重癥滲透性脫髓鞘綜合征2例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)☆

陳魯魯辛秀峰費(fèi)建林徐安定畢偉郭黎

·病例報告·

重癥滲透性脫髓鞘綜合征2例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)☆

陳魯魯*辛秀峰*費(fèi)建林*徐安定*畢偉*郭黎*

髓鞘溶解低鈉血癥

滲透性脫髓鞘綜合征（osmotic demyelination syndrome，ODS）包含了腦橋中央髓鞘溶解癥（central pontine myelinol?ysis，CPM）及腦橋外髓鞘溶解癥（extrapontine myelinolysis，EPM）［1］。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，ODS得以更多地在患者生前確診。國內(nèi)報告的ODS多數(shù)與慢性低鈉血癥過快糾正相關(guān)［2］，但是，低鈉血癥散在臨床各個科室，非神經(jīng)科醫(yī)生對ODS認(rèn)識不足，容易發(fā)生醫(yī)源性O(shè)DS或延誤診斷，本文報告2例并結(jié)合文獻(xiàn)回顧分析。

1臨床資料

例1：患者女性，27歲。以“咳嗽3 d，咯血1 d”為主訴入院?；颊哂?013年1月3日出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，少量白色粘痰。5日咯血數(shù)次，鮮紅色，總量約60～120 mL，外院治療無改善，6日轉(zhuǎn)入我院呼吸科。體查：體溫36.9℃，脈率102次/min，血壓119/83 mmHg，體重49 kg，體重指數(shù)18.7 kg/㎡。神清，右肺呼吸音較左側(cè)稍減弱，雙肺未聞及啰音。余體查無異常。輔助檢查：1月6日檢驗(yàn)結(jié)果：18時血電解質(zhì)：鉀3.90 mmol/L、鈉131.9 mmol/L。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)9.93×109/L，嗜中性粒細(xì)胞88.21%。胸部CT報告“右下肺后基底段支氣管擴(kuò)張（可能），右中下肺及左下肺吸入性肺炎；右中肺內(nèi)側(cè)段實(shí)變影，肺不張?！备文I功能、心電圖、腹部B超未見異常。入院診斷：咯血查因：肺結(jié)核？入院后給予垂體后葉注射液（約3～4.5 U/h）持續(xù)靜滴，還給予抗感染、補(bǔ)液等治療?；颊呖┭Y狀逐漸好轉(zhuǎn)，8日解水樣便4次，12日腹瀉好轉(zhuǎn)。12日19時血電解質(zhì)：鉀2.48 mmol/L、鈉105.1 mmol/L、氯75.6 mmol/L、滲透壓220 mosm。即給予口服及靜脈補(bǔ)鈉（10%氯化鈉120 mL，分4次口服；同時生理鹽水500 mL+10%氯化鈉40mL緩慢靜滴）、安體舒通（20 mg口服1次）、補(bǔ)鉀及停用垂體后葉等處理。13日0時血生化：鉀3.46 mmol/L、鈉116.2 mmol/L。改口服補(bǔ)鈉（10%氯化鈉20 mL每日3次）治療。13日7時血生化：鉀3.58 mmol/L、鈉131.7 mmol/L、氯106.6 mmol/L、滲透壓273 mosm。13日患者無特殊不適，生命體征正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。14日3時患者訴全身無力感，約3時50分開始患者逐漸神志昏迷，體溫39℃，血壓100/58 mmHg，雙眼向上凝視，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射遲鈍。右側(cè)肢體肌力0級，肌張力減弱，右側(cè)巴氏征陽性。5時血生化：糖8.12 mmol/L、鉀3.16 mmol/L、鈉133.7 mmol/L、氯108.7 mmol/L、滲透壓277 mosm。急查頭顱MRI（圖1 A～D）：腦橋、胼胝體壓部呈對稱分布的斑片狀異常信號，DWI、T2WI呈現(xiàn)高信號，F(xiàn)lair呈稍高信號，T1WI稍低信號；DWI高信號還見于雙側(cè)尾狀核及豆?fàn)詈恕ＥR床診斷ODS。給予丙種球蛋白、激素、促醒及營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療。14日患者反復(fù)陣發(fā)性口角、四肢抽搐，動態(tài)腦電圖示雙側(cè)額、中央、頂區(qū)及顳區(qū)見陣發(fā)性尖棘波，考慮癲癇發(fā)作。16日以后多次腰穿檢查結(jié)果均正常。1 月24日復(fù)查MRI（圖1 E～I(xiàn)）：豆?fàn)詈?、尾狀核、丘腦、內(nèi)囊及廣泛大腦皮層呈對稱分布異常信號，DWI、T2WI及T2Flair呈明顯高信號，腦橋、胼胝體壓部無明顯異常信號。2月4日再次頭顱MRI結(jié)果類似。5月7日胸CT示左側(cè)胸腔積液明顯增多，雙肺內(nèi)粟粒結(jié)節(jié)病灶。并多次胸水檢驗(yàn)結(jié)核抗體、結(jié)核DNA均陽性，診斷為肺結(jié)核并胸膜炎。經(jīng)抗結(jié)核治療患者肺部感染病情逐漸好轉(zhuǎn)。另外還進(jìn)行了神經(jīng)康復(fù)及高壓氧治療，近兩年余患者呈現(xiàn)持續(xù)植物狀態(tài)的臨床特征。

