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    阿托伐他汀鈣中間體合成研究

    2016-08-02 16:41:34劉艷玲喬向勇
    卷宗 2016年6期
    關(guān)鍵詞:阿托伐他汀鈣合成中間體

    劉艷玲 喬向勇

    摘 要:本文以2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺和(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸特戊酯通過Paal–Knorr反應合成出了阿托伐他汀鈣中間體縮合物,分析得出了合成阿托伐他汀鈣縮合物的最佳反應時間為28h,且收率高達85%。這對阿托伐他汀鈣工業(yè)化生產(chǎn)具有重要意義。

    關(guān)鍵詞:阿托伐他汀鈣;Paal–Knorr反應;中間體;合成

    Abstract:The Intermediate of Atorvastatin Calcium was synthesized from 2-(2-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1-phenylethyl)-4-methyl-3-oxo-N-phenylpentanamide and 1-((4R,6R)-6-(2-aminoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)-3-(neopentyloxy)

    propan-2-one by Paal-Knorr reaction with yield of about 85%. Also, the best reaction condition is made certain: if the resulting mixtureis heated under reflux for 28h. The present method is advantageous for the large-scale synthesis.

    Key words:Atorvastatin Calcium, Paal-Knorr reaction, Intermediate, Synthesis

    7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲?;?5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3,5-二羥基庚酸鈣(阿托伐他汀鈣)可治療其總膽固醇升高,低密度脂蛋白膽固醇升高,載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。因此,對于該藥中間體的合成具有極其重要的意義。其中較重要中間體:(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸酯,對于不同的酯在Paal–Knorr反應中收率有很大的影響(表1),并且有些成本過高或操作較難而不適于工業(yè)化生產(chǎn)。本文選擇了一種新型酯,并以較佳催化效果的特戊酸為反應催化劑[1],其收率較高、成本較低且操作簡單,而適于工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 實驗部分

    1.1 儀器與試劑

    美國惠普Agilent公司HP1100型高效液相色譜儀。

    化合物1:2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(天方藥業(yè)有限公司,99.5%,批號:110903);化合物2:(4R,6R)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸特戊酯(天方藥業(yè)有限公司,99.68%,批號:110909),液相所用試劑為光譜純,其余試劑均為分析純。

    1.2 檢測方法

    液相色譜條件:(1)色譜柱:十八烷基硅烷鍵合硅膠柱;(2)流動相:甲醇-0.05mol/L枸櫞酸(90:10);(3)柱溫:室溫;(4)流速:1.0ml/min;(5)檢測波長:245nm.(6)進樣量:20μL。理論塔板數(shù)在2000以上。

    1.3 路線考察

    在配有溫度計、機械攪拌和冷凝管的四口瓶中加入280g正庚烷、90g四氫呋喃和7.15g特戊酸,攪拌條件下加入32.5g化合物1和26.6g化合物2,加熱至回流進行回流脫水。每隔2h取樣檢測分析。結(jié)果見表1和圖2。數(shù)據(jù)顯示該方法可行。

    1.4 工藝驗證

    在20升反應釜中,加入5.25kg正庚烷,1.69kg四氫呋喃和134g特戊酸,開啟攪拌,加入612g化合物1和500g化合物2,加熱至回流進行回流脫水,液相中控(圖3),28小時后停止反應,降溫至60℃左右時,加入1.9kg甲苯攪拌10分鐘,再加入4.7kg甲苯攪拌10分鐘,反應液依次用9.1kg 0.5M氫氧化鈉水溶液、9.1kg 0.5M鹽酸水溶液和9.1kg飽和食鹽水水洗,有機相過濾并減壓濃縮至干,用1.19kg無水乙醇和0.98kg正己烷重結(jié)晶,得淺黃色固體,抽濾,用1.05kg正己烷打漿過濾得白色固體,60℃鼓風干燥至恒重,得666g產(chǎn)品(收率85%,HPLC:99.52%)。

    2 結(jié)果與討論

    路線考察中,能明顯看出:隨反應時間的延長產(chǎn)品含量不斷升高,反應28h后,含量變化較穩(wěn)定。這表明最佳反應時間為28h,且產(chǎn)品不會隨著反應時間的延長而變壞。在工藝驗證中,所有的現(xiàn)象和收率都能與方法學考察吻合,說明該工藝穩(wěn)定而適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

    3 結(jié)論

    本文對阿托伐他汀鈣重要中間體設(shè)計了一條新的合成路線,通過路線考察與工藝驗證,結(jié)果顯示:該工藝的最佳反應時間為28h,收率穩(wěn)定(85%),且反應28h后,再延長反應時間對反應基本無影響。因此該工藝適合于工業(yè)化生產(chǎn)。這對阿托伐他汀鈣的生產(chǎn)具有重大意義。

    參考文獻

    [1] 王正林,應俊,林圣超,等. 阿托伐他汀鈣的合成研究進展[J] 中國現(xiàn)代應用藥學, 201128(5):423-428.

    [2] Xiaofei Chen, Fangjun Xiong, Wenxue Chen,et al. Asymmetric synthesis of the HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatin calcium: An organocatalytic anhydride desymmetrization and cyanide-free side chain elongation approach[J] Journal of Organic Chemistry, 2014,78(6):2723-2728.

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