替普瑞酮聯(lián)合胃復(fù)春治療萎縮性胃炎癌前病變的療效

陰瑞紅　　張艷玲　　王建偉濟(jì)南市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東濟(jì)南　250010

?

替普瑞酮聯(lián)合胃復(fù)春治療萎縮性胃炎癌前病變的療效

陰瑞紅張艷玲王建偉
濟(jì)南市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，山東濟(jì)南250010

［摘要］目的觀察替普瑞酮聯(lián)合胃復(fù)春治療萎縮性胃炎癌前病變的療效。 方法選取2015年3～6月我院門診確診的HP陰性萎縮性胃炎患者65例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組33例和對(duì)照組32例，觀察組予胃復(fù)春4片/次，3次/d，替普瑞酮50 mg/次，3次/d口服。對(duì)照組予替普瑞酮50 mg/次，3次/d口服，療程均12周。比較臨床療效及病理學(xué)改善情況。結(jié)果觀察組臨床療效及病理學(xué)療效有效率分別為81.82%、72.73%，對(duì)照組為62.50%、46.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論替普瑞酮聯(lián)合胃復(fù)春治療萎縮性胃炎癌前病變方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

［關(guān)鍵詞］胃復(fù)春；替普瑞酮；萎縮性胃炎；癌前病變

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是以胃黏膜上皮和固有腺體萎縮為特征的慢性疾病，黏膜萎縮基礎(chǔ)上伴發(fā)的腸上皮化生和不典型增生與胃癌的發(fā)生關(guān)系密切，被認(rèn)為是胃癌癌前病變［1］。一般認(rèn)為萎縮性胃炎每年癌變率約為0.5%～1.0%［2］。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以對(duì)癥、根除幽門螺桿菌為主，但療效甚微。近年來(lái)中西醫(yī)結(jié)合治療慢性萎縮性胃炎合并腸化生及異性增生者取得較好療效，其中又以胃復(fù)春片受到廣泛關(guān)注。本研究應(yīng)用替普瑞酮聯(lián)合胃復(fù)春治療萎縮性胃炎伴腸上皮化生和（或）異型增生，對(duì)兩組進(jìn)行療效觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2015年3～6月期間我院門診因上腹部不適就診的患者，經(jīng)胃鏡及病理檢查證實(shí)為萎縮性胃炎伴腸化生和（或）輕、中度異型增生并行碳13呼氣試驗(yàn)確診的幽門螺桿菌陰性患者65例，隨機(jī)分為兩組，其中觀察組33例，男15例，女18例，平均年齡（50.2± 7.6）歲，對(duì)照組32例，男16例，女16例，平均年齡（48.7±8.3）歲；兩組性別、年齡、病情程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)參照全國(guó)慢性胃炎專題討論標(biāo)準(zhǔn)。萎縮性胃炎分級(jí)：1級(jí)：黏膜呈細(xì)顆粒狀改變，黏膜下血管部分透見，單發(fā)灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)；2級(jí)：黏膜中等顆粒樣改變，黏膜下血管連續(xù)透見，多發(fā)灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)；3級(jí)：粗大顆粒樣改變，黏膜皺襞消失，血管達(dá)表層，彌漫灰色腸上皮化生結(jié)節(jié)［2］。

病理檢查：①根據(jù)黏膜內(nèi)固有腺體的數(shù)量分3級(jí)。輕度：腺體數(shù)目減少小于1/3；中度：腺體減少1/3～2/3，殘存腺體不規(guī)則分布；重度：腺體減少2/3以上。②根據(jù)腸化生程度分3度：輕度：腸化部分面積小于總面積1/3，中度：達(dá)總面積1/3～2/3者，重度：腸化部分占總面積2/3以上。③根據(jù)異型增生情況分3度：輕度：腺管排列紊亂或疏密不均，分布于黏膜淺層，杯狀細(xì)胞減少，核密集排列于細(xì)胞基底側(cè)，深染，體積稍增大，呈橢圓形或桿狀；中度：腺管呈樹枝狀緊密排列，大小形態(tài)不整，深部腺管囊狀擴(kuò)張多見，杯狀細(xì)胞甚少，核密集于細(xì)胞基底側(cè)，排列稍呈紊亂，深染，體積增大，呈橢圓或桿狀；重度：腺管大小形態(tài)不等，結(jié)構(gòu)紊亂，上皮細(xì)胞呈立方形或柱狀，核多為復(fù)層或假?gòu)?fù)層排列，深染或?yàn)槭杷删W(wǎng)狀，呈類圓形或桿狀［3］。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

