內(nèi)皮功能與顆粒物短期暴露的Meta分析

阮燕萍，梁瑞娟，廉慧，劉嘯樂，范中杰

內(nèi)皮功能與顆粒物短期暴露的Meta分析

阮燕萍1，梁瑞娟2，廉慧1，劉嘯樂1，范中杰1

目的 系統(tǒng)評價顆粒物短期暴露與內(nèi)皮功能的相關(guān)性。方法 以空氣污染與內(nèi)皮功能相關(guān)指標，包括充血反應(yīng)指數(shù)（RHI）、血流介導(dǎo)血管舒張（FMD）和硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張（NMD）為關(guān)鍵詞通過計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane library和Web of Science電子數(shù)據(jù)庫。經(jīng)2名研究者獨立提取各入組研究的資料和評價指標。通過隨機效應(yīng)模型綜合分析，結(jié)果表示為PM2.5每升高10 μg/m3，黑炭（BC）每升高1 μg/m3所導(dǎo)致的內(nèi)皮功能指標變化。結(jié)果 符合入組標準的文獻共有12篇。Meta分析結(jié)果表明PM2.5每增加10 μg/m3，F(xiàn)MD降低0.27%（P=0.046），分組分析發(fā)現(xiàn)PM2.5滯后1 d FMD變化最明顯。亞組分析表明該效應(yīng)可被以下因素所修飾，包括美國人、年齡低于55歲人群、女性的比例低于50%和定群追蹤研究設(shè)計的組別效應(yīng)更明顯。評估BC與內(nèi)皮功能的兩項研究的Meta分析結(jié)果表明BC每增加1 μg/m3，肱動脈直徑減少0.07 mm，NMD減少2.46%（P=0.005、P=0.043），并沒有發(fā)現(xiàn)BC與FMD的相關(guān)性。結(jié)論 短期暴露于PM2.5和黑炭與內(nèi)皮功能下降相關(guān)，這為空氣污染所致心血管疾病風險增加提供證據(jù)。

內(nèi)皮功能；血流介導(dǎo)的血管舒張；心血管疾病；顆粒物；Meta分析

現(xiàn)有證據(jù)已經(jīng)確認了大氣污染物，不管是長期暴露還是短期暴露，均與心血管發(fā)病率和死亡率風險增加相關(guān)［1］。而且，相關(guān)的指南及專家共識指出空氣污染已經(jīng)成為心血管疾?。–VD）發(fā)生及發(fā)展的危險因素［2，3］。已有研究闡述了顆粒物所導(dǎo)致心血管效應(yīng)的病理機制，包括自主神經(jīng)功能失衡、全身炎癥應(yīng)答、血栓及抗凝失衡、血管或內(nèi)皮功能障礙［4］。動脈粥樣硬化是CVD的主要病因。在洛杉磯進行的兩個臨床試驗，共包括798位受試者，得出PM2.5每升高10 μg/m3與頸總動脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）增加4.2%相關(guān)，CIMT是亞臨床動脈粥樣硬化的指標［5］。之后，相關(guān)研究逐漸增多，但關(guān)于空氣污染與內(nèi)皮功能相關(guān)性研究的結(jié)果異質(zhì)性較大。2015年，Provost EB等研究者進行了一項Meta分析，綜合入組橫斷面研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM2.5每升高5 μg/m3與CIMT增加1.66%相關(guān)，在縱向研究中與CIMT每年進展1.04 μm相關(guān)［6］。

1 資料與方法

1.1文獻納入標準和排除標準

1.1.1納入標準 入組關(guān)于顆粒物污染與內(nèi)皮功能相關(guān)的橫斷面和縱向研究，顆粒物包括PM10、PM2.5、黑炭、硫酸鹽和硝酸鹽，內(nèi)皮功能指標包括BAD、NMD、FMD和RHI。入組的研究僅包括英文文獻。

1.1.2排除標準 排除非人群研究、僅報道氣體污染物相關(guān)的研究、數(shù)據(jù)不完整的研究。從四個數(shù)據(jù)庫中共檢索出2273篇非重復(fù)的研究，由兩位研究者根據(jù)檢索流程獨立進行評估，篩選出33篇與本研究目的相關(guān)的研究，篩選過程中如有異議，由第三位研究者決定。

