分化型甲狀腺癌患者術(shù)后TSH抑制治療對(duì)骨密度影響的前瞻性研究

王玉 賀亮 蔣森 張浩 李玉姝* 單忠艷 滕衛(wèi)平

1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科 沈陽 2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院甲狀腺綜合外科 沈陽 3.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 沈陽

甲狀腺癌是內(nèi)分泌腫瘤中常見的腫瘤，其中分化型甲狀腺癌較多見。分化型甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療就是指術(shù)后應(yīng)用甲狀腺激素將TSH抑制低于正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，一方面補(bǔ)充DTC(differentiated thyroid carcinoma)患者所缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制DTC細(xì)胞生長[1]。眾所周知，骨的生長發(fā)育和重建受到甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)的影響。適量的甲狀腺激素水平對(duì)骨形成和骨吸收的過程都非常重要。諸多研究證明甲狀腺疾病是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要疾病之一。例如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥等，以上疾病干擾了骨代謝的過程，導(dǎo)致骨量減少、骨質(zhì)疏松、甚至骨折的風(fēng)險(xiǎn)大大增加[2]。TSH抑制治療導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境發(fā)生變化，保持亞臨床甲亢的狀態(tài)，但是這種狀態(tài)對(duì)骨密度及骨代謝的影響存在著爭議。

本研究首次在中國北方漢族DTC患者中，探討了甲狀腺全切或次全切術(shù)后應(yīng)用L-T4行TSH抑制治療對(duì)骨密度和骨代謝標(biāo)志物的影響，為臨床合理、個(gè)體化地進(jìn)行甲狀腺癌的術(shù)后管理提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

研究選取2013年11月至2014年8月于中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺綜合外科行甲狀腺切除手術(shù)的患者。1)入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)分化型甲狀腺癌患者，行甲狀腺全切或次全切除手術(shù)術(shù)后；(2)入院期間完善甲狀腺功能、甲狀腺相關(guān)抗體、骨代謝標(biāo)志物、骨密度等指標(biāo)；(3)術(shù)后口服左旋甲狀腺素鈉片(L-T4)行促甲狀腺素(TSH)抑制治療，抑制目標(biāo)TSH<0.5 mU/L；(4)隨訪半年以上。2)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨訪發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌灶，或殘留再發(fā)的癌灶；(2)甲狀腺切除術(shù)造成甲狀旁腺損傷，血清鈣、磷及甲狀旁腺激素因手術(shù)而降低或升高的患者；(3)TSH抑制治療過程中，F(xiàn)T3及FT4明顯升高，或出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)被迫停藥者；(4)應(yīng)用影響骨代謝的相關(guān)藥物，例如雌激素、雙膦酸鹽、糖皮質(zhì)激素等；(5)放棄治療的患者；(6)拒絕復(fù)查骨密度的患者；(7)隨訪期間因病或意外死亡的患者。

1.2 方法

納入研究對(duì)象72例，期間發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)者1例，術(shù)前未行骨密度檢查者10例，放棄治療者1例，拒絕復(fù)查骨密度者30例，最終入組患者30例，男性6例(20%)，女性24例(80%)。根據(jù)隨訪時(shí)間、性別及月經(jīng)情況、補(bǔ)鈣情況分別分為隨訪不足1年組(12人，40%)、隨訪1年組(18人，60%)；男性組(6人,20%)、絕經(jīng)前女性組(16人,53%)、絕經(jīng)后女性組(8人、27%)；補(bǔ)鈣組(8人，400-1200mg元素鈣，27%)、不補(bǔ)鈣組(22人，73%)。

所有試驗(yàn)對(duì)象分別于術(shù)前及隨訪結(jié)束后測定骨密度(雙能X線骨密度儀DEXA，法國MEDI LINK公司)(注：因患者人數(shù)較少，年齡跨度大，故選擇應(yīng)用與正常同年齡相比較所得的Z值及BMD進(jìn)行研究),空腹采血測定β-膠原特殊序列(C-terminal telopeptide of type I collagen， β-CTX，β-Cross Laps)(德國羅氏生化測定儀及配套試劑)和總I型膠原氨基酸延長肽(Procollagen I N-terminal peptide，PINP)(德國羅氏診斷公司人試劑盒及配套試劑)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線狀態(tài)分析

