TNF-α+489位點(diǎn)多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病易感性關(guān)系的Meta分析

梁歡　何杰　李小燕　李萬(wàn)成　方恩容

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TNF-α+489位點(diǎn)多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病易感性關(guān)系的Meta分析

梁歡1何杰2李小燕2李萬(wàn)成2方恩容2

610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科1

【摘要】目的探討TNF-α+489位點(diǎn)多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病(COPD)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、WanFang、CNKI文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，查找國(guó)內(nèi)外關(guān)于TNF-α+489多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病易感性關(guān)系的病例對(duì)照研究，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2015年7月20日。由2名評(píng)價(jià)者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取并評(píng)價(jià)資料后，采用RevMan 5.2軟件及Stata 10.0軟件進(jìn)行Mete分析。結(jié)果在這項(xiàng)薈萃分析中，共納入13個(gè)研究，有病例組患者2 459例、對(duì)照組患者2 823例；Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于總體人群而言TNF-α+489位點(diǎn)基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)(OR=1.20，95% CI: 0.96～1.50，P=0.11 )。在研究人群種族的基礎(chǔ)上進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：在高加索人群及亞組人群中，TNF-α+489與慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感性關(guān)聯(lián)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吸煙是慢性阻塞性肺疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一，本研究對(duì)吸煙人群進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明在這類人群中TNF-α+489與COPD易感性關(guān)聯(lián)也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.24，95% CI: 0.96～1.59，P=0.09)。結(jié)論TNF-α+489基因多態(tài)性與COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能不存在相關(guān)性。

【關(guān)鍵詞】肺疾病，慢性阻塞性；腫瘤壞死因子-α；Meta分析；多態(tài)性

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是全球最主要的慢性疾病之一，對(duì)患者的健康、生活質(zhì)量以及病死率有重要影響，其特點(diǎn)是不完全可逆的氣流受限和持續(xù)性氣道炎癥[1-3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計(jì)，在2014大約有6千萬(wàn)人罹患COPD，三百多萬(wàn)人死于該病[4]。COPD的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程復(fù)雜，有各種危險(xiǎn)因素參與，包括環(huán)境因素、遺傳因素和吸煙狀況等[5]。雖然吸煙是COPD發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，但只有不到20%的吸煙者發(fā)展成為COPD[6]；COPD患者中非吸煙者占了相當(dāng)比例[7]；這一結(jié)果表明環(huán)境和遺傳因素可能在COPD的發(fā)病機(jī)制中有著重要作用[8-10]。

腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)是由巨噬細(xì)胞β單核細(xì)胞活化產(chǎn)生的一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，在COPD患者的痰液、支氣管肺泡灌洗液、肺活檢標(biāo)本中均可發(fā)現(xiàn)[11-13]。TNF-α在COPD患者早期氣道炎癥開(kāi)始時(shí)即發(fā)揮著重要作用[14-15]。已有研究表明在COPD患者的急性加重期和穩(wěn)定期均能檢測(cè)到高濃度的TNF-α[12]。TNF-α的表達(dá)受相關(guān)基因多態(tài)性的調(diào)控，TNF +489基因多態(tài)性是最近研究熱點(diǎn)之一。+489G/A是TNF-α基因第一內(nèi)含子，參與TNF-α轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)，控制TNF-α的轉(zhuǎn)錄活性[16-18]。在過(guò)去的十年中，有大量的文獻(xiàn)研究關(guān)于TNF-α+489多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，但是TNF-α基因與COPD的關(guān)系在不同人群種族、性別、年齡等因素下得到的結(jié)論不盡一致。Teramoto等[19]研究顯示，TNF-α+ 489多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性。同樣，Gingo等[20]對(duì)美國(guó)人群的研究中也證實(shí)了這一結(jié)論。然而，Kücükaycan等[21]發(fā)現(xiàn)TNF-α+489位點(diǎn)可能是增加COPD患病風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素。為了進(jìn)一步探討TNFα+ 489位點(diǎn)多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)系，本研究采用Meta分析方法，綜合評(píng)價(jià)TNF-α+489位點(diǎn)是否與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

資料與方法

一、 檢索策略

計(jì)算機(jī)全面檢索PubMed，EMBASE，CNKI，CBM，Wanfang data，VIP數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)TNF-α+489多態(tài)性和COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的病例-對(duì)照研究(檢索時(shí)限：均從建庫(kù)至2015年7月)。文獻(xiàn)檢索策略采用主題詞和自由詞結(jié)合的原則，中文檢索詞包括：慢性阻塞性肺疾病、腫瘤壞死因子TNF-α、多態(tài)性等，英文檢索詞包括：chronic obstructive pulmonary disease、COPD、tumor necrosis factor-alpha、TNF-α、polymorphism等。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