排除幽門螺桿菌檢測(cè)陽(yáng)性、重度不典型增生者、惡性腫瘤患者、藥物過(guò)敏者、肝腎功能不全者、孕婦及哺乳期婦女。

1.4治療方法

觀察組：胃復(fù)春（杭州胡慶堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040003，0.359 g每片）4片，口服，3次/d，替普瑞酮［施維舒，衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，50 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字J20030052］50 mg，口服，3次/d。對(duì)照組：替普瑞酮50 mg，口服，3次/d，療程12周。治療前1 d和治療過(guò)程中每周復(fù)診1次，記錄癥狀以及依從性、副作用報(bào)告。服藥12周后行癥狀評(píng)估及胃鏡病理評(píng)估。

1.5觀察指標(biāo)

治療開始前1周內(nèi)臨床癥狀、胃鏡及病理情況；治療開始后第12周時(shí)臨床癥狀、胃鏡病理復(fù)檢結(jié)果、副作用報(bào)告、依從性等。

1.6療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1臨床癥狀評(píng)估 參照曹艷菊等［4］的研究，對(duì)惡心、嘔吐、反酸、噯氣、腹脹、腹痛、納差7項(xiàng)上消化道癥狀按照嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。0分：無(wú)癥狀；1分：輕微癥狀偶發(fā)；2分：明顯癥狀，經(jīng)常發(fā)生，藥物能緩解；3分：癥狀嚴(yán)重，影響日常生活，藥物難以緩解。

1.6.2根據(jù)癥狀積分變化進(jìn)行療效評(píng)價(jià) 顯效：臨床癥狀基本消失或完全消失，積分減少80%以上；好轉(zhuǎn)：癥狀明顯改善，積分減少20%～80%；無(wú)效：癥狀無(wú)減輕或有加重。有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.6.3胃黏膜病理組織學(xué)變化療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見［2］及曹艷菊等［4］的研究：顯效：腺體萎縮改善兩個(gè)級(jí)別以上，伴/不伴腸化生和異型增生情況改善，或黏膜萎縮改善一個(gè)級(jí)別以上伴腸化生和異型增生改善一個(gè)級(jí)別以上；好轉(zhuǎn)：萎縮程度、腸化程度和不典型增生三者之一有一個(gè)級(jí)別以上的改善；無(wú)效：病理無(wú)改善或加重。有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用PASW Statistics 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Χ2檢驗(yàn)，當(dāng)n＜40時(shí)采用Fisher精確概率法，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

觀察組、對(duì)照組有效率分別為81.82%、62.50%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Χ2=4.03，P＜0.05）。兩組患者治療過(guò)程中無(wú)脫落，常規(guī)肝腎功、血常規(guī)檢查無(wú)明顯不良反應(yīng)。見表1。

表1　兩組臨床療效比較（n，%）

2.2兩組組織病理學(xué)療效比較

觀察組、對(duì)照組治療有效率分別為72.73%、46.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Χ2=4.524，P＜0.05），見表2；其中單純合并腸上皮化生者兩組間有效率分別為78.26%、50.00%（Χ2=3.92，P＜0.05），見表3；合并腸上皮化生及異型增生者有效率分別為60.00%、40.00%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.328），見表4。

