ChART回顧性數(shù)據(jù)庫局部進(jìn)展期胸腺瘤的術(shù)前誘導(dǎo)治療效果分析

魏煜程 谷志濤 沈毅 傅劍華 譚黎杰 張鵬 韓泳濤 陳椿 張仁泉 李印 陳克能 陳和忠 劉永煜 崔有斌 王允 龐烈文 于振濤 周鑫明 柳陽春 劉媛 方文濤 中國胸腺腫瘤協(xié)作組成員

目前為止手術(shù)切除是胸腺瘤治療的主要方法，而R0切除和治療前Masaoka分期以及世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）組織學(xué)分型是明確的胸腺瘤預(yù)后影響因素。但對于局部進(jìn)展期胸腺瘤（Masaoka-Koga III期-IVa期），完全切除手術(shù)技術(shù)上具有一定的挑戰(zhàn)性。盡管上腔靜脈重建及全胸膜肺切除等復(fù)雜技術(shù)在很多中心已經(jīng)熟練運(yùn)用，但仍有相當(dāng)多的病例難以達(dá)到R0切除，導(dǎo)致術(shù)后早期復(fù)發(fā)。因此，局部進(jìn)展期胸腺瘤的治療模式存在爭議。國外若干中心開展了術(shù)前誘導(dǎo)治療，以期提高局部進(jìn)展期胸腺瘤的R0切除率，延長生存，取得了一定效果。由于胸腺瘤發(fā)病率較低、單中心病例有限，術(shù)前誘導(dǎo)治療效果尚需更多國家、更多中心的數(shù)據(jù)積累，由此，我們分析了中國胸腺腫瘤協(xié)作組（Chinese Alliance of Research for Thymomas,ChART）回顧性數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)病例，現(xiàn)報告如下。

1 材料與方法

ChART回顧性數(shù)據(jù)庫中，18家醫(yī)院1994年1月1日-2012年12月31胸腺瘤病例2,104例。刪除：有無誘導(dǎo)治療不明確202例；僅行活檢及臨床切除狀態(tài)不明確45例；分期不明確25例、分型不明確108例。分期和分型明確、手術(shù)為主要治療手段的胸腺腫瘤病例共1,713例。其中局部進(jìn)展期胸腺瘤706例，誘導(dǎo)治療組（術(shù)前誘導(dǎo)治療后再手術(shù)）68例，直接手術(shù)組638例。誘導(dǎo)化療的方案：①CAP方案，順鉑（Cisplatin）+阿霉素（Doxorubicin）+環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）；②.PE方案，順鉑（Cisplatin）+依托泊苷（etoposide）。③.Carboplatin(卡鉑）+Paclitaxel（紫杉醇）方案?；?放療為同步或序貫進(jìn)行。

誘導(dǎo)治療組病例術(shù)前評估均無法完整切除，臨床分期為Masaoka-Koga III期-IVa期，術(shù)后分期變更為Masaoka-Koga I期-II期視為誘導(dǎo)治療降期。為更加精確分析術(shù)前誘導(dǎo)治療效果，剔除Masaoka-Koga IVa期病例，將術(shù)后I期-III期的誘導(dǎo)治療組病例與直接手術(shù)組III期的病例再次進(jìn)行對比分析。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS18.0軟件進(jìn)行。雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。針對不同變量，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)，卡方檢驗(yàn)和Fisher精確概率法。通過Kaplan-Meier法建立生存曲線，兩組間差異比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

ChART回顧性數(shù)據(jù)庫接受手術(shù)治療1,713例有效病例中，僅68例接受術(shù)前誘導(dǎo)治療，占所有病例4%。其中單純化療30例，單純放療9例，化療+放療29例。早期（1994年-2003年）與近期（2004年-2012年）的病例中接受誘導(dǎo)治療的比例無差異（3.8%vs4.9%,P=0.458，表1），但誘導(dǎo)治療的模式有所變化，近期化療+放療的病例減少，單獨(dú)化療或單獨(dú)放療的病例增加（圖1）。

圖1 早期與近期兩個階段術(shù)前誘導(dǎo)治療模式的變化（1994年-2003年及2004年-2012年）Fig 1 Variation of different induction therapy in two periods,1994-2003 and 2004-2012

