血漿置換對抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎患者外周血高遷移率族蛋白-1水平和相關(guān)小血管炎腎損害的影響

陳洪,戴嵐?jié)?許永成,吳凡,薛秉偉,林禎樂

(莆田學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，莆田 351100)

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·臨床研究·

血漿置換對抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎患者外周血高遷移率族蛋白-1水平和相關(guān)小血管炎腎損害的影響

陳洪,戴嵐?jié)?許永成,吳凡,薛秉偉,林禎樂

(莆田學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，莆田 351100)

[摘要]目的研究血漿置換對抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(AAV)性腎損害及其外周血高遷移率族蛋白-1(HMGB1)水平的影響。方法選取活動期AAV性腎損害患者54例作為研究對象，并將研究對象采用隨機數(shù)字表法分為觀察組(27例)和對照組(27例)兩組，對照組給予糖皮質(zhì)激素單沖擊，或聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物環(huán)磷酰胺雙沖擊治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上輔以血漿置換治療，兩組均分別留取血漿置換治療前空腹，治療開始后2 h，血漿置換定之后12 h患者靜脈血標(biāo)本，分離血清后用ELASE法測定血清HMGB1水平，外周血C反應(yīng)蛋白(CPR)水平，外周血抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)，并進(jìn)行其他生化指標(biāo)的檢查，包括血細(xì)胞沉降率(ESR)、腎小球濾過率(GFR)、尿素氮、肌酐、血白蛋白、血紅蛋白、尿常規(guī)、24h尿蛋白定量。分析對比兩組患者治療前后外周血HMGB1、ANCA、CPR、ESR，及伯明翰血管炎活動(BVAS)評分。結(jié)果觀察組外周血HMGB1水平治療后2 h、12 h分別為(3.67±0.94)μg/L、(5.18±0.94)μg/L，顯著低于治療前的(17.80±1.26)μg/L，且顯著低于對照組的(10.45±2.12)μg/L、9.76±2.13)μg/L；外周血ANCA水平治療后2 h、12 h分別為(176.19±33.53)RU/mL、(204.47±34.41)RU/mL，顯著低于治療前的(294.79±53.76) RU/mL，亦顯著低于對照組的(254.47±46.49)RU/mL、(256.33±45.45)RU/mL；觀察組治療2 h后CRP、ESR、BVAS分別為(0.267±0.076)mg/L、(34.38±6.78)mm/h、(14.9±4.7)分，顯著低于治療前(0.467±0.123)mg/L、(68.12±11.28)mm/h、(26.6±11.4)分，也顯著低于對照組的(0.343±0.056)mg/L、(28.13±3.17)mm/h、(19.7±2.3)分，治療12 h后CRP、ESR、BVAS分別為(0.321±0.095)mg/L、(45.29±4.76)mm/h、(20.4±2.6)分顯著低于治療前(0.467±0.123)mg/L、(68.12±11.28)mm/h、(26.6±11.4)分，ESR也顯著低于對照組(27.19±3.33)mm/h，以上對比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論血漿置換治療活動性血管炎性腎損害患者，能顯著降低外周血HMGB1、ANCA、CPR、ESR，及伯明翰血管炎活動(BVAS)評分，降低病死率，為其后治療或制定治療治療方案爭取了時間，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]腎疾??；血管炎；高遷移率族蛋白質(zhì)類；血漿置換

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(AAV)是由抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體介導(dǎo)的免疫系統(tǒng)紊亂性疾病，表現(xiàn)有小血管壁纖維素性炎性滲出、壞死并可導(dǎo)致多個器官組織損傷，如血管炎相關(guān)性腎損害、繼發(fā)性血管炎及過敏性紫癜、感染、藥物等造成的其他小血管炎等[1]。在疾病的急性發(fā)作期，由于炎癥介質(zhì)的瀑布樣釋放，嚴(yán)重危及患者的生命，需要緊急誘導(dǎo)疾病的緩解。高遷移率族蛋白-1(HMGB1)是一種核內(nèi)染色體結(jié)合蛋白，廣泛參與染色體質(zhì)量組、修復(fù)、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、基因的調(diào)控及細(xì)胞分化，當(dāng)受某些刺激時，被釋放進(jìn)入外周血中，參與介導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[2-4]。小血管炎相關(guān)性腎損害時大量炎性介質(zhì)釋放，導(dǎo)致疾病急性進(jìn)展，需及時、有效治療，且有腎功能完全恢復(fù)的可能，因此對于其治療的關(guān)鍵是快速緩解疾病，臨床多以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，但其并發(fā)癥較重[5]。鑒于此，本文研究采用體外血漿置換法，以快速清除血液中致病性抗體來緩解疾病的快速進(jìn)展。