所有的研究都符合以下的納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究?jī)?nèi)容為詳細(xì)描述TNF-α+489多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性的文獻(xiàn)；②研究設(shè)計(jì)類型：病例-對(duì)照研究；③病例-對(duì)照組基因型分布適中；④對(duì)照組基因型分布必須符合Hardy-Weinberg(HWE)遺傳定律；⑤ 研究對(duì)象 根據(jù)相關(guān)指南明確診斷為COPD患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①以家系為基礎(chǔ)研究；②研究方法不是以病例-對(duì)照研究，不能提供確切基本信息；③文摘、會(huì)議、重復(fù)文獻(xiàn)；④對(duì)照組基因型分布不符合Hardy-Weinberg(HWE)遺傳定律。

三、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩名獨(dú)立的研究員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行逐一篩選，并提取數(shù)據(jù)。對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)均提取以下內(nèi)容：第一作者、出版時(shí)間、國(guó)家( 地區(qū)) 、種族、 樣本大小、病例組-對(duì)照組數(shù)量，病例組和對(duì)照組基因型分布數(shù)量等。當(dāng)意見(jiàn)不同時(shí)，由第三名研究人員協(xié)助評(píng)估解決。對(duì)每個(gè)納入研究按照STERGA原則進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分。評(píng)價(jià)內(nèi)容如下：①樣本量是否充分；②診斷標(biāo)準(zhǔn)是否清楚；③對(duì)照組是否與病例組具有可比性，對(duì)照組基因分布是否符合遺傳平衡定律；④分組匹配情況；⑤基因檢測(cè)方法合理性；⑥數(shù)據(jù)是否充分。以上6條，每滿足1條計(jì)1分，總分大于3分視為質(zhì)量可靠性好。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)助網(wǎng)RevMan 5.2版本軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用OR值與95%CI為效應(yīng)量評(píng)價(jià)TNF-α+489多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)系。首先對(duì)納入研究的對(duì)照組基因型進(jìn)行Hardy-Weinberg遺傳定律檢驗(yàn)，若不符合HWE，予以排除。對(duì)符合HWE的研究分別計(jì)算其在5種遺傳模型(AA+AGvs. GG、AAvs. GA+GG、AAvs. GG、AGvs. GG、Avs. G)下的基因型分布，并采取Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P>0.1且I2<50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)采用Stata10.0軟件進(jìn)行分析。

結(jié)　　果

一、 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

從PubMed、CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)初步收索出242篇文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。經(jīng)過(guò)逐步篩選，最終納入12篇符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，共13項(xiàng)病例對(duì)照研究[18,20-30]。有7項(xiàng)研究在亞洲人群中進(jìn)行，有6項(xiàng)在高加索人群中進(jìn)行。所有研究中COPD患者2 459例、健康對(duì)照組2 823例。有11項(xiàng)病例對(duì)照研究包含了吸煙者。依據(jù)STERGA原則對(duì)所有納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，所有文獻(xiàn)質(zhì)量總分均大于3分，質(zhì)量可靠性好，各研究文獻(xiàn)的基本情況特征，見(jiàn)表1。各納入研究的基因型和等位基因分布情況，見(jiàn)表2。

表1　納入研究的基本特征

圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

二、Meta分析結(jié)果

1. 總體人群中的TNF-α+489多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)系的Meta分析：本組研究納入的13項(xiàng)研究中，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(χ2=28.29，P=0.005)。因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)分析數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：對(duì)總體人群而言，TNF-α+489G/A基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺疾病易感性關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (Avs. G:OR=1.20，95%CI: 0.96～1.50，P=0.11)，攜帶等位基因A的個(gè)體可能與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)相關(guān)性，見(jiàn)圖2。各個(gè)基因組比較，見(jiàn)表3。

圖2TNF-α-489位點(diǎn)多態(tài)性與COPD易感性關(guān)系的總體及亞組分析結(jié)果(Avs. G)

2. 吸煙人群中的TNF-α+489多態(tài)性與COPD易感性的關(guān)系的Meta分析：由于吸煙是慢性阻塞性肺病的主要危險(xiǎn)因素之一，本研究對(duì)吸煙者進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)TNFα+489多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存無(wú)顯著相關(guān)性(Avs. G：OR=1.24,95%CI:

