術(shù)前病理學(xué)診斷在胸腺腫瘤診療中的應(yīng)用

岳杰 谷志濤 于振濤 張洪典 馬釗 劉媛 方文濤 中國(guó)胸腺腫瘤協(xié)作組成員

胸腺瘤（thymoma）是起源于胸腺上皮細(xì)胞的腫瘤，是前縱隔最常見的原發(fā)性腫瘤，約占所有縱隔腫瘤的17%-30%，其中惡性者占50%左右。胸腺瘤一般發(fā)展緩慢，自然病史較長(zhǎng)，臨床上缺乏隨機(jī)對(duì)照研究。目前胸腺瘤主要采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）病理分型[1]及Masaoka分期[2]。隨著影像技術(shù)與醫(yī)療水平的發(fā)展，胸腺瘤的診斷和治療水平取得一定的進(jìn)步，尤其是以根治手術(shù)為主的綜合治療，延長(zhǎng)了患者的平均生存期，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率，更好的改善患者預(yù)后[3,4]。本研究就目前中國(guó)胸腺腫瘤合作組收集的多中心且具有明確活檢狀態(tài)的胸腺腫瘤患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，探討術(shù)前病理學(xué)診斷的應(yīng)用趨勢(shì)及其對(duì)胸腺腫瘤治療的價(jià)值和意義，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)1994年-2012年中國(guó)胸腺腫瘤協(xié)作組（Chinese Alliance for Research in Thymomas, ChART）收集的多中心胸腺腫瘤2,104例患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，刪除活檢狀態(tài)不明確患者的資料202例，最終1,902例患者納入研究。分析術(shù)前病理學(xué)診斷的應(yīng)用趨勢(shì)及其對(duì)胸腺腫瘤患者預(yù)后的影響。其中術(shù)前病理學(xué)診斷患者336例，男性192例（57.1%），女性144例（42.9%），平均年齡（46.6±14.1）歲。始發(fā)癥狀僅37例伴發(fā)肌無(wú)力（11%）。

所有胸腺腫瘤組織學(xué)分型經(jīng)有經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)生復(fù)習(xí)手術(shù)切除標(biāo)本的HE染色切片，根據(jù)最新WHO胸腺腫瘤組織學(xué)分型進(jìn)行分類[5]，胸腺上皮腫瘤分為：A型胸腺瘤（髓質(zhì)型）；B型胸腺瘤（混合型）；B1型胸腺瘤（皮質(zhì)為主型，器官樣）；B2型胸腺瘤（皮質(zhì)型）；B3型胸腺瘤（鱗狀上皮樣、分化好的胸腺癌）和C型胸腺瘤。

胸腺瘤按改良Masaoka病理分期法分期[6]，I期：肉眼下包膜完整且鏡下無(wú)包膜侵犯；II期：肉眼下侵犯縱隔脂肪組織或縱隔胸膜，或鏡下侵犯包膜；III期：肉眼下侵犯心包、大血管或肺；IVa期：發(fā)現(xiàn)胸膜或心包種植；IVb期：淋巴或血道轉(zhuǎn)移。

1.2 隨訪方法 所有患者至確診之日起，通過(guò)患者復(fù)診、電話以及信件的方式進(jìn)行隨訪，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次，超過(guò)2年后每6月隨訪一次，隨訪時(shí)間截止至2015年9月，本組病例術(shù)后隨訪率＞95%。

復(fù)發(fā)定義為縱隔內(nèi)病灶未控或者出現(xiàn)新病灶，可發(fā)生于臨近原發(fā)病灶縱隔、胸膜、心包或肺等部位。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為遠(yuǎn)處臟器或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括遠(yuǎn)離原發(fā)病灶的肺、胸膜或心包轉(zhuǎn)移。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用Mean±SD表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，生存分析采用Kaplan-Meier法，采用Log-rank法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前病理學(xué)診斷情況 本組1,902例胸腺腫瘤患者，術(shù)前行病理學(xué)診斷者336例，占17.7%，未行病理學(xué)診斷者1,566例，占82.3%。1994年-2003年間術(shù)前病理學(xué)診斷30例，占同期的11.8%，2004年-2012年間術(shù)前病理學(xué)診斷306例，占同期的18.6%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008）。

