依普利酮治療高血壓病療效和安全性的Meta分析

丁進葉，龔斐，吳慧婷，錢成，王揚淦

· 論著 ·

依普利酮治療高血壓病療效和安全性的Meta分析

丁進葉1，龔斐1，吳慧婷1，錢成1，王揚淦1

目的 系統(tǒng)評價依普利酮治療原發(fā)性高血壓病的臨床療效與安全性。方法 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、CNKI、CBM、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，搜索關于依普利酮治療原發(fā)性高血壓病的隨機對照試驗，檢索時間為建庫至2015年9月，由兩名研究員根據(jù)納入和排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價方法學質量，應用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結果 共納入13篇文獻，共計3795例患者。Meta分析結果顯示，降壓療效方面，與安慰劑組相比，依普利酮能夠降低收縮壓（WMD=-8.99 mmHg，95%CI：-10.62～-7.37，P＜0.00001）和舒張壓（WMD=-4.21 mmHg，95%CI：-5.07～-3.34，P＜0.00001）（1mmHg=0.133kPa）；與其他類型降壓藥物相比，依普利酮的降壓效果次于螺內酯（收縮壓：WMD=6.40 mmHg，95%CI：6.12～6.68，P＜0.00001；舒張壓：WMD=3.10 mmHg，95%CI：2.82～3.38，P＜0.00001），與依那普利相當（收縮壓：WMD=-0.47 mmHg，95%CI：-3.12～2.18，P=0.73；舒張壓：WMD=0.79 mmHg，95%CI：-0.58～2.16，P=0.26），但優(yōu)于血管緊張素受體拮抗劑類（收縮壓：WMD=-3.51 mmHg，95%CI：-5.20～-1.82，P＜0.0001；舒張壓：WMD=-2.06 mmHg，95%CI：-2.97～-1.14，P＜0.0001）；安全性方面，依普利酮的總不良反應和嚴重不良反應發(fā)生率與各組相比差異無統(tǒng)計學意義。結論 當前證據(jù)表明依普利酮治療原發(fā)性高血壓病是相對安全、有效的。

高血壓；依普利酮；Meta分析

高血壓病是常見的心血管疾病，是重要的心腦血管疾病危險因素，可損害心、腦、腎的結構和功能［1］。20世紀50年代以來，我國高血壓患病率呈上升趨勢，由1959年的5.11%升高至1991年的11.88%，然而，我國人群高血壓知曉率、治療率和控制率依然很低，分別為30.2%、24.7%和 6.1%［1，2］。因此選擇有效、合理的藥物進行降壓，減少靶器官的損害及不良事件的發(fā)生顯得尤為重要。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活在高血壓發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。依普利酮是一種新型的選擇性醛固酮受體拮抗劑，通過競爭性抑制醛固酮結合，直接阻斷醛固酮引起的水鈉重吸收，從而降低血壓。目前國內外對此研究較少，部分結果對其降壓療效存在異議，本文將系統(tǒng)評價依普利酮在原發(fā)性高血壓中的應用。

1 資料和方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1研究對象 符合原發(fā)性高血壓病診斷標準的成年患者，即收縮壓≥140 mmHg或/和舒張壓≥90 mmHg（1mmHg=0.133kPa）。需排除繼發(fā)性高血壓?。ㄈ缭l(fā)性醛固酮增多癥、主動脈縮窄、嗜鉻細胞瘤等）、惡性高血壓病、嚴重肝腎功能不全、對實驗藥品成分過敏者、孕婦。

1.1.2干預措施 實驗組接受依普利酮治療，對照組接受安慰劑或其他類型降壓藥物治療。

1.1.3結局指標 降壓療效的觀察指標為實驗組及對照組患者療程結束后，收縮壓和舒張壓的下降幅度，副作用的效應指標為總不良反應和嚴重不良反應的發(fā)生率。

1.1.4研究類型 隨機對照試驗。

1.1.5排除標準 排除綜述、動物實驗、重復發(fā)表、資料不完整、無法獲取全文的文獻。

1.2文獻檢索 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、CNKI、CBM、萬方、維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為：依普利酮、高血壓；英文檢索詞為：eplerenone、hypertension、blood pressure。文獻語種限中英文。檢索時間為建庫至2015年9月。

