塞來昔布預(yù)防唑來磷酸治療老年性骨質(zhì)疏松癥不良反應(yīng)的療效觀察

劉紅 羅靈光 覃保瑜 孫雯 楊曦 黃鴻 方丹 榮曦 王洋

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科， 南寧 530021

骨質(zhì)疏松癥是以骨質(zhì)減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病。隨著人口老齡化的發(fā)展，老年性骨質(zhì)疏松癥的患病率呈現(xiàn)上升趨勢，唑來膦酸注射液(商品名密固達(dá))是第三代二膦酸鹽類藥物，具有用藥劑量小、次數(shù)少、作用時間長、療效可靠穩(wěn)定的特點(diǎn)，但密固達(dá)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，常見不良反應(yīng)有：發(fā)熱、肌肉痛、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、流感樣癥狀、消化道癥狀、頭暈頭痛、心悸、皮疹等，常發(fā)生于靜脈輸注后3天內(nèi)[1]。有研究表明[2, 3]提前應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或布洛芬可以有效的預(yù)防不良反應(yīng)。本研究旨在探討預(yù)防應(yīng)用塞來昔布是否可以減少使用唑來磷酸治療老年性骨質(zhì)疏松癥不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對象

病例選擇2012年1月至2015年1月在我院住院接受唑來磷酸治療的老年性骨質(zhì)疏松癥患者共116例，年齡61～86歲。男性12例，女性104例。依據(jù)是否預(yù)防應(yīng)用塞來昔布及布洛芬分為空白對照組、布洛芬組、塞來昔布組。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，雙能X線測定骨密度(T值≤-2.5)伴或不伴病理性骨折，接受長期的鈣劑+維生素D治療，對雙膦酸鹽無敏史者， 血鈣正常，腎功能正常，充分知情并簽署知情同意書。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：對雙膦酸鹽過敏，低鈣血癥，腎功能不全，血清肌酐清除率<35 ml/min，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松外的其他代謝性骨病，不愿意接受長期的鈣劑+維生素D治療。

1.2 方法

1.2.1治療方法：本研究使用的藥物，通用名為唑來膦酸注射液，商品名為密固達(dá)，規(guī)格為(100 ml∶5 mg)/瓶，瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn)，每年靜脈給藥1次(5 mg)，連續(xù)使用3年可取得良好的療效。給藥方法：給藥前予以250-500 ml生理鹽水靜脈滴注，唑來磷酸注射液滴注時間2 h，滴注完畢后，再予以生理鹽水250 ml沖洗輸液管滴注?？瞻捉M僅靜脈輸注密固達(dá)，布洛芬組及塞來昔布組靜脈輸注密固達(dá)前1 h分別服用布洛芬片0.1 Tid、塞來昔布0.2 Qd，均連服3 d。

1.2.2觀察指標(biāo)：觀察密固達(dá)輸液過程中及輸液后3 d內(nèi)有無發(fā)熱、肌肉痛、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、流感樣癥狀(打噴嚏、乏力)、消化道癥狀(惡心、嘔吐、納差)、頭暈、頭痛、心悸、皮疹等不良反應(yīng)并記錄各組不良反應(yīng)發(fā)生的例數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

如表1所示，三組患者的男女構(gòu)成情況和平均年齡比較，均無顯著性差異(P>0.05)，說明三組患者之間具有較好的可比性。

表1 三組患者的基本信息比較Table 1 Comparison of the general information among patients in the 3 groups

如表2所示，塞來昔布組發(fā)熱比例最少，塞來昔布組7例(14%)、布洛芬組8例(25%)、空白對照組13例(38.2%)。中熱(38.1-39℃)、高熱(>39℃)的塞來昔布組比例顯著低于其他兩組，而低熱(37.3-38℃)的塞來昔布組比例略高于其他兩組，三組的患者發(fā)熱程度比較有顯著性差異。

表2 三組患者的發(fā)熱情況比較(n, %)Table 2 Comparison of the fever status among patients in the 3 groups

如表3所示，肌肉痛、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、流感樣癥狀、消化道癥狀、頭暈頭痛、心悸、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率均為塞來昔布組最低，除心悸、皮疹外，其余不良反應(yīng)發(fā)生率在三組間均有顯著性差異。

表3 三組患者的不良反應(yīng)情況比較(n, %)Table 3 Comparison of adverse reaction among patients in the 3 groups

3 討論

隨著我國人口預(yù)期壽命的延長,60歲以上老年人在社會中所占的比例不斷增加，老年性骨質(zhì)疏松癥的患病率呈現(xiàn)上升趨勢，給家庭和社會增添了沉重的負(fù)擔(dān)，使用療效確切、安全、副作用小的抗骨質(zhì)疏松藥物以減輕患者疼痛，恢復(fù)生活自理能力和提高患者生活質(zhì)量具有重要的臨床意義[4]。