本組336例術(shù)前病理學(xué)診斷的患者中，男性192（57.1%）例，女性144（42.9%）例，平均年齡（46.6±14.1）歲，合并肌無(wú)力患者37（11.0%）例。術(shù)前病理學(xué)診斷方式見表1，其中穿刺活檢157（46.7%）例，前胸壁切口活檢129（38.4%）例，胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS活檢50（14.9%）例。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，1994年-2003年間穿刺活檢、前胸壁切口活檢、胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS活檢占同期的比例分別為56.7%、43.3%、0；2004年-2012年間穿刺活檢、前胸壁切口活檢、胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS活檢占同期的比例分別為45.8%、37.9%、16.3%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029）（表1）。本組患者按WHO（2004）組織學(xué)分型進(jìn)行分類，其中A型16例，AB型49例，B1型37例，B2型39例，B3型52例，C型99例，胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumors of the thymus,NETT） 7例，類型不明確37例（表2）。

表2 本組患者根據(jù)WHO分型分類結(jié)果Tab 2 Histological diagnosis of biopsy according to WHO classification

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示：直接手術(shù)治療患者的 5年、10年總生存（overall survival, OS）分別為89.5%、82.2%，術(shù)前病理學(xué)檢查患者的 5年，10年OS分別為79.4%、58.7%，兩組比較生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）（圖1）。

2.2 術(shù)前病理學(xué)診斷目的 術(shù)前病理學(xué)診斷主要有3個(gè)目的：①明確病理類型，排除淋巴瘤等診斷，直接手術(shù)；②明確病理類型，選擇誘導(dǎo)治療；③明確病理類型，行根治性放化療。本組336例術(shù)前病理學(xué)診斷患者中，明確類型，直接手術(shù)患者190例，占總數(shù)56.5%；明確類型，術(shù)前誘導(dǎo)治療患者58例，占總數(shù)17.3%，明確診斷，根治性放化療患者88例，占總數(shù)26.2%。1994年-2003年間明確類型，直接手術(shù)、明確類型，術(shù)前誘導(dǎo)治療、明確診斷，根治性放化療患者占同期的比例分別為40.0%、36.7 %、23.3%；2004年-2012年上述3種活檢目的患者占同期的比例分別為58.2%%、15.4%、26.5%，兩組比較差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.012）。

2.3 術(shù)前病理學(xué)診斷后直接手術(shù)與誘導(dǎo)術(shù)前治療對(duì)患者預(yù)后的影響 本組336例術(shù)前病理學(xué)診斷患者中，術(shù)前病理學(xué)診斷后直接手術(shù)患者190例，誘導(dǎo)治療后手術(shù)患者58例。其中18例患者未明確病理分型（直接手術(shù)組16例，誘導(dǎo)治療后手術(shù)組2例）。直接手術(shù)組患者腫瘤大小為（7.8±3）cm，誘導(dǎo)治療后患者腫瘤大小為（7.9±2.9）cm，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.696）。χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法研究結(jié)果顯示，兩組患者在病理分期、最終病理切除情況及病理類型方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001,P=0.016,P＜0.001，表3）。

鑒于誘導(dǎo)治療組患者理論上的術(shù)前分期均為III期+IV期，所以選擇直接手術(shù)治療患者術(shù)后分期III期+IV期與所有術(shù)前病理學(xué)診斷后，誘導(dǎo)治療患者進(jìn)行以下比較，結(jié)果顯示：兩組患者在Masaoka分期、最終病理切除情況等方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，P=0.025，表4）。

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示：直接手術(shù)治療患者5年、10年OS分別為84.2%、53%，術(shù)前誘導(dǎo)治療組患者5年、10年OS分別為53.5%、26.2%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03，圖2）。