將入組患者根據(jù)隨訪時(shí)間分為隨訪1年組(12個(gè)月-15個(gè)月，12.42±0.996)和隨訪不足1年組(6個(gè)月-11個(gè)月，9.28±1.81)，隨訪1年組共12例，年齡(36.17±10.52)歲；隨訪不足1年組18例，年齡(44.67±11.24)歲。對(duì)基線時(shí)兩組患者的年齡、身高、體重、BMI、TSH、FT4和術(shù)前各部位(包括腰椎、股骨頸及整體髖關(guān)節(jié))的骨密度(BMD)和Z值進(jìn)行比較，結(jié)果顯示隨訪1年組與隨訪不足1年組以上指標(biāo)無明顯差異(表1)。

2.2 入組患者TSH抑制治療前后的比較

比較所有入組患者術(shù)前及應(yīng)用L-T4治療半年以上時(shí)骨密度及骨密度的Z值(包括腰椎、股骨頸及整體髖關(guān)節(jié))的變化。發(fā)現(xiàn)在總體患者各處骨密度及Z值在治療前后均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。β-膠原特殊序列治療后較治療前明顯降低，總I型膠原氨基酸延長肽治療后較治療前明顯升高(P值分別為0.007、0.014)(表2)。

2.3 隨訪1年組及隨訪不足1年組骨密度變化的比較

經(jīng)治療后末次骨密度的結(jié)果與治療前骨密度的結(jié)果的差值表示各部位骨密度變化程度，比較隨訪1年組和隨訪不足1年組變化程度的差異，觀察TSH抑制治療時(shí)間長短與骨密度變化的關(guān)系。腰椎L3段BMD或全部腰椎BMD在隨訪半年組有所下降但隨訪1年組卻較治療前有所增加(治療1年組前后的比較P<0.05)。治療不足1年組和治療1年組前述腰椎治療前后BMD差值具有顯著差異(P值分別為0.013、0.004)。腰椎L3段和全部腰椎BMD的Z值變化在兩組有同樣的趨勢(P值分別為0.009、0.001)。整體髖關(guān)節(jié)BMD在隨訪不足1年組及隨訪1年組均降低，但隨著隨訪時(shí)間的延長下降的更明顯(治療1年后較術(shù)前顯著下降P<0.05),隨訪1年組較隨訪不足1年組下降的差值顯著增加(全髖P值為0.005)(治療前后絕對(duì)值的變化見表2，差值的變化見表3)。兩組間整體髖關(guān)節(jié)BMD的Z值變化具有同樣結(jié)果平均值以降低為主，而隨訪不足1年組以升高為主，且較隨訪1年組變化幅度大(P值分別為0.004和0.000)(表3)。綜上所述，隨訪時(shí)間越長腰椎L3段及全部腰椎骨密度反而有所升高，而隨訪時(shí)間越長整體髖關(guān)節(jié)骨密度降低越明顯。

骨吸收指標(biāo)β-Cross Laps在隨訪不足1年組及隨訪1年組均有所降低，但僅隨訪1年組降低，與術(shù)前相比具有顯著差異(P=0.013)。代表骨形成的指標(biāo)PINP在抑制治療不足1年和1年組均有升高，但與術(shù)前比均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。β-Cross Laps和PINP的差值在隨訪1年組與隨訪不足1年組無顯著差異(P>0.05，表2)。