1.3資料提取 由2名研究員根據(jù)納入和排除標準獨立篩選文獻，進行資料提取和方法學質量評價，如遇分歧，通過討論解決；提取內容包括發(fā)表年份、試驗設計類型、研究人群基本信息（年齡、性別、病例數(shù)等）、干預措施、療程、治療前后的收縮壓及舒張壓下降幅度、總不良反應及嚴重不良反應例數(shù)。

1.4質量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作網推薦的偏倚風險評估方法對納入的文獻進行評估，評估的方法學和領域包括：①隨機序列的產生（選擇偏倚）；②分配隱藏（選擇偏倚）；③對受試者和實施者設盲（實施偏倚）；④對結果評價者設盲（測量偏倚）；⑤結果數(shù)據(jù)的完整性（失訪偏倚）；⑥選擇性報道（報告偏倚）；⑦其他偏倚。

1.5統(tǒng)計學分析 采用Review Manager 5.2軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。計量資料以加權均數(shù)差（WMD）及95%可信區(qū)間（CI）表示，計數(shù)資料以比值比（OR）及95%CI表示。通過χ2檢驗和I2檢驗對同類研究間的異質性進行評價，若I2≤50%，P≥0.10，說明研究間存在異質性的可能性小，使用固定效應模型；若I2＞50%，P＜0.10，說明研究間存在異質性，則采用隨機效應模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1　 納入研究的一般情況

2 結果

2.1文獻檢索結果 初步檢索出相關文獻228篇，其中中文151篇，英文77篇；通過閱讀題目排除重復以及明顯與本研究不符的文獻176篇，余下52篇通過閱讀摘要及全文排除24篇，最終28篇文獻閱讀全文后，根據(jù)納入和排除標準確定納入13篇［3-15］文獻，其中中文3篇，英文10篇。

2.2納入研究的基本特征和質量評價 共計3795例患者納入研究，其中接受依普利酮治療1856例，接受安慰劑和其他類型降壓藥物治療1503例。納入研究的一般情況見表1；偏倚風險評價見圖1～2。所納入13項研究中，12項均提及隨機，其中2項由電腦產生隨機序列，1項由語音應答系統(tǒng)產生，其他9項均未提及隨機方法；2項研究未提及雙盲；1項研究提到分配隱藏及評估者設盲；各項研究資料完整。

2.3Meta分析結果

2.3.1依普利酮組 vs. 安慰劑組 共6項研究［3-5，7，8，11］進行了依普利酮與安慰劑的對比。降壓療效方面，對各項研究進行異質性分析（收縮壓：I2=100%，P＜0.00001；舒張壓：I2=99%，P ＜0.00001），故采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結果顯示，與安慰劑組相比，依普利酮能夠明顯降低原發(fā)性高血壓病患者的收縮壓（WMD=-8.99 mmHg，95%CI：-10.62～-7.37，P＜0.00001）和舒張壓（WMD=-4.21 mmHg，95%CI：-5.07～-3.34，P＜0.00001），差異有統(tǒng)計學意義（圖3～4）；安全性方面，異質性分析（總不良反應I2=2%，P=0.40，嚴重不良反應：I2=18%，P=0.29），采用固定效應模型，結果顯示，依普利酮組與安慰劑組相比總不良反應（OR=1.24，95%CI：1.00～1.54，P=0.06）及嚴重不良反應（OR=1.87，95%CI：0.64～5.44，P=0.25）的發(fā)生無明顯統(tǒng)計學差異（圖5～6）。

