點，采用Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗進行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

納入研究的1,047例患者中，男性504例，女性543例，平均年齡（51.3±12.1）（15-83）歲。1,033例（98.7%）患者接受了完整的手術(shù)切除（R0切除），14例（1.1%）患者有鏡下殘留（R1切除）?？偣灿?10例（29.6%）患者接受了術(shù)后輔助治療（包括術(shù)后輔助化療或者輔助放療）。入組患者的臨床資料見表1。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑均無統(tǒng)計學(xué)差異。Masaoka I期的患者在胸腺瘤切除組（70.9%）中的比例高于胸腺切除組（65.7%），但兩者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.126）。然而胸腺癌在胸腺瘤切除組中的比例明顯高于胸腺切除組（17.1 %vs6.4%,P=0.007）。

在手術(shù)方式上，胸腺切除組主要采用經(jīng)胸骨正中切口手術(shù)，而胸腺瘤切除組主要采用經(jīng)肋間隙切口手術(shù)，兩組手術(shù)方式有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.001）。胸腔鏡手術(shù)在兩組中的比例相當。腫瘤完整切除（R0）的比例在兩組患者中相似（P=0.267），但是胸腺瘤切除組的患者接受術(shù)后輔助治療的比例要高于胸腺切除組（37.7%vs28.5%,P=0.007）。

表1 胸腺切除組及胸腺瘤切除組患者的臨床資料比較Tab 1 Comparison of patient characteristics between thymectomy and thymomectomy

入組患者中，共有262例患者術(shù)前合并有MG。絕大部分患者（n=247, 94%）接受了胸腺切除術(shù)，只有15例（6%）患者接受了胸腺瘤切除。MG的緩解率在胸腺切除患者中的比例要明顯高于胸腺瘤切除患者中的比例（91.6%vs50.0%,P＜0.001）。胸腺切除組有2例（0.81%）患者術(shù)后新發(fā)MG。

胸腺切除組的10年總體生存率（overall survival, OS）為90.9%，胸腺瘤切除組的10年OS為89.4%，兩者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.732，圖1）。根據(jù)Masaoka-Koga分期進行分層分析，結(jié)果顯示I期及II期的患者在總體生存率上均無明顯差異（圖2、圖3）。胸腺切除組的術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.1%，胸腺瘤切除組的術(shù)后復(fù)發(fā)率為5.4%，兩者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.149）；分層分析顯示，對于Masaoka-Koga I期的患者，胸腺瘤切除組的復(fù)發(fā)率和胸腺切除組相似（3.2%vs1.4%,P=0.259）。而對于Masaoka-Koga II期的患者，胸腺瘤切除組的復(fù)發(fā)率要明顯高于胸腺切除組（2.9%vs14.5%,P=0.001）。

圖1 胸腺切除組與胸腺瘤切除組總體生存率比較（P=0.732）Fig 1 Comparison of overall survival between thymectomy and thymomectomy (P=0.732)

圖2 Masaoka-Koga I期腫瘤患者，胸腺切除組與胸腺瘤切除組總體生存率比較（P=0.435）Fig 2 Comparison of overall survival between thymectomy and thymomectomy among patients with Masaoka-Koga stage I tumors (P=0.435)

圖3 Masaoka-Koga II期腫瘤患者，胸腺切除組與胸腺瘤切除組總體生存率比較（P=0.262）Fig 3 Comparison of overall survival between thymectomy and thymomectomy among patients with Masaoka-Koga stage II tumors (P=0.262)

3 討論

經(jīng)胸骨正中切口行胸腺切除術(shù)是治療胸腺上皮腫瘤的金標準，特別是當患者術(shù)前合并MG等自身免疫性疾病時，更需要在行胸腺切除的同時，清掃兩側(cè)縱隔脂肪[1]。但是考慮到經(jīng)胸骨正中切口手術(shù)創(chuàng)傷較大，且有1%-5%的比例術(shù)后發(fā)生縱隔感染的風險[4]。為減小手術(shù)損傷，許多醫(yī)生選擇經(jīng)肋間隙、頸部以及電視輔助胸腔鏡手術(shù)（videoassisted thoracic surgery, VATS）等切口手術(shù)[5-7]。對于早期胸腺腫瘤，這些切口可以完成胸腺腫瘤的完整切除，但是通過肋間隙切口行全胸腺切除則技術(shù)上相對比較困難。隨著影像及外科技術(shù)的進展，越來越多的直徑相對較小的胸腺瘤在偶然體檢發(fā)現(xiàn)，并且相當一部分患者接受了胸腔鏡手術(shù)。VATS下行胸腺切除增加了無名靜脈出血的風險，因此部分醫(yī)生選擇行胸腺瘤切除術(shù)[3]。因此，我們有必要分析手術(shù)切除的范圍對早期胸腺源性腫瘤預(yù)后的影響。

