唑來(lái)膦酸鈉對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松患者的臨床療效及IL-8、IL-10、骨鈣素水平的影響

方健，蔣宋怡，鄭穎

(1.杭州市余杭區(qū)第三人民醫(yī)院 藥劑科，浙江 杭州 311115；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 骨科，浙江 杭州 310016；3.杭州市余杭區(qū)倉(cāng)前社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 慢病管理科，浙江 杭州 311121)

唑來(lái)膦酸鈉對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松患者的臨床療效及IL-8、IL-10、骨鈣素水平的影響

方健1，蔣宋怡2Δ，鄭穎3

(1.杭州市余杭區(qū)第三人民醫(yī)院 藥劑科，浙江 杭州 311115；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 骨科，浙江 杭州 310016；3.杭州市余杭區(qū)倉(cāng)前社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 慢病管理科，浙江 杭州 311121)

目的 唑來(lái)膦酸鈉對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松患者的臨床療效及白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、骨鈣素水平的影響。方法 選取2014年1月～2015年3月在杭州市余杭區(qū)第三人民醫(yī)院的72例圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松患者，隨機(jī)分為2組，每組36例。對(duì)照組患者予常規(guī)口服碳酸鈣D3以及阿爾法D3治療，觀察組在此基礎(chǔ)上再給予唑來(lái)膦酸鈉靜脈滴注，連續(xù)治療4 w。檢測(cè)治療前及治療后患者血清炎性因子及骨代謝指標(biāo)，測(cè)定視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analongue scale，VAS)及骨密度，比較其臨床療效。結(jié)果 與治療前比較，2組血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清骨鈣素(bone glaprotein，BGP)水平及VAS評(píng)分顯著降低(P<0.05)，IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平降低(P<0.05)，IL-10水平升高(P<0.05)，腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的骨密度(bone mineral density，BMD)均升高(P<0.05)；與對(duì)照組比較，血清ALP、BGP水平及VAS評(píng)分較低(P<0.05)，IL-8、TNF-α水平較低(P<0.05)，IL-10水平較高(P<0.05)，腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的BMD較高(P<0.05)，治療有效率較高(P<0.05)。結(jié)論 唑來(lái)膦酸鈉治療圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松臨床療效顯著，能有效緩解機(jī)體炎性癥狀及骨關(guān)節(jié)疼痛，抑制骨量的減少。

