類風濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)寒證和熱證與炎癥指標相關(guān)性的Meta分析

孫運中 鐘琴 姚血明 梁爽 劉靜 謝克琴

【摘 要】目的：通過檢索文獻探討類風濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)寒證和熱證與炎癥指標的相關(guān)性。方法：通過計算機檢索1995年1月至2015年12月中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻、維普、萬方、PubMed、Embas等數(shù)據(jù)庫的文獻，按納入標準和排除標準篩選文獻、提取資料并進行的文獻質(zhì)量評價，采用Review manager 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入10篇研究論文，Meta分析結(jié)果顯示，類風濕關(guān)節(jié)炎寒證組和熱證組紅細胞沉降率（SMD = -0.44，95%CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1）、C-反應蛋白（SMD = -0.66，95%CI = [-1.01，-0.30]，P < 0.000 1）存在相關(guān)性。結(jié)論：類風濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)熱證組患者紅細胞沉降率和C-反應蛋白數(shù)值均比寒證組患者高。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風濕；中醫(yī)證型；炎癥指標；Meta分析

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between cold syndrome，heat syndrome and inflammation index in patients with rheumatoid arthritis.Methods：A computer-based retrieval of literature from January 1995 to December 2015 was made from databases such as CNKI，CBM，VIP，Wanfang DATA，PubMed and Embas etc..Literatures meeting standards were selected and a quality assessment for them was made.The statistical software Review Manager 5.3 was used for a meta-analysis.Results：The Meta analysis for 10 standard research papers showed that there was a correlation between erythrocyte sedimentation rate （SMD = 0.44，95% CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1） and C-reactive protein （SMD = 0.66，95% CI = [-1.01，-0.30]，P < 0.000 1） in the cold syndrome group and the heat syndrome group.Conclusion：The erythrocyte sedimentation rate and C- reactive protein are higher in the heat syndrome group than those in the cold syndrome group.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；TCM syndrome type；inflammation index；Meta analysis

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。本病呈全球性分布，是造成勞動力喪失的主要原因之一[1]。中醫(yī)學無RA病名，一般將其歸為“痹證”“尪痹”等范疇。由于RA病機復雜，現(xiàn)尚無RA中醫(yī)分型客觀化的標準，因此RA中醫(yī)分型客觀化研究已成為近年來中醫(yī)證候?qū)W的研究熱點之一。

目前，對RA證型相關(guān)性的研究主要涉及證候?qū)W、病理生理學、免疫學、分子生物學等方面[2]。但這些研究多是一些小樣本的初步研究，缺乏大樣本及循證醫(yī)學證據(jù)。紅細胞沉降率（ESR）、C-反應蛋白（CRP）為臨床上評價RA病情活動度最常用的實驗室指標。在RA的中醫(yī)辨證中，風、寒、濕、熱等證候特點具有重要意義，其中寒與熱2個證候?qū)傩蕴卣鞲鼮槊黠@；但ESR、CRP與RA中醫(yī)寒證與熱證的相關(guān)性尚無大樣本多中心的研究。本文通過對已發(fā)表的研究論文進行Meta分析，探索RA患者炎癥指標與中醫(yī)寒證和熱證的關(guān)系，為RA中醫(yī)辨證客觀化提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻、維普、萬方、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為1995年1月至2015年12月。同時追溯納入研究的參考文獻以補充獲取文獻。中文檢索詞：類風濕關(guān)節(jié)炎、中醫(yī)、證型、指標、C-反應蛋白、紅細胞沉降率等。英文檢索詞：rheumatoid arthritis、traditional Chinese medicine、erythrocyte sedimentation rate、C-reactive protein、syndrome等。

1.2 納入標準 ①符合1987年或2010年美國風濕病學會頒布的RA診斷標準；②無其他器質(zhì)性影響結(jié)果的疾病，無地區(qū)、民族、年齡等限制；③包含RA中醫(yī)證型與ESR、CRP相關(guān)性的研究。