胸腺上皮腫瘤的預(yù)后與腫瘤分期、WHO分型、手術(shù)切除程度以及術(shù)后輔助治療有關(guān)[10]。早期胸腺腫瘤預(yù)后良好，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較低[11]。目前的研究顯示，Masaoka-Koga I期和II期胸腺腫瘤10年的總體生存率高達90%以上。幾項關(guān)于胸腺切除范圍對預(yù)后影響的研究均顯示，胸腺瘤切除患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率、生存率與胸腺切除患者無統(tǒng)計學(xué)差異[2-4]。本組研究結(jié)果顯示，10年的總體生存率在胸腺切除組和胸腺瘤切除組相似（90.9%vs89.4%,P=0.732）。然而這并不意味著胸腺切除和胸腺瘤切除在腫瘤治療上相似。在胸腺瘤切除組中，有更多的患者接受了術(shù)后輔助治療；另一方面，胸腺瘤是一種相對比較“惰性”的腫瘤，生長緩慢，即使在腫瘤復(fù)發(fā)后患者仍可以長期生存。鑒于這些原因，我們認為用復(fù)發(fā)率可以更好的評價手術(shù)切除的范圍對于早期胸腺瘤患者生存的影響。在本組研究中，我們發(fā)現(xiàn)雖然兩組患者的復(fù)發(fā)率相似（3.1%vs5.4%,P=0.149），但是進一步的分層分析顯示，對于Masaoka-Koga II期患者，胸腺瘤切除組的復(fù)發(fā)率要明顯高于胸腺切除組（2.9%vs14.5%,P=0.001）。這是因為對于具有完整包膜的Masaoka-Koga I期患者而言，無論是胸腺切除或者胸腺瘤切除，完整的切除腫塊可能即達到腫瘤學(xué)上的根治效果。但對于Masaoka-Koga II期的患者，由于術(shù)中無法準確判斷腫瘤外侵的程度及腫瘤邊緣的位置，所以在行胸腺瘤切除時有可能會造成腫瘤的意外殘留，這也解釋了患者胸腺瘤切除對于Masaoka-Koga II期的胸腺瘤患者具有相對較高的復(fù)發(fā)率的原因。

理論上，無論胸腺切除或者胸腺瘤切除對Masaoka-Koga I期都可以達到根治效果，因為I期的胸腺腫瘤包膜完整而沒有外侵。在本組研究中，Masaoka-Koga I期患者的復(fù)發(fā)率在兩組患者中并無統(tǒng)計學(xué)差異。但是，通過術(shù)前的檢查或者術(shù)中準確判斷腫瘤處于Masaoka-Koga I期尚有困難。CT是目前應(yīng)用最廣泛的胸腺腫瘤的影像學(xué)檢查。國際胸腺惡性腫瘤興趣小組也推薦將CT作為術(shù)前分期的標準檢查[12]。然而，很少有研究證明其準確性及實用性[13]?？傮w來說，CT對于判斷早期胸腺上皮腫瘤的敏感性和特異性都不是很高，更無法鑒別Masaoka-Koga I期和II期的腫瘤[14]。雖然正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT對于胸腺瘤和胸腺癌有一定的鑒別價值，但對于那些沒有明顯外侵或者直徑較小的腫瘤，PET-CT則無法準確的判斷其病理分期[15]。和處理其他惡性腫瘤相似，手術(shù)治療的目的一是為了完整切除腫塊，二是為了更準確的病理分期。所以對于臨床上判斷I期的胸腺腫瘤，我們也推薦進行完整的胸腺切除。

對于術(shù)前合并MG的胸腺上皮腫瘤患者，胸腺切除的手術(shù)效果已得到證實，有效率可以達到73%-89%，完全緩解率可以達到28%-52%[8,15-18]。目前研究多比較胸腺切除術(shù)與膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑等內(nèi)科治療的效果，顯示胸腺切除術(shù)后患者的緩解率高于內(nèi)科治療患者[16,17], 但尚未有研究探討胸腺切除范圍對此的影響。在本組研究中，有15例術(shù)前合并MG的患者行胸腺瘤切除，術(shù)后MG緩解率為27.3%，遠低于胸腺切除組MG患者術(shù)后緩解率，這個和Sonett等[19]報道的相一致。這也證明對于術(shù)前合并MG的患者，胸腺切除加縱隔脂肪的清掃將有助于提高重癥肌無力的緩解率。我們建議對于合并重癥肌無力的胸腺瘤患者進行胸腺切除來保證治療效果。

對于術(shù)前不合并MG的患者，胸腺腫瘤切除術(shù)后仍有發(fā)生MG的風險，文獻[5,6]報道其比例大致為1.5%-28%。胸腺切除范圍對術(shù)后MG的發(fā)生有無影響，目前尚不清楚。Ito等[18]報道，胸腺切除組術(shù)后MG發(fā)生率為5%，胸腺瘤切除組術(shù)后MG發(fā)生率為4.2%，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，Onuki[2]、Tseng[3]等報道的結(jié)果與此類似。本組數(shù)據(jù)顯示：術(shù)前不伴MG的患者，術(shù)后僅胸腺切除組有2例（0.81%）患者新發(fā)MG。這一結(jié)果說明術(shù)后新發(fā)MG是非常少見的。全胸腺切除并不能減少術(shù)后新發(fā)MG的發(fā)生率。

本研究尚有諸多局限之處：①本組研究為多中心回顧性研究存在選擇偏倚，比如全胸腺切除組I期患者比例大于II期患者；②胸腺切除范圍、術(shù)后輔助治療方式多由醫(yī)生根據(jù)習(xí)慣選擇，缺乏統(tǒng)一標準；③平均隨訪時間僅有50個月，失訪率較高；盡管我們進行了分層分析來盡可能避免混雜便宜，但更高級別的證據(jù)還有待于多中心前瞻性隨機對照研究及長時間隨訪觀察的結(jié)果。

4 結(jié)論

本組研究結(jié)果顯示，盡管胸腺切除和胸腺瘤切除在總體生存率上相似，目前尚無足夠的證據(jù)推薦對于早期的胸腺腫瘤患者僅進行胸腺腫瘤切除。鑒于目前臨床上于術(shù)前尚無法準確判斷病理Masaoka-Koga I期的胸腺腫瘤，且II期的胸腺腫瘤復(fù)發(fā)率在胸腺瘤切除中要明顯高于胸腺切除，我們建議常規(guī)進行胸腺切除來保證手術(shù)的根治效果及更準確的病理分期，特別是對于那些合并重癥肌無力的患者。