圍絕經(jīng)期綜合征；骨質(zhì)疏松；唑來(lái)膦酸鈉；骨鈣素

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)是一種全身性、代謝性疾病，由于骨量減少、骨小梁以及骨膜等微細(xì)結(jié)構(gòu)的破壞，臨床表現(xiàn)以骨脆性增加、身長(zhǎng)縮短、骨骼疼痛、易于骨折等[1]癥狀為主。隨著社會(huì)的進(jìn)步以及人口老齡化，OP所致脆性骨折現(xiàn)已成為與心腦血管疾病、乳腺癌并列的三大威脅人類健康的疾病之一[2]。WTO統(tǒng)計(jì)表明，全球OP患者總數(shù)超過(guò)兩億人[3]，而我國(guó)初估約8000萬(wàn)，嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量。圍絕經(jīng)期綜合征是指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)雌激素波動(dòng)或減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀[4]，是臨床婦女常見(jiàn)的疾病之一。由于雌激素水平下降，增加了婦女骨量丟失的風(fēng)險(xiǎn)，并研究證實(shí)[5]雌激素治療可防止骨量丟失，減少髖部以及椎骨的骨折。雙膦酸鹽是臨床治療OP的主要藥物之一，唑來(lái)膦酸鈉是經(jīng)靜脈應(yīng)用的第三代雙膦酸鹽，也是目前藥理活性最強(qiáng)的雙膦酸鹽[6]。因此，研究將應(yīng)用唑來(lái)膦酸鈉治療圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松患者，檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及骨鈣素水平的變化，觀察其臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月～2015年3月在杭州市余杭區(qū)第三人民醫(yī)院接受治療的72例圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)患者，參照隨機(jī)數(shù)字表法分成2組，每組36例。對(duì)照組年齡45～52歲 ,平均(48.76±1.02)歲，體重指數(shù)(BMI)17～26 kg/m2，平均(22.44±1.12)kg/m2，病程1～3年，平均(1.77±0.21)年，14例發(fā)生過(guò)骨折；觀察組年齡46～51歲,平均(48.59±1.05)歲，體重指數(shù)18～27 kg/m2，平均(22.59±1.02)kg/m2，病程1～4年，平均(1.84±0.18)年，13例發(fā)生過(guò)骨折。2組患者在年齡、病程、BMI及骨折發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合臨床圍絕經(jīng)期綜合征有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(2011年)》[7]中有關(guān)OP診斷標(biāo)準(zhǔn)；近期有腰背或髖膝部等骨關(guān)節(jié)疼痛者；入選前半年內(nèi)未服有關(guān)治療藥物或其他治療方案者；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)，本人簽署知情同意書(shū)，自愿參與研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：合并先天性骨代謝異常疾病者；伴有甲狀旁腺以及甲狀腺等影響機(jī)體骨代謝的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；除骨質(zhì)疏松外引起引起骨關(guān)節(jié)疼痛的其他類疾病者；有嚴(yán)重胸腰椎壓縮骨折或脊柱變形病史者；伴有嚴(yán)重的心臟、血液、神經(jīng)以及免疫等內(nèi)臟系統(tǒng)疾病者；精神病史，病例資料不完整，依從性差或途中采用其他治療方法者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組常規(guī)口服碳酸鈣D3(江蘇惠氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)，600 mg/d,1次/天，以及阿爾法D3(Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd，國(guó)藥準(zhǔn)字J20110018)，0.25 ug/d，1次/天；觀察組患者在上述基礎(chǔ)上予唑來(lái)膦酸鈉(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993152)靜脈滴注，具體用法：先予患者靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL水化，再予5 mg唑來(lái)膦酸鈉+0.9%氯化鈉注射液100 mL，滴注時(shí)間>30 min，滴注完后再予0.9%氯化鈉注射液250 mL繼續(xù)水化，同時(shí)囑咐患者大量飲白開(kāi)溫水。治療期間密切監(jiān)測(cè)患者生命體征及尿量，所有患者均治療4 w。

1.2.2 觀察指標(biāo)：①骨代謝標(biāo)志物及視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analongue scale,VAS)評(píng)分：治療前及治療后采集患者空腹肘靜脈血3 mL，以3000 r/min離心10 min，取上層血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中保存待測(cè)。血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平應(yīng)用對(duì)硝基磷酸動(dòng)力學(xué)法測(cè)定，試劑盒由寧波瑞源生物科技有限公司生產(chǎn)；血清骨鈣素(bone glaprotein，BGP)采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法測(cè)定，試劑盒由上海雙贏生物科技有限公司提供。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)[9]評(píng)價(jià)骨關(guān)節(jié)疼痛程度進(jìn)行評(píng)估：0分，無(wú)痛，1～3分，輕度疼痛；4～6分，中度疼痛；7～10分，重度疼痛。

②血清炎性因子：采用ELISA法測(cè)定治療前及治療后所有患者血清白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，試劑盒由上海邦奕生物科技有限公司提供，操作嚴(yán)格在說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)下進(jìn)行。

③骨密度(bone mineral density，BMD)：在治療前及治療后對(duì)所有研究對(duì)象采用LUNAR Prodigy雙能X線骨密度儀(美國(guó)GE公司生產(chǎn))測(cè)定腰椎(L1～4)前后位、雙髖以及股骨頸的骨密度(BMD)，結(jié)果均以g/cm2表示。

④療效判定標(biāo)準(zhǔn)：參照林智等[10]文獻(xiàn)制定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效，BMD明顯增加，骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀完全消失；有效，BMD無(wú)明顯變化，骨關(guān)節(jié)疼痛有所緩解；無(wú)效，BMD及骨關(guān)節(jié)疼痛無(wú)明顯變化，甚至疼痛加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