1.2檢索策略 計算機檢索電子數(shù)據(jù)庫，包括PubMed、EMBASE、Cochrane library和Web of Science，截止2015年8月1日，檢索策略如下：（"air pollution" OR "air pollutant*" OR "particle" OR "particulate matter" OR aerosol OR "PM2.5" OR "PM10" OR "Black carbon" OR "carbon black" OR sulfate OR nitrate） AND （"reactive hyperemia" OR "endothelial function" OR "endothelial dysfunction" OR "peripheral arterial tonometry" OR "flowmediated dilation" OR "endothelium-dependent dilatation" OR "RHI" OR "reactive hyperemia index" OR "vascular function" OR "nitroglycerin-mediated vasodilation" OR "nitroglycerin-mediated dilatation" OR "flow-mediated dilatation" OR "flow-mediated vasodilation"）（表1），限制研究對象為人群，非綜述。我們也在入組研究的參考文獻中篩查相關(guān)研究。

1.3數(shù)據(jù)提取 經(jīng)篩選后共有5篇橫斷面研究和7篇縱向研究評估顆粒物污染與內(nèi)皮功能的相關(guān)性。如果一個研究團隊基于相同的研究人群發(fā)表兩篇或更多文章，信息最全的文章將入組本研究。提取的信息包括第一作者姓名、發(fā)表年份、數(shù)據(jù)來源、國家、樣本量、年齡分布、性別分布、研究設(shè)計、基線污染物水平、終點結(jié)果測量、效應(yīng)值及其標準誤。對于研究中報道多個效應(yīng)值，本研究提取來源于主要模型或者能夠很大程度控制潛在混雜變量的模型的效應(yīng)值。對于每一個入組的研究，本研究提取內(nèi)皮功能指標的平均變化。

1.4統(tǒng)計分析 將入組研究的所有效應(yīng)值根據(jù)PM2.5每增加10 μg/m3，BC每增加1 μg/m3，粒子數(shù)濃度（PNC）每增加1000/cm3進行標準化轉(zhuǎn)換。采用線性混合模型或者廣義線性模型分析顆粒物污染與內(nèi)皮功能相關(guān)指標的相關(guān)性。因此，基于二者線性相關(guān)的假設(shè)，我們將所有估計值按照統(tǒng)一標準合并，以顆粒物濃度每升高一個單位，內(nèi)皮功能變化的絕對值或者百分比及其95%可信區(qū)間（CI）表示。效應(yīng)值來源于每個研究的點估計值采用方差的倒數(shù)進行加權(quán)。合并的效應(yīng)值將采用隨機效應(yīng)模型進行計算。采用多種滯后天數(shù)評估顆粒物污染對內(nèi)皮功能的延遲和累積效應(yīng)，如lag0表示內(nèi)皮功能測量當日的污染物暴露水平；lag1表示內(nèi)皮功能測量前一日的暴露情況，以此類推；5-day移動平均（MA）表示測量當日及之前4日的污染物平均數(shù)。如果在同一個研究中包括多種滯后天數(shù)的估計值，最后評估入組研究的總效應(yīng)時將以效應(yīng)值最大的滯后天數(shù)用來合并。另外，我們也將根據(jù)不同的滯后天數(shù)合并結(jié)果（某個滯后天數(shù)的效應(yīng)值不少于2個）。采用森林圖及I2來評估研究間異質(zhì)性，I2≥50%表示存在異質(zhì)性，I2≥75%表示異質(zhì)性明顯。Meta回歸用來評估異質(zhì)性的來源，如發(fā)表年份、國家、研究設(shè)計、樣本量和基線暴露濃度。采用亞組分析評估可能的混雜變量。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。所有分析采用STATA 12.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1入組研究的特征 根據(jù)檢索策略篩選出非重復(fù)文獻2273篇，其中有2240篇因與研究目的無關(guān)而剔除，根據(jù)篩選流程及入組標準，由兩位研究者獨立閱讀剩余的33篇文獻的全文（圖1），共有12個研究符合入組標準，共包含6114名受試者（49.6%為女性），其中有5篇橫斷面研究［11-15］和7篇縱向研究［9，16-21］，前者共有2822名受試者，后者共有3292名受試者。除了一項研究［11］外其余研究的受試者的平均年齡均在45歲以上。入組研究的平均PM2.5濃度波動在6.8～28μg/m3，BC平均濃度波動在0.36～4.7μg/m3（表2、表3、表4）。