2.4 補(bǔ)充鈣劑對(duì)骨密度的影響

因?yàn)殡S訪患者中有應(yīng)用鈣劑補(bǔ)充的病例，故將30例患者分為鈣劑補(bǔ)充組(每天400～1 200 mg元素鈣，服用半年以上)及非鈣劑補(bǔ)充組，其中鈣劑補(bǔ)充組8例，鈣劑不補(bǔ)充組22例，比較兩組腰椎、股骨頸及整體髖關(guān)節(jié)的BMD及骨密度的Z值的前后差值。兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。鈣劑補(bǔ)充組與非鈣劑補(bǔ)充組治療前后BMD及骨密度的Z值的變化程度無明顯差異。β-Cross Laps治療前后的差值， 鈣劑補(bǔ)充組較非鈣劑補(bǔ)充組明顯降低。(表4)

2.5 性別、絕經(jīng)對(duì)骨密度變化的影響

因?yàn)榛颊咧写嬖谥詣e的差異及月經(jīng)情況的不同，故將隨訪1年組與隨訪不足1年組分為男性組、絕經(jīng)前女性組及絕經(jīng)后女性組，應(yīng)用單因素方差分析對(duì)三組進(jìn)行比較，經(jīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者無需行兩兩組間比較。隨訪1年組的腰椎L3的Z值治療前后差值三組比較的P值為0.034(P<0.05)；隨訪不足1年組的腰椎L3的BMD及腰椎L3的Z值治療前后的差值三組比較的P值分別為0.042及0.033(P<0.05)。對(duì)以上分別進(jìn)行男性組、絕經(jīng)前女性組及絕經(jīng)后女性組的兩兩比較，經(jīng)比較隨訪1年組腰椎L3的Z值變化男性組與絕經(jīng)前女性組和絕經(jīng)后女性組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，男性與絕經(jīng)前女性比較P值為0.028，男性與絕經(jīng)后女性比較P值為0.017，女性腰椎L3的 Z值治療前后的變化程度比男性大，根據(jù)變化趨勢男性與女性比較明顯降低(表4)。隨訪不足1年組的腰椎L3的BMD治療前后差值男性組與絕經(jīng)前女性組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.02±0.03 g/cm2、-0.04±0.04 g/cm2，P<0.05)，絕經(jīng)前女性與男性比較明顯降低。隨訪不足1年組腰椎L3的Z值治療前后的差值男性組與絕經(jīng)前女性組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.27±0.32、-0.30±0.35，P<0.05)，絕經(jīng)前女性變化程度較男性大，絕經(jīng)前女性與男性相比明顯降低。(表4)

2.6 影響TSH抑制治療患者骨密度、骨密度Z值的多因素分析

根據(jù)以上結(jié)果，為了判斷是否因TSH抑制程度及抑制時(shí)間長短而影響骨密度的變化，分別對(duì)可能影響各個(gè)部位的骨密度和骨密度的Z值的因素進(jìn)行多元逐步回歸分析。

首先以全部腰椎BMD治療前后的變化值為因變量，以年齡、體重、身高、BMI、FT4、TSH、隨訪時(shí)間、β-Cross Laps治療前后變化值和PINP治療前后變化值為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示TSH及體重是影響全部腰椎BMD治療前后變化的相關(guān)因素，其中與TSH正相關(guān)、與體重負(fù)相關(guān)，所得回歸方程為Y=0.016+0.051T-0.001G(T代表TSH，G代表體重)。其次以隨訪1年組的整體髖關(guān)節(jié)BMD治療前后變化值為因變量，以年齡、體重、身高、BMI、FT4、TSH、隨訪時(shí)間、β-Cross Laps治療前后變化值和PINP治療前后變化值為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示FT4、TSH、BMI與整體髖關(guān)節(jié)骨密度BMD的改變相關(guān)，其中整體髖關(guān)節(jié)骨密度BMD的改變與FT4及TSH為負(fù)相關(guān)，與BMI為正相關(guān)，所得回歸方程為：Y=0.004-0.014F-0.073T+0.004B(F代表FT4，T代表TSH，B代表BMI)。

