丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察

劉志英

(河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院，河北 邯鄲 056002)

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丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察

劉志英

(河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院，河北 邯鄲 056002)

[摘要]目的觀察丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效。方法將100例慢性乙型肝炎患者隨機分為觀察組和對照組，對照組采用恩替卡韋治療，觀察組在上述治療基礎上加用丹芪鱉甲軟肝顆粒治療，比較2組臨床療效及治療前后肝功能指標、肝纖維化指標、B超指標及不良反應發(fā)生情況。結果觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)；觀察組治療后肝功能指標(ALT、AST、TBil、ALB)、肝纖維化指標(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)及B超指標(門靜脈主干內(nèi)徑和脾臟厚度)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組治療后ALT、AST、TBIL、HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C、門靜脈主干內(nèi)徑和脾臟厚度均明顯低于對照組，ALB高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；2組均未出現(xiàn)嚴重不良反應，不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化有助于改善患者肝功能，延緩肝纖維化，療效顯著，可在臨床上推廣。

[關鍵詞]丹芪鱉甲軟肝顆粒; 恩替卡韋；慢性乙型肝炎；肝纖維化

肝纖維化是慢性肝炎發(fā)展為肝硬化的中間環(huán)節(jié),多數(shù)慢性乙肝患者存在不同程度的肝纖維化研究顯示，肝纖維化是一個可逆性病變，而肝硬化是不可逆的[1]。盡早阻止或延緩肝纖維化進展是治療慢性肝炎的關鍵[2]。目前臨床主要采用核苷酸類似物和干擾素等抗病毒藥物緩解纖維化。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類似物，可抑制乙型肝炎病毒多聚酶和逆轉錄酶，起效快，耐藥突變率低，是目前抑制乙型肝炎病毒復制活性最強的藥物。另外，傳統(tǒng)中藥在抗纖維化方面獨具優(yōu)勢。本研究探討了丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2013年5月—2015年1月我院收治的100例慢性乙型肝炎患者作為研究對象，均符合中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會于2010年聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中相關診斷標準[3]，近6個月內(nèi)未接受過抗病毒及免疫調節(jié)藥物治療；血清HBsAg、HBeAg、HBcAb均為陽性，HBV DNA>105拷貝/mL；血清谷氨酸氨基轉移酶(ALT)水平較正常值上限高但<9倍;透明質酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)及Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)4項指標中至少2項異常；中醫(yī)辨證屬正虛血瘀型：肝區(qū)不適或脹痛、面色晦暗、舌質暗紅、四肢乏力、食欲不佳。排除合并失代償期肝硬化者，慢性丙肝，脂肪肝者；伴有自身免疫疾病或嚴重心、肝腎功能障礙者，妊娠及哺乳期婦女。采用隨機數(shù)表法將患者分為2組：觀察組55例，男32例，女23例；年齡21～60(39.6±15.3)歲，病程1～9(4.2±1.3)年。對照組45例，男28例，女17例；年齡23～64(40.5±16.3)歲，病程1～12(5.0±1.6)年。2組性別、年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或家屬了解所有治療方案并簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組予以恩替卡韋片(商品名：博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 mg/片，國藥準字H20052237)口服，1片/次，1次/d，1個月為1個療程，連續(xù)服用7個療程；觀察組在上述治療基礎上給予丹芪鱉甲軟肝顆粒(邯鄲市傳染病醫(yī)院制劑室，規(guī)格：10 g/袋，冀藥制字Z20051334)口服，1袋/次，3次/d，1個月為1個療程，連續(xù)服用7個療程。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效顯效：臨床癥狀(惡心、嘔吐、乏力、腹脹及納差等)及體征(脾大、肝大、肝區(qū)叩擊痛等)消失，HBV DNA轉陰，肝功能指標及門靜脈內(nèi)徑、脾厚恢復正常，血清肝纖維化指標(HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C)中任意2項較治療前下降≥80%；有效：臨床癥狀及體征、肝功能指標明顯改善，HBV DNA下降兩個對數(shù)值，門靜脈內(nèi)徑、脾厚縮小，血清肝纖維化指標中任意兩項較治療前下降≥40%；無效：未達到上述標準甚至惡化。

1.3.2肝功能指標采用Olympus2700型全自動生化儀檢測治療前后肝功能指標，包括丙氨酸轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)及白蛋白(ALB)。試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，嚴格按照說明書進行操作。

1.3.3肝纖維化指標采用放射免疫法檢測治療前后血清肝纖維化指標HA、LN、PC-Ⅲ及Ⅳ-C。

1.3.4B超指標采用彩色多普勒超聲儀檢測治療前后門靜脈主干內(nèi)徑和脾臟厚度。

1.3.5安全性觀察治療期間不良事件發(fā)生情況。

2結果

2.12組臨床療效比較觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，2=7.502,P=0.006。