圖1　偏倚風險匯總圖

圖2　偏倚風險比例圖

2.3.2依普利酮組 vs. 螺內酯組 共1項研究［8］對比了依普利酮與螺內酯的降壓療效和安全性。降壓療效方面，Meta分析結果顯示，依普利酮組對收縮壓（WMD=6.40 mmHg，95%CI：6.12～6.68，P＜0.00001）和舒張壓（WMD=3.10 mmHg，95%CI：2.82～3.38，P＜0.00001）的降低效果不及螺內酯組，差異有統(tǒng)計學意義（圖7～8）；安全性方面，結果顯示，依普利酮組與螺內酯組相比，總不良反應（OR=1.65，95%CI：0.88～3.10，P=0.12）和嚴重不良反應（OR=0.46，95%CI：0.02～11.48，P=0.64）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（圖9～10）。

圖3　依普利酮組與安慰劑組相比收縮壓降低效果的meta分析

圖4　依普利酮組與安慰劑組相比舒張壓降低效果的meta分析

圖5　依普利酮組與安慰劑組相比總不良反應發(fā)生率的meta分析

圖6　依普利酮組與安慰劑組相比嚴重不良反應發(fā)生率的meta分析

2.3.3依普利酮組 vs. 依那普利組 共2項研究［6，12］對比了依普利酮與依那普利的降壓療效和安全性。降壓療效方面，對各項研究進行異質性分析（收縮壓：I2=98%，P＜0.00001；舒張壓：I2=98%，P＜0.00001），故采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結果顯示，依普利酮組對收縮壓（WMD=-0.47 mmHg，95%CI：-3.12～2.18，P=0.73）和舒張壓（WMD=0.79 mmHg，95%CI：-0.58～2.16，P=0.26）的降低效果與依那普利組相當，差異無統(tǒng)計學意義（圖11～12）；安全性方面，異質性分析（總不良反應：I2=0%，P=0.81；嚴重不良反應：I2=0%，P=0.55），采用固定效應模型，結果顯示，依普利酮組與依那普利組相比，總不良反應（OR=0.90，95%CI：0.61～1.32，P=0.58）和嚴重不良反應（OR=2.04，95%CI：0.78～5.32，P=0.15）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（圖13～14）。

圖7　依普利酮組與螺內酯組相比收縮壓降低效果的meta分析

圖8　依普利酮組與螺內酯組相比舒張壓降低效果的meta分析

圖9　依普利酮組與螺內酯組相比總不良反應發(fā)生率的meta分析

圖10　依普利酮組與螺內酯組相比嚴重不良反應發(fā)生率的meta分析

圖11　依普利酮組與依那普利組相比收縮壓降低效果的meta分析

圖12　依普利酮組與依那普利組相比舒張壓降低效果的meta分析

圖13　依普利酮組與依那普利組相比總不良反應發(fā)生率的meta分析

圖14　依普利酮組與依那普利組相比嚴重不良反應發(fā)生率的meta分析

圖15　依普利酮組與氨氯地平組相比收縮壓降低效果的meta分析

圖16　依普利酮組與氨氯地平組相比舒張壓降低效果的meta分析

圖17　依普利酮組與氨氯地平組總不良反應發(fā)生率的meta分析

2.3.4依普利酮組 vs. 氨氯地平組 共1項研究［10］對比了依普利酮與氨氯地平的降壓療效和安全性。降壓療效方面，Meta分析結果顯示，依普利酮組對收縮壓（WMD=-0.40 mmHg，95%CI：-0.66～-0.14，P=0.003）的降低效果優(yōu)于氨氯地平組，而對舒張壓（WMD=2.40 mmHg，95%CI：2.23～2.57，P＜0.00001）的降低效果不及氨氯地平組，差異均有統(tǒng)計學意義（圖15～16）；安全性方面，結果顯示，依普利酮組與氨氯地平組相比，總不良反應（OR=0.75，95%CI：0.45～1.26，P=0.28）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（圖17）。