隨訪時(shí)間年齡(歲)性別(男性-絕經(jīng)前女性-絕經(jīng)后女性)身高(cm)體重(kg)BMI(kg/m2)補(bǔ)充鈣(無/有) 隨訪時(shí)間(月)TSH(uIU/ml)FT4(pmol/L)隨訪1年組 36.17±10.523/7/2166.25±6.23 64.67±11.7723.27±3.199/312.42±0.996 0.32±0.32 21.13±2.46隨訪不足1年組 44.67±11.243/9 /6163.56±6.0265.06±8.4124.34±3.10 13/5 9.28±1.81 0.32±0.45 19.93±1.81P0.047 —0.2460.9170.369— <0.0010.9840.133L1BMDL2BMD L3BMDL4BMDALBMDNeckBMDhipBMD PINPβ-Cross laps隨訪1年組0.98±0.111.05±0.101.10±0.101.10±0.151.08±0.11 0.86±0.07 0.72±0.0837.84±12.000.45±0.22隨訪不足1年組0.93±0.200.97±0.191.03±0.181.01±0.16 1.00±0.17 0.85±0.13 0.70±0.1537.15±24.580.46±0.41P0.393 0.166 0.1810.1430.1690.7740.5270.929 0.978腰椎L1 Z 腰椎L2 Z腰椎L3 Z腰椎L4 Z腰椎A(chǔ)L ZNeck Zhip Z隨訪1年組1.13±0.891.12±0.851.08±0.810.66±1.330.93±0.910.88±0.800.77±0.95隨訪不足1年組0.92±1.73 1.12±0.850.73±1.590.12±1.441.00±0.170.76±1.250.48±1.31P0.6770.3990.4280.3110.1690.788 0.506

表2 不同隨訪時(shí)間及總體患者TSH抑制治療前后各部位骨密度(BMD)及Z值的比較Table 2 The comparison of BMD and Z score of various location before and after TSH suppressive therapy for overall patients at different follow-up time

表3 不同隨訪時(shí)間的患者各部位治療前后BMD、Z值及PINP、β-CrossLaps差值的比較Table 3 The comparison of BMD, Z value, and PINP and β-CrossLaps difference before and after treatment in patients at different follow-up time

表4 在不同隨訪時(shí)間組中按照性別及月經(jīng)情況分組全部患者按補(bǔ)鈣情況分組各組之間治療前后BMD、Z值及PINP、β-Cross Laps差值的比較Table 4 The comparison of BMD, Z value, and PINP and β-Cross Laps difference in patients grouped according to sex, menstruation, and calcium supplementation before and after treatment at different follow-up time

備注：“*”表示P<0.05，組間比較或組內(nèi)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?！唉怠北硎颈硎綪<0.05，多組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需進(jìn)一步行兩兩比較。BMD的單位是(g/cm2)，PINP的單位是(μg/L)，β-Cross Laps單位是(ng/ml)

3 討論

有研究證明高TSH是惡性腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)因素，TSH抑制治療對(duì)抑制甲狀腺癌的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移非常重要。TSH主要通過作用于促甲狀腺激素受體(TSHR)，形成配體-受體復(fù)合物，從而能激活TSHR，TSHR與G蛋白偶聯(lián)后，激活細(xì)胞內(nèi)cAMP信號(hào)通路，刺激癌細(xì)胞的生長[3]。在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上也存在TSHR，TSH與TSHR結(jié)合，直接影響骨的重建，并且TSH可以獨(dú)立控制骨吸收和骨形成[4]。TSH可以通過RANK-L的JNK/C-jun和NF-κB信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞的形成和存活，從而影響破骨細(xì)胞的作用，當(dāng)然TSH也可以通過抑制TNF-α應(yīng)答抑制破骨細(xì)胞的形成，甚至可以通過下調(diào)Wnt(LRP-5)H和VEGF(Flk)信號(hào)抑制破骨細(xì)胞的分化。TSH也可以對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生作用，抑制1型膠原蛋白在Runx-2和轉(zhuǎn)錄因子中的表達(dá)，從而控制骨吸收及骨形成[4]。綜上所述，TSH水平變化可以影響骨密度及骨代謝。