2.22組治療前后肝功能指標比較治療前2組ALT、AST、TBil及ALB水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組ALT、AST、TBil水平及觀察組ALB水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組較對照組改善更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后肝功能指標比較±s)

組別nTBil/(μmol/L)治療前治療后tPALB/(g/L)治療前治療后tP觀察組5532.6±10.515.0±9.85.8160.00032.5±3.236.0±5.03.7100.036對照組4531.8±13.619.5±8.66.3750.00032.6±5.833.1±4.20.5720.832t1.3556.0351.6825.247P0.8920.0000.9350.000

2.32組治療前后肝纖維化指標比較治療前2組HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組上述指標均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后肝纖維化指標比較±s，ng/L)

組別nPC-Ⅲ治療前治療后tPⅣ-C治療前治療后tP觀察組55195.6±59.0123.6±45.08.4290.000170.3±50.295.6±38.79.0250.000對照組45201.6±53.1154.9±49.66.1770.000168.9±50.2119.0±37.45.2690.000t1.1255.3900.9238.410P0.5720.0000.6350.000

2.42組治療前后B超指標比較治療前2組肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后觀察組肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚均較治療前及對照組明顯降低(P均<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚比較±s,cm)

2.52組不良反應發(fā)生情況比較觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐6例，未經(jīng)特殊處理后自行緩解；對照組出現(xiàn)輕度腹瀉4例，后自行消失。2組均未發(fā)現(xiàn)其他嚴重不良反應，不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的《2006年全國乙型肝炎流行病學調查報告》[4]顯示：我國HBsAg攜帶率為7.18%，由此推算，我國約有9 300萬例慢性HBV感染者，其中CHB患者高達2 000萬例。肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，發(fā)病機制為肝細胞長期受HBV侵害而導致肝細胞代謝異常，進而造成肝臟細胞外基質過度沉積所致[5]。因此，慢性乙型肝炎肝纖維化的治療目標主要包括抗HBV治療和抗纖維化治療兩方面。目前國際公認的抗病毒藥物主要包括干擾素和核苷酸類藥物，其中核苷酸類藥物以拉米夫定和恩替卡韋為主[6]。

恩替卡韋是FDA于2005年批準的新型抗HBV藥物，可快速、強效抑制HBV復制，具有長期使用耐受率低、變異率低、患者耐受性好等優(yōu)點。其作用機制為在體內(nèi)經(jīng)磷酸化轉化為具有活性的三磷酸鹽形式，進而通過抑制HBV DNA多聚酶啟動、前基因組信使RNA負鏈逆轉錄及HBV DNA正鏈的合成途徑發(fā)揮抗HBV作用。研究表明，肝星狀細胞增生和激活是肝纖維化發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)[8]。肝星狀細胞活化分為以旁分泌機制為主的啟動和持續(xù)兩個階段，單用恩替卡韋抗病毒治療不能完全阻斷肝星狀細胞活化過程。我國傳統(tǒng)中藥具有多成分、多靶點及多環(huán)節(jié)的作用特點，在治療慢性乙型肝炎肝硬化方面獨具優(yōu)勢。

中醫(yī)理論認為，肝纖維化屬“肋痛”“黃疸”“積聚”等范疇，主要病因包括久病體虛、跌撲損傷、飲食不節(jié)、情志不遂等[8]。上述因素引起肝氣郁結、肝失調達；濕熱蘊結、肝失疏泄；瘀血停著、閉阻脅絡；肝陰不足、脈絡失養(yǎng)等病理變化，最終導致肝纖維化[9]。因此，治療肝纖維化的關鍵是扶正祛瘀。丹芪鱉甲軟肝顆粒主要由丹參、黃芪、鱉甲、三七、赤芍、紅花、黨參、冬蟲夏草、梔子、靈芝、郁金等中藥組成，方中靈芝、丹參、黃芪均為補氣良藥，可扶正祛邪，提高人體免疫力；郁金、梔子具有清肝瀉熱、利膽退黃功效，可降低血清轉氨酶水平，保護肝功能；三七、赤芍、紅花、鱉甲可發(fā)揮軟堅散結、活血化瘀作用，可在改善肝臟供血的同時維持肝細胞活性，加速膠原蛋白降解、吸收，防止甚至逆轉肝纖維化；冬蟲夏草可保護心、肝功能，其有效成分蟲草頭孢菌絲可抑制Ⅲ型膠原在肝內(nèi)沉積，同時溶解吸收已形成的膠原纖維[10]。上述諸藥合用共奏扶正祛邪、活血化瘀功效，在促進肝內(nèi)膠原纖維降解、吸收的同時抑制其合成，進而延緩或降解肝纖維化進程。另外，方中黃芪可改善腎血流灌注，保護腎小球基底膜機械屏障和電荷屏障，阻斷TXA2對入球小動脈的收縮作用，進而改善微循環(huán)，減輕腎損傷程度，對抗恩替卡韋對腎臟的損害[11]。