例2：患者女性，71歲。以“反復(fù)頭暈、嘔吐6 d，困倦、全身乏力3 d余”為主訴入院?；颊哂?012年1月17日無明顯誘因反復(fù)出現(xiàn)頭暈，每次持續(xù)約半小時，嘔吐胃內(nèi)容物3次，20日到我院門診就診，查頭顱MRI顯示陳舊性腔隙性腦梗塞（左側(cè)顳葉）。因癥狀加重于1月23日收入院治療。既往有高血壓病約10年。體格檢查：體溫36.5℃，血壓157/96 mmHg。體重45 kg，體重指數(shù)19.2 kg/㎡。神清，疲倦，面色潮紅，皮膚干燥。余體查無異常。輔助檢查：1月23日16時血電解質(zhì)：鉀2.73 mmol/L、鈉100.4 mmol/L、氯59.1 mmol/L、滲透壓212 mosm。血尿便常規(guī)、肝腎功能正常，胸部X線、心電圖、腹部CT未見異常。入院診斷：電解質(zhì)紊亂（低鈉低鉀低氯血癥）。入院后給予補(bǔ)鈉（10%氯化鈉20 mL口服，每4 h 1次）、補(bǔ)鉀等治療，隨后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)。24日9時血生化：鉀3.36 mmol/L、鈉123 mmol/L、氯93.1 mmol/L、滲透壓257 mosm。26日頭顱MRI同20日無變化，26日19時血生化：鈉131.3 mmol/L、氯101.5mmol/L，滲透壓273 mosm；停止口服補(bǔ)鈉。1月29日患者出現(xiàn)精神差，反應(yīng)遲鈍，不言語，遵囑執(zhí)行指令有困難。2月3日患者不認(rèn)識家人，表情及行為似小孩表現(xiàn)，如撅嘴、撒嬌等。2月6日腦脊液檢驗(yàn)：微量蛋白550 mg/L。7日頭顱MRI（圖2 A～C）：腦橋呈對稱分布的斑片狀異常信號，DWI高信號、T2WI稍高信號，增強(qiáng)后病灶環(huán)狀強(qiáng)化。臨床診斷ODS。給予人免疫球蛋白、地塞米松等治療，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，可部分理解語言，可簡單溝通，聽指令，言語含糊，有輕度精神異常表現(xiàn)，四肢肌力5級，肌張力稍有增高。3月14頭顱MRI（圖2 D～F）：腦橋呈特征性蝙蝠翼樣征象，雙側(cè)丘腦亦顯示異常信號改變，T1WI為低信號、T2WI及T2Flair高信號。于3月21日出院。

2討論

關(guān)于ODS的病因和發(fā)生機(jī)制目前有多種說法，Dieter?le等［3］總結(jié)了1985年以前報道的315例ODS，前兩位病因是慢性酒精中毒（41%）和電解質(zhì)紊亂，尤其是低鈉血癥（32.0%）。另一項(xiàng)研究總結(jié)了1986年以來442例ODS，常見的病因除了上述之外，還增加了肝移植術(shù)后、燒傷后、糖尿病、妊娠嘔吐、精神分裂癥、急性血卟啉病、化療后、低鉀血癥及腫瘤等［4］。我們回顧性分析2006～2015年國內(nèi)文獻(xiàn)報告的431例ODS，第一位原因是各種病因?qū)е滤㈦娊赓|(zhì)紊亂，特別是慢性低鈉血癥及快速糾正史234例（占54%），其中包括本文使用垂體后葉素發(fā)生ODS 4例，其次是肝移植術(shù)后及慢性酒精中毒。