本研究發(fā)現(xiàn)TSH抑制治療對(duì)髖關(guān)節(jié)的骨密度有顯著的負(fù)面影響，而對(duì)腰椎骨密度未見負(fù)面作用，相反有輕度升高的趨勢。國外學(xué)者的多篇報(bào)道中也發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致TSH抑制的亞臨床甲亢患者髖部及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。Dr.Jennifer S.Lee等對(duì)美國3567例大于65歲的老年人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)每1000例亞臨床甲亢男性患者有13.65例男性發(fā)生髖關(guān)節(jié)骨折、每1000例亞臨床甲亢女性患者有8.93例女性發(fā)生髖關(guān)節(jié)骨折，提示亞臨床甲亢增加了老年人髖關(guān)節(jié)骨折的風(fēng)險(xiǎn)[5]。Christina D.Wirth, MD等對(duì)8篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析和系統(tǒng)性的綜述，結(jié)果也顯示亞臨床甲亢可能增加了髖關(guān)節(jié)及非脊椎性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[6-13]。有研究提示皮質(zhì)骨的破骨細(xì)胞較松質(zhì)骨的破骨細(xì)胞更活躍[14]，也有文獻(xiàn)報(bào)道在高甲狀腺素狀態(tài)下股骨頸比腰椎更早出現(xiàn)骨量的丟失[15]，這可能由于股骨及髖關(guān)節(jié)處以皮質(zhì)骨為主較以松質(zhì)骨為主的腰椎更容易受甲狀腺激素的影響。但在本研究中TSH抑制治療的患者隨著治療時(shí)間的延長腰椎的骨密度有升高的趨勢，根據(jù)上文所述皮質(zhì)骨中的破骨細(xì)胞較松質(zhì)骨更活躍，那么以松質(zhì)骨為主的腰椎中的成骨細(xì)胞應(yīng)較股骨和髖關(guān)節(jié)處活躍，有文獻(xiàn)報(bào)道在成骨細(xì)胞中加入TSH可以使成骨細(xì)胞減少[16],那么當(dāng)TSH明顯降低時(shí)成骨細(xì)胞會(huì)更為活躍，因而我們推測TSH抑制治療對(duì)腰椎成骨細(xì)胞的影響要比股骨及髖關(guān)節(jié)更為明顯，由于我們的隨訪時(shí)間較短成骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨形成會(huì)更為突出，從而使骨密度有升高的趨勢。

本研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用L-T4時(shí)間較長的患者發(fā)生髖部骨密度下降的風(fēng)險(xiǎn)增加。Mee Kyoung Kim等對(duì)初始應(yīng)用L-T4治療(早期術(shù)后時(shí)期)超過12個(gè)月的93名DTC患者進(jìn)行隨訪。同時(shí)他們也對(duì)其他長期應(yīng)用L-T4治療(晚期術(shù)后時(shí)期)的33名DTC患者進(jìn)行隨訪，分別對(duì)以上隨訪患者進(jìn)行基礎(chǔ)的和1年后的骨密度測定，結(jié)果示術(shù)后早期組比術(shù)后晚期組的骨量丟失的平均值更高即骨量丟失的更多，尤其在腰椎和股骨頸有意義(腰椎P=0.041；股骨頸P=0.010)，從而得出結(jié)論左旋甲狀腺激素TSH抑制治療增加骨量丟失，主要是發(fā)生在甲狀腺術(shù)后早期治療期間的絕經(jīng)后女性[17]?？紤]術(shù)后晚期組行TSH抑制治療的DTC患者TSH水平不用抑制的過低，術(shù)后早期組TSH抑制在(0.5±0.8)IU/L[17]，而術(shù)后晚期組TSH則抑制在(1.3±2.1)IU/L[17]，所以術(shù)后早期組骨量丟 失要比術(shù)后晚期組更加明顯，也就是治療時(shí)間長組較治療時(shí)間短組未見骨密度明顯降低的原因。