2.3.5依普利酮組 vs. 血管緊張素受體拮抗劑組 共5項研究［4，9，13-15］對比了依普利酮與血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）類藥物的降壓療效和安全性（其中氯沙坦4項，厄貝沙坦1項）。降壓療效方面，對各項研究進行異質性分析（收縮壓：I2=94%，P ＜0.00001；舒張壓：I2=92%，P＜0.00001），故采用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)。Meta分析結果顯示，依普利酮組對收縮壓（WMD=-3.51 mmHg，95%CI：-5.20～-1.82，P＜0.0001）和舒張壓（WMD=-2.06 mmHg，95%CI：-2.97～-1.14，P＜0.0001）的降低效果均優(yōu)于ARB組，差異有統(tǒng)計學意義（圖18～19）。安全性方面，異質性分析（總不良反應：I2=0%，P=0.45），采用固定效應模型，結果顯示，依普利酮組與ARB組相比，總不良反應（OR=1.04，95%CI：0.76～1.42，P=0.81）和嚴重不良反應（OR=2.93，95%CI：0.30～28.73，P=0.36）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（圖20～21）。

圖18　依普利酮組與ARB組相比收縮壓降低效果的mete分析

圖19　依普利酮組與ARB組相比舒張壓降低效果的meta分析

3 討論

3.1納入研究的特征和質量 本文共納入13篇文獻，包括英文10篇［3-12］，中文3篇［13-15］，共計3795例患者，其中1856例接受依普利酮治療，1503例接受安慰劑或者其他類型降壓藥物治療，所有研究對象均為成人，但相對較年輕（平均年齡在51～68歲間），隨訪時間為8～24周。所有研究均為隨機對照試驗，但僅有3項提及隨機化分組方法，其中2項由電腦產生隨機序列［5，8］，1項由語音應答系統(tǒng)產生［3］，其他文獻未說明具體的隨機化方案，因此存在隨機方法不嚴謹；有1項研究描述實施了分配隱藏［3］，其他研究均未描述，這可能導致選擇性偏倚；11項研究均為雙盲試驗［3-12，14］，且有1項提及到評估者設盲［3］；納入研究均描述了失訪及退出情況；總之，本文納入研究的總體質量不高，可能影響論證結果的可靠性。

3.2本研究對臨床的指導意義 眾所周知，高血壓是常見的心血管疾病，目前全球超過十億人患有此病，其并發(fā)癥引起的病死率在我國居首，高血壓本身也是全球大量心血管事件和死亡的主要原因之一［16］。RAAS系統(tǒng)的激活在高血壓發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，針對此發(fā)病機制的降壓藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、ARB類以及醛固酮受體拮抗劑。ACEI和ARB類的應用早期可以有效減少醛固酮的產生，但3～12月后醛固酮的水平可再次升高，即“醛固酮逃逸”，且研究顯示約40%接受ACEI或ARB治療的患者可出現(xiàn)“逃逸現(xiàn)象”［17］。依普利酮作為新型的選擇性醛固酮受體拮抗劑，與螺內酯類似，競爭性抑制醛固酮的結合，適用于有“醛固酮逃逸”的高血壓患者。本文對13項依普利酮治療原發(fā)性高血壓的隨機對照試驗進行Meta分析，結果顯示，依普利酮與安慰劑相比可有效降低血壓，與其他降壓藥物相比，其降壓療效次于螺內酯，與依那普利相當，但優(yōu)于ARBs，對于收縮壓的降低效果強于氨氯地平，舒張壓則相反。此結果與楊尹鑒［18］的綜述相一致。依普利酮的常見不良反應包括：血鉀紊亂、男性乳房發(fā)育、乳房痛、陰道不規(guī)則出血、肝酶升高等。本文顯示依普利酮治療輕中度高血壓時總不良反應及嚴重不良反應的發(fā)生率與其他藥物相比無明顯差異，與Delyani等［19］的報道一致。從藥代動力學角度考慮，與螺內酯相比，依普利酮對醛固酮受體具有高度選擇性，而對雄激素和孕酮受體的親和力很低，故性激素相關的不良反應較少［20］。因此在不同血壓水平的人群，可根據(jù)患者對常見降壓藥物的降壓效果和不良反應，將依普利酮作為單獨用藥或者聯(lián)合用藥的選擇之一，且2013年歐洲心臟病協(xié)會及歐洲高血壓協(xié)會聯(lián)合聲明依普利酮可以作為螺內酯的替代藥品或者用于難治性高血壓?。?1］。