表2　入組研究的基本特征

2.2PM2.5和內(nèi)皮功能指標的相關(guān)性分析 在入組的研究中共有9篇研究報道PM2.5和反應(yīng)大血管內(nèi)皮功能的指標——FMD之間相關(guān)性。將入組研究的最大效應(yīng)值合并作為總效應(yīng)值，以隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PM2.5每增加10 μg/m3與FMD下降0.27%相關(guān)（P=0.05）（圖2）。另外，根據(jù)不同滯后天數(shù)對PM2.5濃度與FMD的相關(guān)性進行亞組分析，結(jié)果表明滯后1天（lag1）PM2.5每升高10 μg/m3與FMD相關(guān)性的效應(yīng)值最大，F(xiàn)MD下降0.092%（P=0.014）（圖3）。然而，并未發(fā)現(xiàn)其他滯后天數(shù)PM2.5濃度與FMD的相關(guān)性（P均＞0.05）。研究間存在中度異質(zhì)性（I2=49.2%，P=0.046），因此本研究根據(jù)暴露模式（ambient or personal exposure，環(huán)境暴露或個體暴露）、研究設(shè)計、女性的比例（≥50或者＜50）、年齡（≥55或者＜55歲）、是否為美國人進行亞組分析（圖4），結(jié)果表明與對照組相比，對于美國人群、年齡＜55歲、女性比例＜50%、縱向研究組別的效應(yīng)更明顯，PM2.5每增加10 μg/m3分別與FMD下降0.551%、0.457%、0.837%和0.357%相關(guān)（P分別為0.002、0.048、0.032和0.022）。同時，通過單變量Meta回歸分析評估異質(zhì)性的來源，結(jié)果表明以下所列因素，如發(fā)表年份、研究地點、數(shù)據(jù)來源、研究對象年齡及性別和研究設(shè)計并不會對異質(zhì)性有所貢獻（P均＞0.05）。但是因入組研究較少，無法進行多變量Meta回歸分析。共有5篇文獻評估PM2.5和BAD、NMD的相關(guān)性，有2篇文獻評估PM2.5和RHI的相關(guān)性，隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性（P分別為0.40、0.33和0.48）（圖5）。

圖1　Meta分析研究篩選流程圖

2.3BC和PM10與內(nèi)皮功能相關(guān)性Meta分析 BC是PM2.5中很重要的致病成分，已有研究證明其與心血管發(fā)病和死亡的相關(guān)性［22］。BC與內(nèi)皮功能相關(guān)的Meta分析表明BC每增加1 μg/m3與BAD下降0.07 mm，NMD下降2.46%相關(guān)（P=0.005和P=0.043）［14，20，21］，與RHI下降5.9%相關(guān)（P=0.028）［13］（圖6）。然而，并沒有發(fā)現(xiàn)BC與FMD的相關(guān)性（P=0.928）。因評估PM10，硫酸鹽與內(nèi)皮功能相關(guān)性的研究較少，而且不同研究中內(nèi)皮功能的評價指標不同，無法進行Meta分析［13，14，21］。

2.4發(fā)表偏倚 采用Egger檢驗評估發(fā)表偏倚，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未見明顯發(fā)表偏倚（P=0.051）。

表3　入組橫斷面研究的暴露-反應(yīng)相關(guān)特征

表4　入組縱向研究的暴露-反應(yīng)相關(guān)特征

圖2　PM2.5每增加10 μg/m3FMD變化百分比（%）的Meta分析

3 討論

本研究是一項基于12項研究，包含6114名受試者的Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期暴露于PM2.5與FMD呈負相關(guān)，亞組分析發(fā)現(xiàn)滯后1 d的效應(yīng)最大，另外，本研究也發(fā)現(xiàn)BC與BAD、NMD和RHI的相關(guān)性，但并未發(fā)現(xiàn)其與FMD的相關(guān)性。但BC的效應(yīng)僅僅是基于2～3篇研究。由于其他污染物，如PM10、硫酸鹽和硝酸鹽與內(nèi)皮功能指標相關(guān)性的研究較少，無法進行Meta分析探討其相關(guān)性。