表2　納入研究基因型頻率分布

注：Genotype:基固類型；Allele:等位基因；GG、GA、AA、A:基因型

表3　各種遺傳模型的Meta分析結(jié)果

注：GG、GA、AA、A:基因型

0.96～1.59,P=0.09)，見(jiàn)圖3，其他比較結(jié)果，見(jiàn)表3。

圖3TNF-α-489位點(diǎn)多態(tài)性與COPD易感性關(guān)系在吸煙人群中的分析結(jié)果(Avs. G)

3. TNF-α+489多態(tài)性與不同人群COPD關(guān)系的Meta分析結(jié)果：13項(xiàng)研究分為亞洲人群、高加索人群，使用等位基因模型進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群中，TNF-α+489基因多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)(Avs. G:OR=1.45， 95%CI: 0.99～2.12,P=0.06)，同時(shí)，在高加索人群中，TNF-α+489基因多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也不存在相關(guān)性(Avs. G:OR=1.02， 95%CI: 0.87～1.18,P=0.84)，見(jiàn)圖2，其余基因型比較結(jié)果，見(jiàn)表3。

三、發(fā)表偏倚分析及敏感性分析

本研究采用Begg檢驗(yàn)法、Egger回歸法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。Begg′s漏斗圖的形狀對(duì)稱，見(jiàn)圖4。同時(shí)采用Egger線性回歸法檢驗(yàn)漏斗圖數(shù)據(jù)有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.10，P=0.920)。以上數(shù)據(jù)表明，在本次Meta分析中納入文獻(xiàn)無(wú)發(fā)表偏倚。依次剔除每一病例對(duì)照研究，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果未發(fā)生明顯改變，其結(jié)果表明納入的每個(gè)研究權(quán)重均對(duì)分析結(jié)果無(wú)明顯影響。

討　　論

TNF-α基因位于人染色體的6p21.3區(qū)域，其編碼的蛋白在免疫及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[14]。在COPD患者血液和痰中檢測(cè)到高濃度TNF-α表明，TNF-α參與了COPD局部和全身炎癥反應(yīng)[21]。由于TNF-α的表達(dá)受其基因多態(tài)性的調(diào)控，近年來(lái)，越來(lái)越多研究者均在研究TNF-α基因多態(tài)性對(duì)COPD易感性的影響。已有研究報(bào)道，TNF-α+489基因含等位基因A的可以促進(jìn)TNF-α產(chǎn)生，并參與介導(dǎo)COPD患病易感性[30-31]。然而，目前TNF-α+ 489基因突變導(dǎo)致COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高的機(jī)制仍未明確。Castaldi等[32]對(duì)TNF-α+489多態(tài)性與COPD易感性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為攜帶等位基因A的個(gè)體可能增加COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)，但在過(guò)去幾年中，有較多研究發(fā)表了關(guān)于不同人群中TNF-α+489多態(tài)性與COPD易感性的文章，其結(jié)論不盡相同，這些新的數(shù)據(jù)資料應(yīng)該被納入。因此，TNF-α+489多態(tài)性與COPD易感性值得我們將所有符合條件的研究納入進(jìn)行分析，以便于我們準(zhǔn)確的得到兩者間的關(guān)系。

圖4納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚分析

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了TNF-α+489多態(tài)性與COPD易感性的相關(guān)病例對(duì)照研究。共納入13項(xiàng)研究，包括2 459例COPD患者和2 823例健康正常人，采用等位基因模型進(jìn)行Meta分析，對(duì)于總體人群而言，TNF-α+489多態(tài)性和COPD易感性關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；本研究結(jié)果表明，攜帶A基因及其等位基因的人可能不會(huì)增加或降低COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因納入研究人群的遺傳背景不同，本研究又按種族不同進(jìn)行了亞組分析：亞洲人群和高加索人群。和以前的研究結(jié)論不同，TNF-α+489多態(tài)性在亞洲人群及高加索人群中與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不存在相關(guān)性。造成這種結(jié)果的原因可能為：①TNF-α其他位點(diǎn)共同參與編碼TNF-α蛋白，可能只有部分TNF-α基因位點(diǎn)多態(tài)性涉及COPD疾病的發(fā)生；②不同位點(diǎn)的TNF-α基因多態(tài)性可能與不同疾病相關(guān)聯(lián)，TNF-α基因?qū)NF-α水平的調(diào)控可能存在細(xì)胞、組織以及器官的特異性，并與外界不同刺激因素相關(guān)聯(lián)；③與臨床異質(zhì)性，如：年齡、生存環(huán)境、吸煙情況、性別、基礎(chǔ)肺功能等因素相關(guān)。根據(jù)吸煙情況進(jìn)行分層分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)吸煙人群的TNF-α基因多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性，表明吸煙狀況可能不會(huì)影響TNF-α+489多態(tài)性對(duì)COPD易感性。在本研究中，納入的各個(gè)研究間存在一定異質(zhì)性，其原因可能是：納入研究的人群和種族不同；各納入研究的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)、基因檢測(cè)的方法不盡相同；吸煙人群的研究樣本量相對(duì)較少，尤其是亞洲人群。據(jù)此，繼續(xù)研究其他位點(diǎn)的單核苷酸特性，分析多個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性與環(huán)境因素在COPD中的協(xié)同作用，以及在內(nèi)環(huán)境中多個(gè)單核苷酸多態(tài)性對(duì)TNF-α表達(dá)的影響，將有可能進(jìn)一步明確TNF-α基因多態(tài)性在COPD中的作用。