⑤不良反應(yīng)：在給藥治療期間，密切觀察并記錄患者發(fā)生的任何不良反應(yīng)，并及時(shí)給予對(duì)癥處理。

2 結(jié)果

2.1 2組骨代謝標(biāo)志物及VAS評(píng)分的比較 與治療前比較，2組患者血清ALP、BGP水平及VAS評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組患者血清ALP、BGP水平及VAS評(píng)分均顯著性較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 骨代謝標(biāo)志物及VAS評(píng)分的比較Tab.1 Comparison of markers of bone metabolism and VAS score(±s)

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.2 2組血清炎性因子的比較 與治療前比較，2組血清IL-8、TNF-α水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IL-10水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組患者血清IL-8、TNF-α水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，IL-10水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血清炎性因子水平的比較

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.3 2組骨密度的比較 與治療前比較，2組患者在腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的BMD均升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組患者在腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的BMD較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 骨密度(BMD)的比較Tab.3 Comparison of bone mineral density (BMD)(±s,g/cm2)

*P<0.05，與治療前比較，comparedwithpre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.4 2組臨床療效的比較 經(jīng)治療后，對(duì)照組總有效率為77.78% (28/36)，觀察組總有效率為91.67% (33/36)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.139，P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 臨床療效的比較[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05和對(duì)照組比較，compared with the control group

2.5 2組不良反應(yīng)的比較 在整個(gè)研究過(guò)程中，2組患者均未見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生，有較高的安全性。

3 討論

人體骨代謝是一個(gè)生理極其復(fù)雜的過(guò)程, 是破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)吸收舊骨和成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)形成新骨的動(dòng)態(tài)平衡的過(guò)程[11]，平衡被打破，破骨作用大于成骨作用，引起骨量丟失將會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。OP最大的危害是發(fā)生骨折，以及由于骨折后發(fā)生的各種并發(fā)癥。因此，臨床OP的防治目的延緩骨量丟失或增加骨量[12]，并預(yù)防骨折的發(fā)生。關(guān)于OP臨床較普遍的治療方案是在鈣劑和維生素D的基礎(chǔ)上，再給予一種抑制破骨或促進(jìn)成骨的藥物。

唑來(lái)膦酸鹽可特異性作用于骨的二磷酸化合物[13]，抑制破骨活性，防止骨量減少，從而發(fā)揮預(yù)防及治療OP的作用。唑來(lái)膦酸鈉可靶向性地沉積在骨骼中,緊密吸附在骨的羥基磷灰石表面,干擾破骨細(xì)胞的附著以及誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。此外，還通過(guò)焦膦酸法尼基合酶抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化[14]，大大影響破骨細(xì)胞微骨架形成，抑制破骨細(xì)胞的生物活性。唑來(lái)膦酸鈉被破骨細(xì)胞吸收，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，重新激活成骨細(xì)胞，促進(jìn)正向骨平衡，使骨量及密度增加，并有效緩解骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀。研究中觀察組患者治療后，腰椎(L1～4)、雙髖以及股骨頸的BMD明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，VAS評(píng)分顯著性較低(P<0.05)，佐證了唑來(lái)膦酸鈉能促進(jìn)圍絕經(jīng)期綜合征伴OP婦女骨量的增加，有效緩解疼痛。在臨床療效上，觀察組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示唑來(lái)膦酸鈉對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征伴OP有確切的療效。在安全性上，整個(gè)治療期間未見(jiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生，有較高的安全，周俊文等[15]報(bào)道可進(jìn)一步旁證。