圖3　亞組分析不同暴露天數(shù)PM2.5每增加10μg/m3FMD的變化百分比

圖4　根據(jù)暴露情況、研究設(shè)計、女性比例、年齡、美國人進行亞組分析PM2.5每增加10μg/m3FMD的變化

圖5　PM2.5每增加10 μg/m3BAD（A）、NMD（B）和RHI（C）變化的Meta分析

FMD和NMD是根據(jù)肱動脈受阻后反應(yīng)性充血的程度來計算的，代表內(nèi)皮功能，包含內(nèi)皮依賴和非內(nèi)皮依賴過程的綜合效應(yīng)。前者反應(yīng)一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，后者反應(yīng)血管平滑肌細胞對NO的反應(yīng)［23，24］。FMD下降而非NMD表明對內(nèi)皮功能的效應(yīng)，然而二者均下降表明部分或者全部的變化是由于非內(nèi)皮依賴的效應(yīng)。結(jié)合本研究的結(jié)果，PM2.5和FMD的負性相關(guān)性代表內(nèi)皮依賴過程受損，依賴于受試者的血管條件。然而，基于本Meta分析的結(jié)果，BC對NMD的不良效應(yīng)表明血管平滑肌細胞對NO的反應(yīng)受損。因BC與NMD相關(guān)性的研究較少，結(jié)果推廣尚需慎重，未來依賴于大樣本研究來驗證。該Meta分析合并目前相關(guān)研究的研究結(jié)果，的確為顆粒物介導(dǎo)心血管發(fā)病和死亡的機制之一內(nèi)皮功能障礙提供一定的證據(jù)支持。內(nèi)皮功能障礙不僅能夠反映動脈粥樣硬化風險［25］，而且也可作為未來心血管事件的預(yù)后指標［26］。目前有3篇Meta分析報道非侵入內(nèi)皮功能相關(guān)指標對不良結(jié)果風險的預(yù)后價值，結(jié)果表明FMD每增加1%，所有心血管疾病、心血管事件和全因死亡率的相對危險度（RR）分別為0.92（0.88～0.95）、0.90（0.88～0.92）和0.87 （0.83～0.91），RHI每增加0.1，心血管事件的RR為0.85（0.78～0.93）［8，27，28］。

圖6　BC每增加1μg/m3BAD（A）、FMD（B）、NMD（C）和RHI （D）變化的Meta分析

該研究得出顆粒物污染對內(nèi)皮功能的不利影響，另外，來源于一些控制暴露的研究及過濾空氣為基礎(chǔ)的干預(yù)研究也證實了這個結(jié)果［29，30］。2008年，Br?uner等［31］進行了一項隨機、雙盲、病例交叉研究，結(jié)果表明室內(nèi)空氣過濾能夠?qū)⑽⒀軆?nèi)皮功能改善8.1%。然而，也有研究并未發(fā)現(xiàn)空氣過濾與內(nèi)皮功能的相關(guān)性［32］。納入meta的研究存在異質(zhì)性，目前考慮有以下幾方面原因：人群敏感性、模型、基礎(chǔ)污染物濃度、血管功能測量方法、暴露誤差、室內(nèi)來源污染物及顆粒物的成分等等。本研究通過meta單變量回歸分析并未找到相關(guān)因素來解釋入組研究間的異質(zhì)性。亞組分析結(jié)果表明有以下因素影響PM2.5與內(nèi)皮功能的效應(yīng)，如研究設(shè)計、年齡、性別和美國人。

空氣污染對內(nèi)皮功能的不利影響的機制也逐漸被探討，主要包括內(nèi)皮細胞的受損、血管收縮和舒張因子的失平衡，如內(nèi)皮素-1升高，NO生物利用度下降，血栓/抗凝過程失衡、顆粒物介導(dǎo)的活性氧升高［20，27］。

本研究的優(yōu)勢在于：這是首次將目前關(guān)于空氣污染與內(nèi)皮功能相關(guān)性方面不一致的研究結(jié)果綜合分析得出的結(jié)論，研究區(qū)域集中在三個不同的國家（美國、加拿大、中國），包括發(fā)展中國家和發(fā)達國家。局限性主要包括以下幾方面，首先入組研究的數(shù)量相對較少，尤其是對BAD、NMD和RHI，限制了對這些結(jié)果的分析及對異質(zhì)性來源的探討；再者，在不同研究中對暴露評估的測量誤差不同，這可能會導(dǎo)致估計值的偏倚。

總之，本Meta分析結(jié)果表明短期暴露于PM2.5與FMD呈負相關(guān)，反映了內(nèi)皮依賴血管舒張障礙。BC，作為PM2.5中很重要的致病成分，與NMD和BAD下降相關(guān)，但相關(guān)的研究較少，結(jié)果的推廣需慎重。

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本文編輯：翁鴻，田國祥

Endothelial function and short-term exposure to particulate matter in air： a Meta-analysis

RUAN Yan-ping*， LIANG Rui-juan， LIAN Hui， LIU Xiao-le， FAN Zhong-jie. *Department of Cardiovasology， Peking Union Medical College Hospital， Peking Union Medical College and Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing，100730， China.