本研究也存在一定局限性，首先，本次研究納入的數(shù)據(jù)局限于中文文獻(xiàn)、英文文獻(xiàn)，可能會(huì)導(dǎo)致部分潛在研究缺失；其次，由于缺乏原始數(shù)據(jù)，不能對(duì)納入研究的其他臨床資料，如年齡、性別、肺功能分級(jí)以及地區(qū)進(jìn)行分析；再次，部分研究局限于亞洲人和白種人，缺乏對(duì)其他人群的研究，因此本研究結(jié)論只適用亞洲及高加索人群的分析。盡管存在以上局限性，本研究通過(guò)制定詳細(xì)的研究計(jì)劃將偏倚控制在最小范圍內(nèi)，如數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計(jì)分析等，保證了本研究結(jié)果的可信度。

綜上所述，TNF-α+489多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能不存在相關(guān)性。為了進(jìn)一步探索基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用對(duì)TNF-α基因多態(tài)性與COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，仍需要開(kāi)展大樣本量、多中心、多基因以及同質(zhì)性較好的病例對(duì)照研究。

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(本文編輯：黃紅稷)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.012

基金項(xiàng)目：四川省科技廳基金資助項(xiàng)目(2014JY0176)

通訊作者：何杰，Email: hejieli1987@sina.com

中圖法分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

Corresponding author：He Jie, E-mail: hejieli1987@sina.com

(收稿日期：2015-08-18)

Tumor necrosis factor-α+489 polymorphism and risk of chronic obstructive pulmonary disease: A Meta-analysis

LiangHuan1,HeJie2,LiXiaoyan2,LiWancheng2,FangEnrong2.1Desect1mentofInfectiousDisease,WestChinaHospital,SichunUniversity,Chengdu610041,China,2Desect1mentofRespiratoryMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu, 610500,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the association between tumor necrosis factor-α+48(TNF-α+489) and the risk of chronic obstructive pulmonary disease(COPD) by Meta-analysis. MethodsThe Embase, PubMed, CNKI, Wanfang databases were searched to identify domestic and foreign case-control studies involving the association between TNF-α+489 polymorphism and risk of COPD (last updated to June 20th 2015). Two independent reviewers collected the data and reached an agreement on all items according to the inclusion and exclusion criteria and extracted data. Statistical analysis was performed by Revman 5.2 software and Stata10.0 software. ResultsA total of 2 459 cases and 2 823 controls in thirteen case-control studies were included in this Meta-analysis. The results suggested that the +489 G/A polymorphism in TNF-α gene might not be associated with risk of COPD (OR=1.20, 95% CI: 0.96-1.50, P=0.11 for A vs. G). In the subgroup by ethnicity, no significant associations were found in Asians (OR=1.45, 95% CI: 0.99-2.12, P=0.06) and in Caucasians (OR=1.02, 95% CI: 0.87-1.18, P=0.84) for the comparison of A vs. G. As smoking is one of the most crucial risk factors for COPD, a Meta-analysis that included only smokers was carried out. The results indicated that significant associations were not found in this population (OR=1.24, 95% CI: 0.96-1.59, P=0.09 for A vs. G). ConclusionResults from the current Meta-analysis indicate that the TNF-α+489 G/A polymorphism might not contribute to susceptibility to COPD.

【Key words】Chronic obstructive pulmonary disease;Tumor necrosis factor-α;Meta-analysis;Polymorphism

610500 成都，成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2