2.4 亞組生存分析 為進(jìn)一步研究不同亞組患者病理學(xué)診斷后直接手術(shù)與術(shù)前誘導(dǎo)治療后再手術(shù)對(duì)患者預(yù)后的影響，將患者分為不同亞組，結(jié)果顯示：對(duì)R0、R1+R2、胸腺瘤、胸腺癌、IV期患者術(shù)前誘導(dǎo)治療與直接手術(shù)治療對(duì)患者預(yù)后的影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)于III期患者，術(shù)前誘導(dǎo)治療患者的5年生存率為57%，直接手術(shù)治療患者的5年生存率為87%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）（表5）。誘導(dǎo)治療后未降期的患者5年生存率僅為37.2%，遠(yuǎn)低于病理學(xué)診斷后直接手術(shù)的患者（P=0.004）；誘導(dǎo)治療后獲得降期的患者5年生存率高達(dá)92.3%，與直接手術(shù)患者相近（P=0.51，圖3）。

表3 本組患者術(shù)前病理學(xué)診斷目的與患者臨床病理特征的關(guān)系Tab 3 The relationship between preoperative histological diagnosis and clinical pathological characteristics of the patients in this group

表4 本組III期+IV期患者術(shù)前病理學(xué)診斷目的與臨床病理特征的關(guān)系Tab 4 The relationship between preoperative histological diagnosis and clinical pathological characteristics of the stage III+IV patients in this group

49例患者未接受手術(shù)治療，僅行根治性放化療，其5年生存率為62.4%，明顯低于誘導(dǎo)治療后獲得降期的患者（92.3%），但是高于誘導(dǎo)治療后未獲降期的患者（37.2%）（圖4）。

3 討論

胸腺瘤是一種較少見的腫瘤，早期多無(wú)臨床癥狀，后期可出現(xiàn)咳嗽、胸痛、胸悶等癥狀。胸腺瘤生物學(xué)行為呈隱匿性，多為局部和胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，經(jīng)血行和淋巴轉(zhuǎn)移少見，預(yù)后較好[7,8]。外科完整手術(shù)切除是治療侵襲性胸腺瘤的重要手段，除臨床證實(shí)腫瘤無(wú)法切除、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或患者條件差不能耐受手術(shù)者應(yīng)盡可能爭(zhēng)取手術(shù)治療，它不僅可以直接切除腫瘤，減輕腫瘤負(fù)荷消除或緩解臨床癥狀，亦可以提高后續(xù)綜合治療的臨床效果[9]。據(jù)文獻(xiàn)[10]報(bào)道，完整切除患者的預(yù)后優(yōu)于其它治療，包括次全切除聯(lián)合新輔助或輔助放化療。手術(shù)的徹底程度，組織學(xué)分期和病理類型是影響長(zhǎng)期生存的重要因素，對(duì)于手術(shù)未能徹底切除的惡性胸腺瘤，術(shù)后給予放、化療或放療合并化療，可以降低復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)生存期[11]。對(duì)于晚期胸腺瘤患者或不能手術(shù)者，放療能夠縮小腫塊，從而使患者獲取手術(shù)機(jī)會(huì)[12]。

WHO組織分型可反映胸腺瘤的生物學(xué)行為和臨床特征，隨著病理類型A型至C型的發(fā)展，腫瘤的外侵程度逐漸增強(qiáng)，手術(shù)完全切除率也隨之降低，基于這種特征，為了提高腫瘤完全切除率，有學(xué)者[13]提出術(shù)前作穿刺活檢獲得組織學(xué)分型診斷，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，做出術(shù)前評(píng)估。對(duì)估計(jì)胸腺瘤不能切除的患者，術(shù)前給予輔助化療等綜合治療可以提高其切除率和生存率。

表5 亞組生存分析結(jié)果Tab 5 Subgroup survival analysis

圖1 術(shù)前病理學(xué)診斷對(duì)胸腺腫瘤患者預(yù)后的影響Fig 1 Survivals in patients with or without pretreatment biopsy for histological diagnosis