誘導(dǎo)治療組中男43例、女25例，平均年齡（44.8±14.9）歲，合并重癥肌無力5例（7.4%）。腫瘤平均最大徑為（8.1±2.9）cm。R0切除率為67.6%，術(shù)后分期證實(shí)誘導(dǎo)治療后降期為I期9例（13.2%）、II期8例（11.8%），51例誘導(dǎo)治療后沒有降期，其中III期38例（55.9%） 、IV期13例 (19.1%)。WHO病理分型：A型2例（2.9%）、 AB型5例（7.4%）、 B1型5例（7.4%）、 B2型8例 （11.8%）、 B3型12例（17.6%）、胸腺癌34例（50%）、胸腺類癌2例（2.9%）。5年與10年生存率分別為49.7%與19.9%，5年累積復(fù)發(fā)率為44.9%（圖2，圖3）。誘導(dǎo)治療后胸腺瘤降期的比例明顯高于胸腺癌與胸腺類癌（38.%vs13.9%,P=0.02）。R0切除的病例5年生存率高于R1和R2切除的病例，但統(tǒng)計學(xué)無差異（58.2%vs19.6%,P=0.134，圖4）。另一方面，誘導(dǎo)治療后降期亞組5年生存率高于未降期亞組（93.8%vs35.6%，P=0.134，圖5）。

剔除Masaoka-Koga IV期病例，誘導(dǎo)治療組非IV期病例（包含17例，30.9%誘導(dǎo)治療后降期至I期-II期的病例）與直接手術(shù)組III期病例進(jìn)行比較。兩組基線特征大多近似，誘導(dǎo)治療組合并重癥肌無力病例比例更低，而胸腺癌與胸腺類癌病例比例更高（表2）。兩組的平均腫瘤最大徑相近，R0切除率無差異（76.4%vs73.3%,P=0.63），5年生存率直接手術(shù)組優(yōu)于誘導(dǎo)治療組（85.2%vs68.1%,P＜0.001，圖6）。5年累計復(fù)發(fā)率誘導(dǎo)治療組高于直接手術(shù)組（58%vs23%,P＜0.001，圖7）。誘導(dǎo)治療后降期亞組的5年生存率與直接手術(shù)組相近（93.8%vs85.2%,P=0.438），均優(yōu)于誘導(dǎo)治療后未降期亞組（35.6%，P＜0.001，圖8）。按胸腺瘤及胸腺癌分層分析（剔除IV期病例），誘導(dǎo)治療后降期亞組均可見生存獲益：胸腺瘤病例，誘導(dǎo)治療后降期亞組、直接手術(shù)組與誘導(dǎo)治療后未降期亞組5年生存率分別為100%、91.1%和39.6%（P＜0.001）；胸腺癌病例3組的5年生存率分別為80%、70.6%和24.4%（P=0.182），降期亞組和未降期亞組相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.517）。

圖2 誘導(dǎo)治療組的5年生存率Fig 2 The 5-year overall survival rate of patients in induction therapy group

3 討論

胸腺腫瘤的預(yù)后取決于腫瘤分期、組織學(xué)分型和手術(shù)切除的完整性[1-3]。前兩個因素患者就診時已固定不變，因此能否完整切除成為決定性因素。對于局部進(jìn)展期胸腺瘤病例，即使應(yīng)用擴(kuò)大切除等技術(shù)，完整切除仍然常常難以做到。我們的資料顯示，即使做了術(shù)前誘導(dǎo)治療，R0切除率也僅有67.6%。但術(shù)前誘導(dǎo)治療在人體其他常見實(shí)體惡性腫瘤治療中的作用已經(jīng)證實(shí)有效，原因在于：①誘導(dǎo)治療后可使腫瘤的分期降期，從而增加完整切除的機(jī)會；②通過早期系統(tǒng)治療控制腫瘤發(fā)展；③防止術(shù)中腫瘤播散[4]。然而目前為止，有關(guān)局部進(jìn)展期胸腺瘤的術(shù)前誘導(dǎo)治療缺乏前瞻性隨機(jī)對照研究，僅有為數(shù)不多的小樣本回顧性研究報道[5]。ChART回顧性數(shù)據(jù)庫收集例1,713例資料完整的病例，也僅有68例實(shí)施了術(shù)前誘導(dǎo)治療。

表1 早期與近期兩個階段接受術(shù)前誘導(dǎo)治療的比例（1994年-2003年及2004年-2012年）Tab 1 Incidence rate of preoperation induction therapy, and the tendency of receiving whether induction therapy or operation directly in two periods, 1994-2003 and 2004-2012