1對象和方法

1.1 研究對象選取2014年7月到2015年2月于我院腎內(nèi)科接收并確診為活動期AAV性腎損害患者54例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組27例和對照組27例。其中，男39例，女15例，年齡41～78歲，平均年齡為(58.8±2.5)歲，根據(jù)2010年Berden等提出的ANCA相關(guān)性腎損害病理分型[6]，局灶型11例，新月體型32例，混合型5例，硬化型6例，血尿39例，蛋白尿40例，大量蛋白尿46例，紅細(xì)胞管型17例，合并肺出血8例；顯微鏡下診斷多血管炎43例，韋格納肉芽腫11例。兩組患者基本情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：參照Chapel Hill國際血管炎會議中確定的AAV的系統(tǒng)性表現(xiàn)[7]和(或)組織學(xué)證據(jù)，急性腎損害診斷參考2004年急性腎透析倡議工作組的急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)標(biāo)準(zhǔn)[8]診斷為ANCN相關(guān)性小血管炎腎損害。

1.3治療方法對照組給予糖皮質(zhì)激素單沖擊，或聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物環(huán)磷酰胺雙沖擊治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上輔以血漿置換治療。經(jīng)股靜脈或右頸內(nèi)靜脈置入單針雙腔血濾導(dǎo)管，應(yīng)用血液凈化設(shè)備及血漿分離器，低分子肝素抗凝，流量視病情而定，一般70～120 mL/min，置換液為新鮮冰凍血漿2000～3000 mL、人血白蛋白、低分子右旋糖酐、平衡液等，每次置換量為3000～4000 mL，術(shù)中緩慢靜脈滴注5%葡萄糖0.9%氯化鈉注射溶液500 mL+10%氯化鉀15 mL+10%葡萄糖酸鈣20 mL。糖皮質(zhì)激素選用甲基強的松龍或強的松片，根據(jù)患者確定劑量、給藥途徑，及是否聯(lián)合環(huán)磷酰胺。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料行χ2檢驗，計量資料行t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1觀察組治療前與治療后2 h、12 h后對比觀察組外周血HMGB1水平治療2 h、12 h后分別為(3.67±0.94)μg/L、(5.18±0.94)μg/L，顯著低于治療前的(17.8±1.26)μg/L，外周血ANCA水平治療2 h、12 h后分別為(176.19±33.53)RU/mL、(204.47±34.41)RU/mL，顯著低于治療前的(294.79±53.76) RU/mL，P<0.05，見表1，2。

表1　觀察組治療前與治療后

表2　觀察組治療前與治療后

2.2兩組患者治療后HMGB1水平對比觀察組外周血HMGB1水平治療2 h、12 h后分別為(3.67±0.94)μg/L、(5.18±0.94)μg/L，顯著低于對照組的(10.45±2.12)μg/L、(9.76±2.13)μg/L(P<0.05)。見表3。

表3　兩組患者治療后HMGB1水平對比

2.3兩組患者治療后ANCA水平對比觀察組外周血ANCA水平治療2 h、12 h后分別為(176.19±33.53)RU/mL、(204.47±34.41)RU/mL，顯著低于對照組的(254.47±46.49)RU/mL、(256.33±45.45)RU/mL，P<0.05。見表4。