圖2 術(shù)前病理學(xué)診斷目的對(duì)本組胸腺腫瘤患者預(yù)后的影響Fig 2 Survivals in patients who had induction therapy or upfront surgery after biopsy

圖3 病理學(xué)診斷后手術(shù)治療的各亞組生存分析Fig 3 Survivals in patients who had induction therapy (subgroup) or upfront surgery after biopsy

圖4 病理學(xué)診斷后，誘導(dǎo)治療的患者與根治性放化療患者之間的生存分析Fig 4 Survivals in patients who had induction therapy (subgroup) or radical chemoradiotherapy

對(duì)于獲得前縱隔腫物的病理，主要分為兩種情況。若腫物體積小，周圍侵犯少，則通常是直接進(jìn)行手術(shù)切除，以獲取腫瘤組織進(jìn)行病理診斷。但是由于前縱隔包塊與胸主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、上腔靜脈和心臟等重要器官關(guān)系密切，穿刺活檢術(shù)前需充分了解縱隔與血管、心臟的關(guān)系，并排除主動(dòng)脈瘤的可能，對(duì)于解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的較大腫瘤，臨床越來(lái)越傾向于在影像手段引導(dǎo)下首先進(jìn)行粗針套管針穿刺活檢，獲得細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)診斷，提高縱隔病變?cè)\斷水平，然后根據(jù)病理結(jié)果并結(jié)合影像學(xué)特征，制定下一步的診療方案[14]。計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）有良好的空間分辨率和密度分辨率，可準(zhǔn)確顯示病灶的大小、形態(tài)、位置和病灶內(nèi)的壞死、空腔區(qū)以及病灶與血管等周圍結(jié)構(gòu)的解剖關(guān)系。因此選擇活檢導(dǎo)引方法應(yīng)以CT導(dǎo)引為好，這是目前最為常用的導(dǎo)引手段[15]。有相關(guān)研究[16,17]表明胸腺瘤CT特征在一定程度上反映了其組織學(xué)類型及臨床分期。

胸腺穿刺是近年新開展的一種診療方法，主要有：①重癥肌無(wú)力胸腺增生或腫瘤組織的穿刺診斷，穿刺出胸腺組織進(jìn)病理組織學(xué)診斷。②胸腺腫瘤的介入性治療，經(jīng)皮穿刺向胸腺腫瘤或增生組織內(nèi)注入治療藥物，以達(dá)到治療重癥肌無(wú)力的目的。關(guān)于穿刺活檢針的選擇,文獻(xiàn)報(bào)道采用22 G或25 G抽吸針，活檢正確率分別為91%和88%[18]。我們的研究發(fā)現(xiàn)ChART收集的多中心胸腺腫瘤患者中，17.1%的患者進(jìn)行了術(shù)前的病理學(xué)診斷，并且近年來(lái)，術(shù)前病理學(xué)診斷患者比例較前提高，這充分體現(xiàn)了病理學(xué)診斷得到了越來(lái)越多的胸外科醫(yī)生的重視。在眾多的R2切除的患者當(dāng)中，有相當(dāng)大的比例是僅僅進(jìn)行了腫物的局部切除或活檢，對(duì)于患者并沒(méi)有明顯的生存獲益。因此，我們強(qiáng)烈建議對(duì)于無(wú)法完整切除的胸腺瘤患者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行術(shù)前病理學(xué)診斷活檢，明確病理后行放療或者化療。另外新增加胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS活檢方式，穿刺活檢、前胸壁切口活檢比例均下降，體現(xiàn)了胸腔鏡/縱隔鏡/E-BUS在胸腺瘤診斷中的價(jià)值。