研究結(jié)果還顯示：治療后與對(duì)照組比較，觀察組血清IL-8、TNF-α水平較低(P<0.05)，IL-10水平較高(P<0.05)。IL-8是促進(jìn)骨吸收的重要細(xì)胞因子,并可刺激破骨細(xì)胞從而促進(jìn)骨的吸收，有研究表明IL-8表達(dá)水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)[16]。TNF-α可介導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化及成熟，促進(jìn)IL-6的釋放，而IL-6能促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖。IL-10是免疫抑制性細(xì)胞因子,可抑制IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子水平的升高,從而促進(jìn)成骨細(xì)胞活性，減少骨量丟失。唑來(lái)膦酸鈉通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體IL-8、IL-10以及TNF-α水平，有效防止骨量的丟失，從而達(dá)到治療OP的目的。治療后，觀察組患者血清骨代謝標(biāo)志物ALP、BGP水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。ALP大部分由骨細(xì)胞產(chǎn)生，并在骨組織中十分活躍，因此在佝僂病、骨細(xì)胞癌以及OP等疾病患者血清ALP都會(huì)升高。而血清BGP是一種成骨性的指標(biāo)[17]，其水平與成骨細(xì)胞活躍程度密切相關(guān)。OP患者服用唑來(lái)膦酸鹽治療6個(gè)月后，血清BGP才會(huì)有相應(yīng)的變化。唑來(lái)膦酸鈉可抑制破骨細(xì)胞活性，激活成骨細(xì)胞，減少骨量丟失，故血清ALP水平降低，患者BMD有所增加。但血清BGP水平相應(yīng)降低，可能與檢測(cè)時(shí)間以及機(jī)體骨代謝新平衡已形成有關(guān)，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

通過(guò)治療72例圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松患者，發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸鈉對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征伴骨質(zhì)疏松有確切的臨床療效，明顯改善機(jī)體炎性因子及骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀，減少骨量的丟失，并增加骨密度，且有較高的安全性，為治療骨質(zhì)疏松癥提供新的臨床依據(jù)。

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(編校：薛雪)

Effect of zoledronate on the clinical efficacy and IL-8, IL-10 and osteocalcin levels in perimenopausal with osteoporosis

FANG Jian1, JIANG Song-yi2Δ, ZHENG Ying3

(1.Department of Pharmacy, Hangzhou Third People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou, 311115; 2. Department of Orthopedics, Sir Run Run Shaw Hospital School of Medicine of Zhejiang University, Hangzhou 310016, China; 3. Department of Chronic Diseases, Community Health Service Center of Yuhang District, Hangzhou 311121, China)

ObjectiveTo investigate the effect of zoledronate on the clinical efficacy and IL-8, IL-10 and osteocalcin levels in perimenopausal women with osteoporosis.MethodsA total of 72 cases menopausal syndrome with osteoporosis from January 2014 to March 2015 in Hangzhou Third People’s Hospital of Yuhang District were randomly divided into two groups with 36 cases in each group. Patients in the control group were treated with routine oral administration of calcium carbonate D3 and alpha D3, and the observation group was treated with zoledronate acid sodium on this basis for four weeks. Serum inflammatory factor and bone metabolism index were measured before and after treatment, VAS score and bone mineral density were measured, and the clinical effect was compared. ResultsCompared with before treatment, two groups of serum ALP, BGP levels and VAS score were significantly decreased (P<0.05), IL-8 and TNF-α levels decreased (P<0.05), IL-10 level increased (P<0.05), lumbar(L1～4), bilateral hip and femoral neck BMD increased (P<0.05); compared with the control group, serum ALP, BGP levels and VAS score in the observation group was lower (P<0.05), IL-8, TNF-α levels were lower (P<0.05), IL-10 level was higher (P<0.05), lumbar(L1～4), bilateral hip and femoral neck BMD were higher (P<0.05), the treatment effective rate was higher (P<0.05).ConclusionZoledronate in the treatment of perimenopausal syndrome with osteoporosis is significant clinical efficacy, it can effectively relieve the inflammatory symptoms and bone and joint pain, inhibit bone reduction.

perimenopausal syndrome; osteoporosis; zoledronate; osteocalcin

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.024

方健，男，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail：33706750@qq.com；蔣宋怡，通信作者，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：骨科，E-mail：391867330@qq.com。

R977.5

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