圖1　例1磁共振影像：A～D：為患者ODS癥狀出現(xiàn)約3 h后MRI示腦橋及胼胝體壓部呈對稱分布斑片異常信號（DWI、T2WI高信號），雙側(cè)尾狀核及豆?fàn)詈薉WI高信號；E～I(xiàn)：為10 d后復(fù)查示腦橋及胼胝體在DWI、T2WI、T2Flair均無明顯異常信號，基底節(jié)區(qū)異常信號明顯增高

ODS發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，目前研究主要集中在低鈉血癥及其糾正速度對腦的影響。慢性低鈉血癥與滲透活性物質(zhì)（鈉、鉀、氯化物和有機(jī)滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)，如肌醇、谷氨酸和谷氨酰胺）和水從腦細(xì)胞丟失有關(guān)，滲透活性物質(zhì)丟失防止腦水腫。但是，當(dāng)由于適應(yīng)性低鈉血癥的糾正而腦容積開始縮小時，這些溶質(zhì)不能同樣快速地得到補(bǔ)充［5］。對大鼠的研究表明，脫髓鞘主要發(fā)生在低鈉血癥快速糾正后滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)再累積最慢的腦區(qū)域［6］。腦容積快速下降（腦細(xì)胞嚴(yán)重缺水）導(dǎo)致脫髓鞘的機(jī)制尚未完全清楚。一種可能的機(jī)制是內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性收縮破壞了血-腦屏障，從而允許補(bǔ)體和其他細(xì)胞毒性成分進(jìn)入，產(chǎn)生血管源性水腫。另一個可能的機(jī)制是，在低鈉血癥恢復(fù)期間，細(xì)胞水丟失加上鉀和鈉返回細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)動共同導(dǎo)致細(xì)胞陽離子濃度的初始上升運(yùn)動［7］。這些聯(lián)合變化可能直接損害并誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致產(chǎn)生髓鞘的少突膠質(zhì)細(xì)胞功能的破壞、炎性細(xì)胞因子的釋放和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活［8］。ODS的病理改變最顯著特點(diǎn)是橋腦基底部對稱性脫髓鞘，而軸索、神經(jīng)細(xì)胞和血管保留相對完好。EPM相似的病灶可見于丘腦、內(nèi)囊、紋狀體、皮質(zhì)下白質(zhì)、丘腦底核、小腦和小腦腳、外囊、前聯(lián)合、杏仁核、屏狀核和視束脊髓等，病灶呈對稱分布［9］。ODS最重要的危險因素是：就診時的血鈉水平（大部分患者≤105 mmol/L）、低鈉血癥持續(xù)時間（特別時間≥3 d）及血鈉糾正的速率［10，11］。特別是那些血清鈉濃度在24 h內(nèi)上升＞20 mmol/L或血清鈉被過度糾正至＞140 mmol/L的患者。

ODS的病程分為兩期，第一期是低鈉血癥引起的全腦癥狀或癲癇，當(dāng)?shù)外c血癥快速糾正之后數(shù)日病情惡化，出現(xiàn)行為異常、意識障礙、構(gòu)音障礙、吞咽困難及下肢輕癱或四肢輕癱等臨床癥狀。目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的ODS診斷標(biāo)準(zhǔn)。一般認(rèn)為，慢性低鈉血癥患者在血鈉過快上升（或是被糾正）延遲2～6 d后，另外可能在酒精攝入過量、營養(yǎng)缺乏致體重明顯下降等狀況下［1，12］，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，顱腦影像學(xué)檢查，特別是MRI彌散成像有助于發(fā)現(xiàn)橋腦、基底節(jié)及大腦白質(zhì)等部位的脫髓鞘改變，應(yīng)該高度懷疑ODS。根據(jù)MR的影像，ODS可分為CPM及EPM，或兩種并存。ODS目前尚無特異性治療方法，可能有效的治療包括促甲狀腺素釋放激素的使用、血漿置換、單用皮質(zhì)類固醇或聯(lián)用血漿置換及靜脈應(yīng)用免疫球蛋白，然而療效存在爭議，近年療效佳的報道有增多［13］。Gankam Kengne等［14-15］報告，采取“再降低血清鈉”措施，即垂體后葉素（去氨加壓素一種治療尿崩癥的藥物，可減少尿液排出，增加尿滲透壓，減低血漿滲透壓）聯(lián)合或不聯(lián)合5%的葡萄糖水溶液，用于慢性低鈉血癥的過快糾正的治療和預(yù)防，在臨床病例及動物實(shí)驗(yàn)中獲得較好療效。因此，在ODS的發(fā)生、治療及預(yù)防中，垂體后葉素呈現(xiàn)一個“雙刃劍”的作用。