表2　兩組間病理學(xué)改善情況比較（n，%）

表3　萎縮性胃炎合并腸上皮化生患者的病理改善情況比較（n，%）

表4　萎縮性胃炎合并腸上皮化生及不典型增生患者的病理改善情況比較（n，%）

3　討論

慢性萎縮性胃炎伴腸化生、細(xì)胞異型增生已被公認(rèn)是胃癌的癌前病變，與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸化生-上皮內(nèi)瘤變（不典型增生）-胃癌是一個(gè)較長(zhǎng)的演變過(guò)程［5］。其機(jī)制十分復(fù)雜，被認(rèn)為與多種細(xì)胞因子、黏膜血供等因素有關(guān)。胃黏膜血流量減少是CAG的主要發(fā)病機(jī)制之一，局部血流量減少致胃黏膜營(yíng)養(yǎng)不良，并影響分泌功能和胃黏膜屏障功能［6，7］。中西醫(yī)結(jié)合治療在改善微循環(huán)、增加胃黏膜血流量方面存在顯著優(yōu)勢(shì)［8，9］。胃復(fù)春片主要由紅參、枳殼、香茶菜組成，具有清熱解毒、行氣活血、消積除痞、理氣化痰的作用，能改善胃黏膜血運(yùn)，消除炎癥，促進(jìn)黏膜再生。林海［10］的研究發(fā)現(xiàn)萎縮性胃炎患者胃復(fù)春治療后內(nèi)皮素（ET）水平顯著降低而降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）顯著升高，CGRP是強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)，CGRP水平增多，使局部血管擴(kuò)張以增加胃黏膜血流，有利于損傷黏膜的修復(fù)及萎縮腺體恢復(fù)；ET不僅是縮血管物質(zhì)且是血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物，ET水平下降，提示胃黏膜血流增多及損傷程度降低。郭國(guó)英等［11］研究認(rèn)為胃復(fù)春可逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎腸上皮化生，并認(rèn)為該逆轉(zhuǎn)與COX-2蛋白表達(dá)受抑制有關(guān)。另有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)胃復(fù)春可以促進(jìn)胃黏膜固有腺體再生、腸上皮化生逆轉(zhuǎn)并有抑制幽門螺桿菌和改善整體機(jī)能狀態(tài)的作用［12，13］。替普瑞酮屬萜類化合物，有清除黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)氧自由基、刺激胃上皮細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成、促進(jìn)組織重建的作用，可以促進(jìn)胃微小血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和黏液層高分子糖蛋白的合成，是直接增加黏液分泌和促進(jìn)細(xì)胞再生的胃黏膜保護(hù)劑［14，15］。P16基因被公認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因，張紅珠等［16］發(fā)現(xiàn)替普瑞酮能恢復(fù)萎縮性胃炎模型組大鼠P16基因表達(dá)和功能，從而阻斷其向癌變進(jìn)一步進(jìn)展。

本研究中，替普瑞酮聯(lián)合胃復(fù)春在臨床癥狀改善及病理組織學(xué)改善的有效率分別為 81.82%和72.73%，均顯著高于單用替普瑞酮組（分別為62.50% 和46.88%），表明替普瑞酮聯(lián)合胃復(fù)春治療萎縮性胃炎癌前病變方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。療效優(yōu)勢(shì)可能與其行氣活血、清熱解毒、消積除痞功能，從而改善胃黏膜血供并刺激多種細(xì)胞因子參與有關(guān)。刺激胃黏膜的再生、重建是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程，期間可能存在各種內(nèi)、外源性良惡性因素刺激從而影響結(jié)果。該研究持續(xù)治療時(shí)間為12周，因治療療程限制及胃鏡病理學(xué)取材位置的不固定性影響，研究結(jié)果存在一定局限性，有待于進(jìn)一步臨床觀察及胃鏡和病理的證實(shí)。

［參考文獻(xiàn)］

［1］鄒寧，孫昆昆，劉玉蘭.胃鏡病理腸上皮化生的意義研究［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2010，27（8）：429-430.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì).中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見［J］.胃腸病學(xué)，2013，18（1）：24-29.