3.3本研究的局限性及未來臨床研究的方向 本研究的局限性包括：①各研究的藥物劑量及隨訪時間不完全相同，可能對分析結果造成影響；②部分分組納入的研究較少，樣本量不夠大，可能存在一定的發(fā)表偏倚；③研究中沒有就血鉀紊亂、性功能減退、肝酶升高等不良反應進行系統(tǒng)評價，可能對依普利酮的安全性評價存在影響；④納入的三篇中文研究樣本量較小，試驗設計不夠嚴謹，可能對結果產生一定的影響。

綜上所述，依普利酮在輕中度高血壓患者中的降壓療效尚可，相對安全，且耐受性較好，值得在臨床中推廣。但需要更多高質量、大規(guī)模的隨機對照試驗進一步驗證依普利酮的降壓療效和安全性，尤其是其與臨床常用降壓藥物聯(lián)合使用的效果及其在頑固性高血壓病中的應用。

圖20　依普利酮組與ARB組相比總不良反應發(fā)生率的meta分析

圖21　依普利酮組與ARB組相比嚴重不良反應發(fā)生率的meta分析

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本文編輯：翁鴻，田國祥

A Meta-analysis on efficacy and safety of eplerenone in treatment of hypertension

DING Jin-ye*， GONGFei， WU Hui-ting， QIAN Cheng， WANG Yang-gan. *Department of Cardiology， Zhongnan Hospital of Wuhan University， Wuhan 430071， China.

WANG Yang-gan， E-mail： ygwang2013@163.com

Objective To review systematically the clinical efficacy and safety of eplerenone in treatment of essential hypertension （EH）. Methods The databases of PubMed， EMbase， Cochrane Library， CNKI， CBM，WanFang Database and VIP Database were retrieved with computer for searching randomized controlled trials （RCT）of treatment of EH with eplerenone from the time of database establishment up to Sept. 2015. The documents of RCT were screened according to inclusion and exclusion criteria， data was extracted and quality was reviewed by 2 researchers independently， and a Meta-analysis was conducted by using RevMan5.2 software. Results There were totally 13 documents included involved 3795 cases. The results of Meta-analysis showed that eplerenone reduced systolic blood pressure （SBP， WMD=-8.99 mmHg， 95%CI： -10.62～ -7.37， P＜0.00001） and diastolic blood pressure （DBP， WMD=-4.21 mmHg， 95%CI： -5.07～ -3.34， P＜0.00001） compared with placebo. Compared with other anti-hypertension drugs， eplerenone was worse than spirolactone （SBP： WMD=6.40 mmHg， 95%CI：6.12～6.68， P＜0.00001； DBP： WMD=3.10 mmHg， 95%CI： 2.82～3.38， P＜0.00001）， was similar to enalapril （SBP：WMD=-0.47 mmHg， 95%CI： -3.12～2.18， P=0.73； DBP： WMD=0.79 mmHg， 95%CI： -0.58～2.16， P=0.26）， and was better than angiotensin receptor blockers （SBP： WMD=-3.51 mmHg， 95%CI： -5.20～ -1.82， P＜0.0001； DBP：WMD=-2.06 mmHg， 95%CI： -2.97～ -1.14， P＜0.0001）. The difference in totally incidence of adverse reactions and severe adverse reactions had no statistical significance among all groups. Conclusion Current evidence shows that eplerenone is relatively safe and effective in the treatment of EH.

Hypertension； Eplerenone； Meta-analysis

R544.1

A

1674-4055（2016）03-0267-06

1430071 武漢，武漢大學中南醫(yī)院心內科

王揚淦，E-mail：ygwang2013@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.03.04