唑來膦酸注射液(商品名密固達(dá))是第三代二膦酸鹽類藥物，是目前藥理活性最強(qiáng)的二磷酸鹽，具有用藥劑量小、次數(shù)少、作用時間長、療效可靠穩(wěn)定的特點(diǎn)。其作用機(jī)制為主要是阻斷破骨細(xì)胞啟動的破骨過程，抑制骨吸收，當(dāng)破骨細(xì)胞侵蝕骨組織的時候，會將骨表面的雙膦酸鹽吸收入破骨細(xì)胞體內(nèi)，破骨細(xì)胞內(nèi) FPP合成酶是甲羥戊酸代謝途徑中合成細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白所必需的酶，甲羥戊酸代謝途徑存在于所有高等真核生物和很多病毒中，雙膦酸鹽抑制了FPP合成酶的作用，導(dǎo)致了破骨細(xì)胞凋亡、無法進(jìn)行骨吸收，從而達(dá)到抗骨質(zhì)疏的治療作用[5]。而FPP(法尼基焦磷酸)合成酶受抑制后，香葉基焦磷酸 (IPP)的堆積，導(dǎo)致T細(xì)胞活化、增殖分泌大量 IFN-γ、TNF-α，繼而通過激活等連鎖反應(yīng)產(chǎn)生大量 IL-6，激發(fā)炎癥反應(yīng)進(jìn)程，引發(fā)流感樣癥狀及發(fā)熱、全身肌痛、關(guān)節(jié)疼痛及頭痛、惡心、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)癥狀[6]。這些不良反應(yīng)一般在使用后24～36 h內(nèi)出現(xiàn)，72 h內(nèi)緩解[7]。

老年性骨質(zhì)疏松癥患者，常合并有各種內(nèi)科疾病, 如冠心病、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、腦埂塞疾病等，輸注做來磷酸后一旦發(fā)生不良反應(yīng)，會對患者身體造成極大危害，增加患者的痛苦, 降低了患者的依從性。 如果能夠提前用藥避免不良反應(yīng)的發(fā)生則很有意義。有研究[2, 3]發(fā)現(xiàn)預(yù)防使用對乙酰氨基酚或布洛芬能夠有效的緩解靜脈輸注唑來膦酸后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。本研究對滴注唑來磷酸前預(yù)防性使用塞來昔布或布洛芬，研究結(jié)果顯示塞來昔布組發(fā)熱比例最少，塞來昔布組7例(14%)、布洛芬組8例(25%)、空白對照組13例(38.2%)。中熱(38.1-39℃)、高熱(>39℃)的塞來昔布組比例顯著低于其他兩組，而低熱(37.3-38℃)的塞來昔布組比例略高于其他兩組，三組的患者發(fā)熱程度比較有顯著性差異。肌肉痛、骨骼關(guān)節(jié)疼痛、流感樣癥狀、消化道癥狀、頭暈、頭痛、心悸等不良反應(yīng)發(fā)生率均為塞來昔布組最低。除心悸、皮疹外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率在三組間均有顯著性差異(P<0.05)。塞來昔布為選擇性Cox-2抑制劑。Cox-2在正常情況下在細(xì)胞中含量極少，由于唑來磷酸抑制了FPP合成酶的作用，導(dǎo)致T細(xì)胞活化、增殖分泌大量 IFN-γ、TNF-α，繼而通過激活等連鎖反應(yīng)產(chǎn)生大量 IL-6，當(dāng)單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞纖維母細(xì)胞、血管平滑肌或內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞接觸了IL-6等炎性因子后，這些細(xì)胞經(jīng)誘導(dǎo)可產(chǎn)生大量的Cox-2， 進(jìn)而促進(jìn)組織大量合成致炎性PGs，引起組織的炎癥反應(yīng)。激發(fā)炎癥反應(yīng)進(jìn)程，引發(fā)流感樣癥狀及發(fā)熱、全身肌痛、關(guān)節(jié)疼痛及頭痛、惡心、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)癥狀[8]。使用塞來昔布不但可抑制Cox-2，而且能抑制與中性粒細(xì)胞結(jié)合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超陽陰離子的生成、抑制中性粒細(xì)胞活化和T、B淋巴細(xì)胞增殖、抑制溶酶體和5 -羥色胺的釋放，從而多方面阻斷了炎癥反應(yīng)過程的發(fā)展，起到消除唑來膦酸鈉流感樣癥狀及發(fā)熱、全身肌痛、骨骼疼痛及頭痛等癥狀的作用。相比非選擇性Cox抑制劑布洛芬，塞來昔布[9]是Cox-2高選擇性抑制劑,可選擇性的抑制Cox-2,對Cox-1合成酶幾乎不抑制,胃腸副作用小, 由于老年人大多存在消化道疾病， 如食管炎、胃食管反流病或嚴(yán)重胃炎等，故塞來昔布在治療上更具優(yōu)勢。

綜上所述，預(yù)防性應(yīng)用塞來昔布可以減少唑來磷酸不良反應(yīng)的發(fā)生，它尤其適用于合并基礎(chǔ)病較多、耐受力差的老年骨質(zhì)疏松癥患者，值得在臨床中推廣應(yīng)用。