［3］于中麟.慢性胃炎的內(nèi)鏡分型分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及治療的試行意見［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2004，21（2）：77-78.

［4］曹艷菊，屈昌民，吳繼華，等.葉酸聯(lián)合胃復(fù)春治療萎縮性胃炎癌前病變的療效［J］.世界華人消化雜志，2013，21（30）：3261-3264.

［5］Correa P.Human gastric carcinogenesis：A multistep and multifactorial process-first American cancer society award lecture on cancer epidemiology and prevention［J］.Cancer Res，1992，52（24）：6735-6740.

［6］Iwatani Y，Kosugi K，IsobeOku S，et al.Endothelium removal augments endothelium-independent vasodilatation in rat mesenteric vascular bed［J］.Br J Pharmaeol，2008，154（1）：32-40.

［7］吳燕敏，魏睦新.胃黏膜腸化生病因及逆轉(zhuǎn)性研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2010，18（1）：62-65.

［8］陳凡.慢性萎縮性胃炎伴異性增生的治療進(jìn)展［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2014，22（6）：346-348.

［9］閆華，孫大娟，王帥，等.健脾活血祛毒方治療Hp相關(guān)性慢性萎縮性胃炎效果觀察［J］.山東醫(yī)藥，2014，54（42）：79-81.

［10］林海.胃復(fù)春治療慢性萎縮性胃炎癌前病變療效觀察［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2011，20（6）：286-288.

［11］郭國(guó)英，王瑞華，張明.胃復(fù)春對(duì)慢性萎縮性胃炎腸化生及胃黏膜COX-2蛋白表達(dá)的影響［J］.中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2012，（1）：25-27.

［12］唐燕鋒，俞慶憲.胃復(fù)春聯(lián)合治療逆轉(zhuǎn)胃低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的療效評(píng)價(jià)［J］.世界臨床藥物，2012，33（8）：474-477.

［13］Fu Wen Ru.Professor Zhang Xiaoping diagnosis and treatment of chronic atrophic gastritis experience［J］.Chinese Journal for Clinicians，2004，32（3）：53-54.

［14］徐敏，姜麗麗，黃德華.新型胃粘膜保護(hù)劑-替普瑞酮［J］.中國(guó)新藥雜志，2001，10（3）：167-170.

［15］劉浪，劉丹，袁偉建，等.替普瑞酮對(duì)胃上皮細(xì)胞增殖、遷移及凋亡的影響［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（16）：2177-2179.

［16］張紅珠，張琪，張翠萍，等.替普瑞酮對(duì)萎縮性胃炎大鼠胃黏膜P16 TGF-β1表達(dá)的影響［J］.胃腸病學(xué)，2012，17（11）：650-654.

［中圖分類號(hào)］R573.3

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］B

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）13-0036-03

收稿日期：（2015-12-10）

Effect of selbex combined with weifuchun in treatment of precancerous lesions of chronic atrophic gastritis

YIN RuihongZHANG YanlingWANG Jianwei
Department of Internal Digestive，the First People's Hospital of Ji'nan City，Ji'nan250010，China

［Abstract］Objective To observe the effect of selbex combined with weifuchun in treatment of atrophic gastritis and precancerous lesions.Methods A total of 65 Hp negative patients with endoscopically and pathologically confirmed CAG were selected，and randomized into study group（n=33）and control group（n=32）.The study group received wefuchun 4 tablets one time，3 times one day and selbex（50 mg，tid），oralled 3 times one day.And the control group re ceived selbex（50 mg，tid），oralled 3 times one day.The course was 12 weeks.The clinical effect and pathological changes were compared.Results The clinical symptoms and pathological improvement in the study group were 81.82% and 72.73%and in the control were 62.50%，46.88%respectively，there was statistically significant diference between the study group and the control group（P＜0.05）.Conclusion Selbex combined with weifuchun are effective for the precancerous lesions of chronic atrophic gastritis.

［Key words］Weifuchun pill；Selbex；Chronic atrophic gastritis；Gastric precancerous lesion