FAN Zhong-jie， Email： Fan@pumch.cn

Objective To review systematically the correlation between short-term exposure to particulate matter in air and endothelial function. Methods The databases of PubMed， EMbase， Cochrane Library and Web of Science were retrieved with computer taken relevant indexes of air pollution and endothelial function including reactive hyperemia index （RHI）， flow-mediated dilation （FMD） and nitroglycerin-mediated dilatation （NMD） as keywords. The data and review indexes were extracted from included studies by 2 independent researchers. The pooled analysis in random effect model indicated the changes of endothelial function indexes induced by each increment of PM2.5（10 μg/m3） and each increment of black carbon （BC， 1 μg/m3）. Results There were totally 12 documents eligible to the criteria. The results of Meta-analysis showed that as PM2.5increased by 10 μg/m3per time， FMD decreased by 0.27% （P=0.046）. The grouping analysis showed that FMD changed the most significantly when duration of exposure to particulate matter was delayed 1 d. The subgroup analysis indicated that the above effect could be modified by following factors： American， population aged below 55 and population with female percentage below 50%， and the effect was more significant in groups with grouping tracking design. The results of Meta-analysis for reviewing BC and endothelial function showed that as BC increased by 1 μg/m3per time， brachial artery diameter decreased 0.07 mm and NMD decreased by 2.46% （P=0.005， P=0.043）. The correlation between BC and FMD was observed. Conclusion The decrease of endothelial function is correlated to short-term exposure to PM2.5and BC， which provide the evidence of air pollution improving risk of cardiovascular diseases.

Endothelial function； Flow-mediated dilation； Cardiovascular disease； Particulate matter； Meta-analysis

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1674-4055（2016）03-0273-07

1100730 北京，北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院心血管內(nèi)科；2518020 深圳，深圳市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

范中杰，E-mail： fan@pumch.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.03.05

內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的最初階段，主要是內(nèi)皮來源的一氧化氮減少所致［7］。評估內(nèi)皮功能的非侵入性手段包括肱動脈超聲和周圍動脈張力測定（PAT）。前者應(yīng)用廣泛且普遍被接受，用來評估外周大血管內(nèi)皮功能，包括基線肱動脈直徑（BAD）、硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張（NMD）及血流介導(dǎo)的血管舒張功能（FMD）。后者常用來通過反應(yīng)性充血后手指脈搏波幅度的變化評估微血管功能。在健康人群的隊列研究已經(jīng)證實FMD所代表的大血管內(nèi)皮功能和微血管內(nèi)皮功能均是未來心血管事件的獨立危險因素［8］。

也有一些研究報道了內(nèi)皮功能和顆粒物污染的相關(guān)性［9-12］。然而，這些研究結(jié)果存在很大的異質(zhì)性。因此，我們將進行一項Meta分析評估短期顆粒物暴露與內(nèi)皮功能相關(guān)指標的相關(guān)性，如BAD、NMD、FMD和反應(yīng)性充血指數(shù)（RHI）。

表1詳細的檢索策略

注：*：EMBASE為相似的檢索標準

Medline檢索標準* #1"reactive hyperemia" OR "endothelial function" OR "endothelial dysfunction" OR "Peripheral arterial tonometry" OR "flowmediated dilation" OR "endothelium-dependent dilatation" OR "RHI" OR "reactive hyperemia index" OR "vascular function" OR "Nitroglycerin-mediated vasodilation" OR "Nitroglycerin-mediated dilatation" OR "flow-mediated dilatation" OR "flow-mediated vasodilation" #2"air pollution" OR "air pollutant*" OR "particle" OR "particulate matter" OR aerosol OR "PM2.5" OR "PM10" OR "Black carbon" OR "carbon black" OR sulfate OR nitrate #3（#1） AND #2 NOT review Filters： Humans