PINP被眾多研究者接受的代表骨形成的標(biāo)志物，它是骨基質(zhì)的重要組成成分，它是I型膠原蛋白形成的產(chǎn)物，通過在成骨細(xì)胞中I型原骨膠原的氨基末端和羧基末端的拼接而形成[18]。相反的，β-Cross Laps被認(rèn)為是骨吸收的標(biāo)志物，通過破骨細(xì)胞產(chǎn)生的氨基末端和羧基末端的片段反映I型膠原蛋白的降解[19]。最近，PINP和β-CTX已經(jīng)被國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)及國際臨床化學(xué)和醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)聯(lián)合會(huì)(IFCC)公認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥骨形成和骨吸收的衡量標(biāo)準(zhǔn)[20]。

本研究顯示經(jīng)治療后的患者較治療前β-膠原特殊序列降低(P<0.01)，而且隨著治療延長而逐漸明顯；治療后的PINP較治療前升高(P<0.05)，但是治療時(shí)間的延長未見明顯的影響(P>0.05)。Toivonen J等對(duì)應(yīng)用TSH抑制治療的患者分化型甲狀腺患者與正常對(duì)照組進(jìn)行比較，TSH抑制治療組較正常對(duì)照組PINP明顯升高(P<0.001，+46%)[21]；Gao YC等對(duì)50例應(yīng)用L-T4治療DTC男性患者停止用藥4周與40例甲狀腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行比較，β-CTX較對(duì)照組明顯降低(P<0.001,-35.5%)[22]。本研究發(fā)現(xiàn)TSH抑制治療對(duì)腰椎與髖關(guān)節(jié)有不同的影響趨勢，而且血清學(xué)顯示骨吸收標(biāo)志物明顯降低，同時(shí)骨形成標(biāo)志物則明顯升高，然而我們未測定其他部位(如橈骨遠(yuǎn)端等)的骨密度，故推測TSH抑制治療對(duì)全身骨的影響仍傾向于使骨吸收減少并使骨形成增多。

本研究顯示補(bǔ)鈣的患者的β-Cross Laps較不補(bǔ)鈣患者的β-Cross Laps明顯降低。Cheng X等研究認(rèn)為破骨細(xì)胞的形成是受鈣濃度的增高而抑制的[23]。根據(jù)本研究的結(jié)果可能由于鈣的補(bǔ)充抑制破骨細(xì)胞的形成，導(dǎo)致骨吸收降低。

本研究應(yīng)用多元逐步回歸分析顯示全部腰椎及整體髖關(guān)節(jié)的BMD變化與TSH的抑制相關(guān)。其中全部腰椎BMD的變化與TSH呈正相關(guān)，那么TSH越低全部腰椎BMD的變化越小，也就是可以認(rèn)為TSH抑制治療對(duì)腰椎的影響??；整體髖關(guān)節(jié)的BMD變化與TSH呈負(fù)相關(guān)，那么TSH越低整體髖關(guān)節(jié)BMD的變化越大，說明TSH抑制治療對(duì)髖關(guān)節(jié)影響較大。根據(jù)以上結(jié)果，TSH抑制治療對(duì)髖關(guān)節(jié)的骨密度影響以降低為主，故可以推測TSH抑制治療明顯降低DTC患者的髖關(guān)節(jié)的骨密度。

本研究有一定局限性。首先，本研究入組病例數(shù)較少，雖然顯示TSH抑制治療時(shí)間較長與髖關(guān)節(jié)的骨密度下降風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但是由于病例數(shù)較少，分析誤差較大，特別是行性別差異分析及女性月經(jīng)情況對(duì)骨密度及骨代謝的影響時(shí)，例數(shù)過少，影響檢驗(yàn)效能。其次，本研究隨訪時(shí)間較短，不能充分反映對(duì)骨密度及骨代謝的影響。我們?nèi)孕枰黾硬±⒀娱L隨訪時(shí)間進(jìn)一步觀察甲狀腺素治療對(duì)骨密度及骨代謝的影響。