本文兩例就診時的血鈉水平、低鈉血癥持續(xù)時間及糾正的速率均顯著超過了文獻(xiàn)的致病水平［14］。例1慢性低鈉血癥持續(xù)約6 d，補(bǔ)鈉初始5 h內(nèi)血鈉上升幅度達(dá)11.1 mmol/L，12 h內(nèi)上升幅度26.6 mmol/L，初始12 h內(nèi)血鈉上升平均速率約2.22 mmol/L每小時，超過了危及生命的血鈉糾正速度2.0 mmol/L每小時及持續(xù)時間12 h的界限。例2慢性低鈉血癥持續(xù)約3 d以上，17 h內(nèi)上升幅度22.6 mmol/L，初始17 h內(nèi)血鈉上升平均速率約1.33 mmol/L每小時。另外，關(guān)于例1的MRI特征，出現(xiàn)癥狀的第1天在腦橋出現(xiàn)異常信號（主要在DWI及T2WI），但第10天復(fù)查這個異常信號消失。此變化符合文獻(xiàn)報道，即增高DWI高信號和顯著下降彌散系數(shù)（ADC）值導(dǎo)致的腦橋彌散限制可以出現(xiàn)在四肢癱瘓24 h內(nèi)，且顯著改善在1周之內(nèi)，ADC值3～4周回到基線［1］。MRI早期出現(xiàn)的異常信號部分是由于可逆性腦橋水腫所致［2］。因此，例1腦橋病變10 d后消失，曾被懷疑是感染性的腦病而多次腰穿檢查。因此，我們推測在一部分ODS的報道中未能發(fā)現(xiàn)腦橋病變的原因，可能是疾病的發(fā)生過程中MRI腦橋病變的演變而消失。我們特別強(qiáng)調(diào)診斷ODS依據(jù)綜合判斷，慢性低鈉血癥的快速糾正史及磁共振的表現(xiàn)，不能過分強(qiáng)調(diào)腦橋影像學(xué)的特征。酒精中毒、營養(yǎng)不良、肝臟疾病和低鉀血癥等因素也會增加對ODS的易感性，育齡女性被認(rèn)為更容易發(fā)生與急性低鈉血癥相關(guān)的致死性腦水腫［12］。

圖2　例2磁共振影像：A～C：為患者在ODS癥狀出現(xiàn)約9 d后MRI示腦橋呈對稱分布斑片狀異常信號（DWI高信號、T2WI稍高信號），B見增強(qiáng)后病灶環(huán)狀強(qiáng)化；D～F：為5周后復(fù)查見腦橋蝙蝠翼樣征象（T1WI低信號、T2WI高信號、T2Flair中心低信號，周圍高信號），F(xiàn)見雙側(cè)丘腦小片狀Flair高信號

ODS的預(yù)防首要是要提高相關(guān)科室醫(yī)生的認(rèn)識。多種病因可能導(dǎo)致ODS，其中半數(shù)以上可能伴有慢性低鈉血癥及快速糾正史，即是醫(yī)源性O(shè)DS。腦滲透壓快速上升可能導(dǎo)致血腦屏障破壞，最終演變?yōu)槟X橋、基底節(jié)、大腦白質(zhì)纖維及小腦的髓鞘溶解。ODS最重要的三個危險因素是：就診時的血鈉水平、低鈉血癥持續(xù)時間及糾正的速率。診斷主要是根據(jù)病史、癥狀和顱腦MRI的DWI、T2加權(quán)特征。對于低鈉血癥的患者，首先應(yīng)該區(qū)分急性低鈉血癥和慢性低鈉血癥，對于難以區(qū)分的病例，為防止誤判，以視為慢性低鈉血癥為妥。補(bǔ)鈉速度很重要，急性低鈉血癥補(bǔ)鈉的速度應(yīng)該被控制在8.0 mmol/L·24 h，適當(dāng)?shù)乃窒拗凭徛嵘c水平，不應(yīng)靜脈輸注高張液體，盡量口服。慢性低鈉血癥補(bǔ)鈉速度應(yīng)該被控制在9 mmol/L·24 h及18 mmol/L·48 h以內(nèi)［16］。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.014

☆高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金（編號：20124401120016）*暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（廣州510630）

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2015-09-06）

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