表4　兩組患者治療后ANCA水平對比

2.4兩組患者治療前后CRP、ESR、BVAS對比觀察組治療2 h后CRP、ESR、BVAS分別為(0.267±0.076)mg/L、(34.38±6.78)mm/h、(14.9±4.7)分，顯著低于治療前(0.467±0.123)mg/L、(68.12±11.28)mm/h、(26.6±11.4)分亦顯著低于對照組的(0.343±0.056)mg/L、(28.13±3.17)mm/h、(19.7±2.3)分(P<0.05)，見表5。

觀察組治療12 h后CRP、ESR、BVAS分雖有所提高，但依然顯著低于治療前(P<0.05)，且紅細(xì)胞沉降率顯著低于治療組(P<0.05)，見表6。

表5　兩組患者治療前與治療2 h后CRP、ESR、BVAS對比

表6　兩組患者治療前與治療12 h后CRP、ESR、BVAS對比

3討論

AAV是一種自身免疫性疾病，在西方國家較常見，臨床有發(fā)熱、貧血、肺損害，腎損害等癥狀，檢查發(fā)現(xiàn)CRP增加、ESR增快、血液中有抗原、抗體、免疫復(fù)合物、炎性因子等。其中腎臟是原發(fā)性小血管炎最常見受累器官，如腎臟局限性特發(fā)性壞死性新月體腎炎。ANCN抗體陽性，和外周血HMGB1對其診斷具有意義，因此早期進(jìn)行ANCN抗體和HMGB1檢測有助于診斷，及時綜合治療后可改善預(yù)后。ANCN相關(guān)性小血管炎腎臟損害患者就診時表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎，極少數(shù)起病隱匿，由于小血管炎導(dǎo)致腎臟分期分批受累，腎臟損害表現(xiàn)為不同階段、不同病變同時存在[9-10]，如細(xì)胞性和纖維性新月體、節(jié)段性壞死性腎小球與腎小球硬化同時存在，并且可見腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤，病情較復(fù)雜，伯明翰血管炎活動(BVAS)評分[11]較高。目前，對其治療分為誘導(dǎo)緩解治療和維持緩解治療，本研究為觀察血漿置換對于活動期ANCN相關(guān)性小血管炎腎臟損害的治療效果。

通過對比研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療基礎(chǔ)上輔以血漿置換治療后2 h外周血HMGB1水平顯著低于治療前，且顯著低于對照組的，蔡佳盈等[12]學(xué)者也同樣報道過，表明HMGB1是活動性ANCN相關(guān)性小血管炎腎臟損害炎性反應(yīng)的重要炎性細(xì)胞因子，在外周血中高表達(dá)，廣泛參與活動期炎性反應(yīng)，可以作為一種非特異性的炎性標(biāo)志物，血漿置換能將其快速濾過，控制疾病活動度，防止其積累造成嚴(yán)重后果；ANCA水平治療后2h顯著低于治療前，亦顯著低于對照組，符合陳海燕等[13]的報道結(jié)果，說明血漿置換將血液引出體外，分離血漿并棄去，從而外周血中抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體等有害成分被較快清除；治療2h后CRP、ESR、BVAS水平顯著低于治療前，也顯著低于對照組的，與劉月英等[14]的報道一致，提示血漿置換能有效降低患者外周血炎性指標(biāo)，快速緩解病情，雖然治療后12 h HMGB1、ANCA、CRP、ESR、BVAS雖然有所提高為，但依然顯著低于治療前，HMGB1、ANCA、ESR亦顯著低于對照組，表明采用血漿置換透析活動期血管炎相關(guān)性腎損害患者，通過對血液快速過濾，得以迅速誘導(dǎo)疾病的緩解，清除血中ANCA、HMGB1，防治疾病進(jìn)一步惡化，改善預(yù)后。

綜上所述，血漿置換治療AAV性腎損害患者，能較快的降低外周血HMGB1、ANCA、CPR、ESR，及伯明翰血管炎活動評分，降低病死率，利于緩解期的進(jìn)一步治療，具有較高應(yīng)用價值。

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作者簡介：陳洪，副主任醫(yī)師，Email:chenghongtg@163.com

中圖分類號:R692

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.04.028

(收稿日期：2015-12-22)