表2 誘導(dǎo)治療組和直接手術(shù)組臨床病理特征（剔除Masaoka-Koga IV期病例）Tab 2 Patients’ characteristics of Masaoka-Koga stage III in the DS group and those of pathological Masaoka-Koga stage I-III in the IT group

圖3 誘導(dǎo)治療組的5年累積復(fù)發(fā)率Fig 3 The 5-year recurrence rate of patients in induction therapy group

圖5 誘導(dǎo)治療組中降期亞組與未降期亞組5年生存率比較（93.8% vs 35.6%, P=0.013)Fig 5 For the IT group, downstaging subgroup got a longer 5-year OS compared with undownstaging subgroup (93.8% vs 35.6%, P=0.013)

圖6 剔除IV期病例后直接手術(shù)組與誘導(dǎo)治療組5年生存率比較(85.2% vs 68.1%, P＜0.001)。Fig 6 Ten-year OS of Masaoka-Koga staging III patients in the DS group was significantly higher than patients of pathological Masaoka-Koga stage I-III in the IT group (85.2% vs 68.1%, P＜0.001).

圖7 累積5年復(fù)發(fā)率直接手術(shù)組（Masaoka-Koga staging III期）低于誘導(dǎo)治療組（Masaoka-Koga stage I-III）：23% vs 58%, P＜0.001。Fig 7 Five-year CIR of Masaoka-Koga staging III patients in the DS group was significantly lower than patients of pathological Masaoka-Koga stage I-III in the IT group (23% vs 58%, P＜0.001).

目前文獻(xiàn)報道的樣本量最大的回顧性研究納入了63例病例。33例應(yīng)用誘導(dǎo)治療（放療8例，化療25例）、30例直接手術(shù)[6]。兩組III期病例R0切除率為65%vs46%，IV期病例R0切除率為0vs20%。誘導(dǎo)治療組的無疾病生存（progression free survival, PFS）略低于直接手術(shù)組，但5年生存率無差異。該研究的誘導(dǎo)治療后R0切除率與ChART回顧性數(shù)據(jù)庫誘導(dǎo)治療后67.6%的R0切除率相近。另外一個較大樣本的單中心報道納入61例，統(tǒng)計分析結(jié)果完整切除、Masaoka分期、WHO組織分型和誘導(dǎo)治療為獨(dú)立預(yù)后影響因素[7]。

圖8 誘導(dǎo)治療后降期亞組5年生存率與直接手術(shù)組接近（93.8% vs 85.2%,P=0.438）, 兩組均優(yōu)于誘導(dǎo)治療后未降期亞組（P＜0.001）。Fig 8 For locally advanced thymic malignancies, 5-year OS of downstage patients after induction therapy in IT group was similar to those in the DS group (93.8% vs 85.2%, P=0.438), both significantly greater than undownstage subgroup (P＜0.001).

ChART數(shù)據(jù)庫顯示，過去20年僅有4%的病例接受術(shù)前誘導(dǎo)治療，原因在于缺乏前瞻性對照研究，無法建立共識。此外單純化療或放療的病例增加，聯(lián)合放化療的病例減少，手術(shù)難度的增加及術(shù)后管理困難是潛在的原因。另一方面，這一數(shù)據(jù)庫中誘導(dǎo)治療組僅有25%的病例達(dá)到降期，胸腺瘤降期病例多于胸腺癌降期病例（38.7%vs13.9%,P=0.02）；完整切除病例5年生存率優(yōu)于非完整切除病例（58.2%vs19.6%），由于誘導(dǎo)治療組樣本量遠(yuǎn)少于直接手術(shù)組，差異未顯示有統(tǒng)計學(xué)意義；但誘導(dǎo)治療后降期亞組的5年生存率優(yōu)于未降期亞組（93.8%vs35.6%,P=0.013）。由此，進(jìn)展期胸腺瘤誘導(dǎo)治療前瞻性研究勢在必行，另一方面有效的誘導(dǎo)治療方案亟待開發(fā)。