胸腺瘤作為放射敏感性腫瘤，放療的作用已逐步顯著，無(wú)論是輔助或新輔助放療在浸潤(rùn)性胸腺癌中的應(yīng)用是有價(jià)值的。但是III期患者近20年來(lái)總5年生存率未見明顯提高，III期患者未完全切除即使術(shù)后放療或放化療預(yù)后仍不理想，因此術(shù)前新輔助放療或放化療可縮小腫瘤體積，降低腫瘤的血液供應(yīng)，提高手術(shù)完整切除率，減少局部和胸膜復(fù)發(fā)率提高生存率，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期改善生存質(zhì)量。關(guān)于術(shù)前新輔助化療，Lucchi等[19]報(bào)道7例III期胸腺癌應(yīng)用順鉑、表阿霉素和足葉乙甙進(jìn)行新輔助化療，取得4例CR、3例PR，化療完成后所有患者進(jìn)行外科切除和術(shù)后放療，作者認(rèn)為多學(xué)科綜合治療可以改善胸腺癌患者的生存。Venuta等[20]報(bào)道21例（8例III期，13例IVa期）胸腺瘤新輔助化療前瞻性研究結(jié)果，緩解率為100%，III期患者8年生存率為92%，IVa期為68%。

許多學(xué)者認(rèn)為手術(shù)切除的完整性是可預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的最重要預(yù)后因素。完整手術(shù)切除的預(yù)后優(yōu)于次全切除聯(lián)合輔助或新輔助放療和化療[21]。本研究結(jié)果提示，病理學(xué)診斷為直接手術(shù)患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于誘導(dǎo)治療后再手術(shù)患者，該研究結(jié)果可能因?yàn)樾g(shù)前病理學(xué)診斷后，直接手術(shù)治療的患者中包括55.8%的I期+II期患者，所以手術(shù)R0切除率高于誘導(dǎo)治療組，而誘導(dǎo)治療組患者理論上的術(shù)前分期均為III期+IV期，腫瘤與周圍組織關(guān)系密切，手術(shù)切除率低有關(guān)，所以直接手術(shù)治療患者預(yù)后要優(yōu)于術(shù)前輔助治療患者。

由于缺少隨機(jī)分組研究結(jié)果或大樣本的回顧性分析結(jié)果來(lái)明確術(shù)后輔助治療的作用，關(guān)于不同分期胸腺瘤的手術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)采用美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)監(jiān)督、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）登記資料的回顧性研究顯示，術(shù)后放療對(duì)I期胸腺瘤患者無(wú)生存獲益，但可以顯著提高II期和III期胸腺瘤患者的總生存，特別是對(duì)不完全切除的患者[22]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，術(shù)后放療對(duì)完全切除的II期、III期胸腺瘤患者無(wú)減少局部復(fù)發(fā)率和提高總生存率的益處[23]。然而Rios等[24]認(rèn)為II期、III期患者無(wú)論是否行根治性手術(shù)均應(yīng)行術(shù)后輔助治療。但是，II期患者術(shù)后放療雖能顯著降低局部復(fù)發(fā)率，卻不能減少胸膜播散的發(fā)生，III期胸腺瘤R0切除術(shù)后，大量研究支持術(shù)后放療。Mangi等[25]報(bào)道了155例胸腺瘤術(shù)后輔助放療的結(jié)果，49例II期患者中14例進(jìn)行了放療，所有病例均為完整切除，增加術(shù)后放療沒(méi)有顯著改善II期胸腺瘤的局部控制率和遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率。因此作者認(rèn)為大多數(shù)II期胸腺瘤不需要術(shù)后放療，而在完全切除后隨訪。因此，有關(guān)術(shù)后輔助治療對(duì)胸腺瘤患者的預(yù)后價(jià)值還需深入研究。

總之，回顧性總結(jié)20年ChART胸腺腫瘤診斷和治療的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)果顯示根治性手術(shù)切除是胸腺腫瘤治療的重要手段，術(shù)前病理學(xué)診斷在胸腺腫瘤的診治中起重要作用；術(shù)前病理學(xué)診斷后直接手術(shù)患者的預(yù)后要明顯優(yōu)于誘導(dǎo)治療后患者。對(duì)于胸腺腫瘤巨大或侵犯主要血管，可能無(wú)法完全切除時(shí)，應(yīng)積極行術(shù)前新輔助放療或放化療，以提高根治術(shù)的可能，從而達(dá)到較好的療效。