本研究結果顯示，觀察組治療后HA、LN、PC-Ⅲ、Ⅳ-C改善明顯好于對照組，且觀察組治療后ALT、AST、TBil、肝門靜脈內(nèi)徑及脾厚明顯低于對照組。提示丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋可明顯改善肝功能，逆轉肝纖維化進展。與此同時，觀察組治療期間未出現(xiàn)嚴重不良反應，表明聯(lián)合治療并不增加毒副作用，安全性高。

綜上所述，丹芪鱉甲軟肝顆粒聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化可在抑制HBV復制以迅速治標的同時扶正而固本，彌補單用恩替卡韋治療的不足，改善肝功能，提高抗纖維化效果，且不良反應少，可作為治療慢性乙型肝炎肝纖維化的理想方法。

[參考文獻]

[1]高春芳，陸倫根. 纖維化疾病的基礎和臨床[M]. 上海:上?？茖W技術出版社，2004:265

[2]王亮亮，李清波. 丹芪軟肝顆粒治療肝纖維化的臨床研究[J]. 世界中西醫(yī)結合雜志，2012, 7(11)：962-964

[3]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南(2010年)[J/CD]. 中國肝臟病雜志：電子版，2011，3(1):40-56

[4]國家統(tǒng)計局. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒[M]. 北京:中國統(tǒng)計出版社，2008

[5]Choi MS，Yoo BC. Management of chronic hepatitis B wish nucleoside or nucleoside analogues:a review of current guidelines[J]. Cut Liver，2010,4(1):15-24

[6]Marcellin P,Lau GK,Bonino F,et al. Peginterferon alfa-2a alone,lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med，2004,35(12)：1206-1217

[7]雷娜，鄭仕中，陸茵. 活血化瘀類中藥防治肝纖維化的機制及研究進展[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2010，25(2)：265-268

[8]高衍義，薛敬東. 益腎疏肝活絡方合恩替卡韋治療腎虛血瘀型慢性乙肝肝纖維化的研究[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2015,24(15):1621-1624

[9]吳龍龍. 恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2013，22(35):3952-3953

[10] 肖玲，楊玉宇，徐莉. 恩替卡韋聯(lián)合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床效果觀察[J]. 中國醫(yī)藥科學，2013，3(14):59-60

[11] 路超，李峰，湯亮. 黃芪與防己“藥對”對自發(fā)性高血壓大鼠早期腎損害影響[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報，2014，16(10)：53

[作者簡介]劉志英，女，主治醫(yī)師，研究方向為肝臟疾病的診斷與治療。

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.21.010

[中圖分類號]R575

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)21-2313-04

[收稿日期]2015-12-19

Observation on the curative effect of Danqi Biejia Ruangan Granule combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with liver fibrosis

LIU Zhiying

(The Infectious Disease Hospital of Handan City, Handan 056002, Hebei, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect of Danqi Biejia Ruangan Granule (DBRG) combined entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with hepatic fibrosis. Methods 100 cases of patients with chronic hepatitis B were randomly divided into the observation group and the control group, the patients were treated with entecavir in control group and entecavir combined with DBRG in the observation group. The clinical curative effect, and the indexes of liver function, liver fibrosis markers, ultrasound index and adverse reactions before and after treatment were observed and compared between the two groups. Results The total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (P<0.05). After treatment, the liver function (ALT, AST, TBil, ALB), hepatic fibrosis index (HA, LN, PC-Ⅲ, Ⅳ-C) and ultrasound index (portal vein trunk diameter, thickness of spleen) of the observation group were significantly improved than before treatment (all P<0.05), and the ALT, AST, TBil, HA, LN, PC-Ⅲ, Ⅳ-C, portal vein diameter and thickness of spleen of the observation group were significantly lower but ALB was significantly higher than those of the control group (all P<0.05). There was no serious adverse reactions in two groups, and was no significant difference in adverse reaction incidence rate (all P>0.05). Conclusion DBRG combined with entecavir in treatment of chronic hepatitis B patients with liver fibrosis is helpful to improve the liver function of patients, delay hepatic fibrosis, and with significant effect, so it can be popularized in clinic.

Key words:Danqi Biejia Ruangan Granule; entecavir; chronic hepatitis B; liver fibrosis