由于IV期病例更難完整切除，我們將兩組的IV期病例剔除，再次分析統(tǒng)計，以利于更加精確評估誘導(dǎo)治療的效果。兩組的R0切除率接近（76.4%vs73.3%，P=0.63，誘導(dǎo)治療組在前），但5年累積復(fù)發(fā)率及5年生存率，誘導(dǎo)治療組差于直接手術(shù)組?？赡艿囊蛩貫榻邮苷T導(dǎo)治療的病例本身浸潤及外侵更重、直接手術(shù)更難以完整切除，另外，誘導(dǎo)治療組包含更多的胸腺癌病例，而胸腺癌的惡性程度遠(yuǎn)高于胸腺瘤。一個值得注意的發(fā)現(xiàn)是，胸腺瘤對誘導(dǎo)治療的敏感性優(yōu)于胸腺癌，提示我們在未來的研究中，針對胸腺瘤和胸腺癌誘導(dǎo)治療可能應(yīng)采用不同的方法。

誘導(dǎo)治療亞組分析，降期亞組5年生存率為93.8%，直接手術(shù)組為85.2%，均優(yōu)于未降期亞組（35.6%,P＜0.001）。根據(jù)組織學(xué)類型（胸腺瘤和胸腺癌）進(jìn)行分層分析，誘導(dǎo)治療降期后不僅胸腺瘤有生存獲益，胸腺癌同樣得到生存獲益 （降期亞組5年OS為80%，未降期亞組24.4%，P=0.517）。由于各組間樣本量不均衡（誘導(dǎo)治療組胸腺癌僅29例），統(tǒng)計學(xué)結(jié)果難以得到極具說服力的結(jié)果，但分層后可見兩種病理類型的腫瘤誘導(dǎo)治療降期后均可得到生存獲益，未降期則反之。提示：術(shù)前評估不可完整切除的病例，如誘導(dǎo)治療未降期，再選擇手術(shù)的價值值得商榷，這種情況下根治性放化療可能為最佳選擇。

由于回顧性研究的限制，究竟哪一種誘導(dǎo)治療方案更好尚無法定論，ChART數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)也是如此。文獻(xiàn)報道的傳統(tǒng)的幾種化療方法ChART數(shù)據(jù)庫的病例均涉及，總的客觀反應(yīng)率為25%-90%[8-10]。日本一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)（JCOG 9606）對傳統(tǒng)化療方案進(jìn)行改變，采用劑量密集的周化療方案，連續(xù)化療9周，然后再進(jìn)行手術(shù)[11]，客觀反應(yīng)率為62%。此外，糖皮質(zhì)激素有減少淋巴細(xì)胞的效應(yīng)，因此，可使含淋巴細(xì)胞的B型和AB型胸腺瘤縮小[12,13]，利于完整切除，故上述化療方案在應(yīng)用中常加入糖皮質(zhì)激素。但文獻(xiàn)報道，糖皮質(zhì)激素雖然增加化療的緩解率，然而對長期生存率并無影響。由于鉑類和紫杉類化療藥物可增加腫瘤對放療的敏感性，因此聯(lián)合放化療腫瘤的反應(yīng)率可能會更高、降期的可能更大[14]。

另一方面，隨著分子靶向藥物治療的研究進(jìn)展，胸腺瘤靶向治療也逐步展開[15-17]。相關(guān)癌基因的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能是胸腺瘤靶向治療方向[18]，包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR），肥大/干細(xì)胞生長因子受體（mast/stem-cell growth factor receptor），類胰島素生長因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor,IGF-1R）等等。目前，國外正進(jìn)行一項(xiàng)有關(guān)進(jìn)展期胸腺瘤的化療結(jié)合西妥昔單抗誘導(dǎo)治療后再手術(shù)的代號為NCT01025089的前瞻性研究[5]。這一方向的研究有望為進(jìn)展期胸腺瘤的治療帶來新的曙光。

4 結(jié)論

由于胸腺瘤發(fā)病率較低，目前尚無進(jìn)展期胸腺瘤術(shù)前誘導(dǎo)治療的前瞻性隨機(jī)對照研究。我們分析的ChART回顧性數(shù)據(jù)庫是近20年18家中心的病例積累。得出如下結(jié)論：①盡管誘導(dǎo)治療的模式仍有待探討，對于初診時不能完全切除或完全切除可能性不確定的局部進(jìn)展期胸腺瘤病例，術(shù)前誘導(dǎo)治療有獲益的可能；②誘導(dǎo)治療反應(yīng)好的病例可提高長期生存率；③對誘導(dǎo)治療反應(yīng)差的病例，即使隨后接受手術(shù)治療，生存獲益有限；④胸腺瘤與胸腺癌有顯著不同的臨床特點(diǎn)，對誘導(dǎo)治療的反應(yīng)也不同。這些初步結(jié)論有助于未來該領(lǐng)域的進(jìn)一步深入研究。