1.3 排除標準 ①重復報道、質(zhì)量差、報道數(shù)據(jù)較少而無法利用的文獻；②數(shù)據(jù)明顯存在造假的文獻；③綜述、病例報道、經(jīng)驗總結(jié)等文獻。

1.4 觀察指標 ①中醫(yī)以證型為觀察指標，證型必須包括可明確區(qū)分寒證與熱證的證型；②研究中必須包含ESR與CRP等指標，且上述指標值以均值及方差（SMD）表示。

1.5 文獻刪選、資料提取及偏倚風險評價

1.5.1 文獻刪選及資料提取 由2名評價員（孫運中、梁爽）獨立篩選文獻、提取資料，并互相交換核對。若2名評價員對文獻納入和資料提取存分歧，則由第3方（鐘琴）進行評估及最終裁定。提取資料主要包括：①納入研究的基本特征包括題目、作者、發(fā)表時間；②偏倚風險評價的要素；③寒熱證型名稱、樣本數(shù)及CRP、ESR數(shù)值。

1.5.2 偏倚風險評價 因RA中醫(yī)寒證和熱證與ESR、CRP相關(guān)性研究既非隨機對照試驗，也不同于疾病病因與危險因素研究，因此筆者結(jié)合Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚評價工具、QUADAS[3]及QUADAS-2[4]等質(zhì)量評價方法，制訂出以下適合本研究的偏倚風險評價條目：①納入病例是否為連續(xù)性病例或隨機選擇的病例；②病例是否避免了不恰當?shù)奶蕹?，如一些研究只針對證型簡單的病例；③病例納入標準是否被清楚地描述；④判別中醫(yī)證型的醫(yī)生是否知道ESR、CRP檢測結(jié)果；⑤中醫(yī)的證型判斷是否多人進行以保證客觀性；⑥是否避免了辨證的極端性，如認為RA患者均存在腎虛；⑦中醫(yī)證型和檢測時間是否很短，確信在該間隔時間內(nèi)目標疾病的病情不會改變；⑧是否采用了前瞻性設(shè)計。并分別對8個條目按“是”“否”“不清楚”3個判斷標準進行評判。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review manager 5.3軟件統(tǒng)計分析，本研究觀察指標為連續(xù)型變量資料，效應量采用SMD表達，各效應量以95% CI來描述。首先對納入的研究運用Q檢驗進行異質(zhì)性分析，若各樣本不存在異質(zhì)性時（P > 0.1），用固定效應模型進行分析；若各樣本存在異質(zhì)性時（P≤0.1），則采用隨機效應模型進行Meta分析。在此基礎(chǔ)上結(jié)合I2定量估計異質(zhì)性大小，如0%～40%表示異質(zhì)性可能不重要，30%～60%表示有中度異質(zhì)性，50%～90%表示有顯著異質(zhì)性，75%～100%表示有很大異質(zhì)性[5]。如異質(zhì)性較大時，則排查影響異質(zhì)性的主要因素，進行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出374篇文獻，去除重復文獻后得到213篇文獻，其中英文文獻40篇，閱讀摘要和文題排除不相關(guān)的文獻后剩余36篇，對初篩后符合標準的文獻進一步全文閱讀，最終納入10篇文獻進行定量合成分析。

2.2 納入文獻的基本特征及偏倚風險評價 偏倚風險評價結(jié)果見表1，納入文獻的基本特征見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果 異質(zhì)性結(jié)果顯示，寒證和熱證與ESR（P = 0.10，I2 = 39%）、CRP（P < 0.000 01，

I2 = 84%）結(jié)果均存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示，寒證組和熱證組與ESR（SMD = -0.44，95%CI = [-0.62，-0.27]，P < 0.000 1），CRP（SMD = -0.66，95%CI =[-1.01，-0.30]，P < 0.000 1），可見熱證組ESR、CRP數(shù)值均比寒證組較高且差異有統(tǒng)計學意義。見圖1、圖2。

異質(zhì)性定量分析結(jié)果中，ESR的I2 = 39%，表示異質(zhì)性可能不重要；而CRP的I2 =84%，表示有很大的異質(zhì)性。為篩選異質(zhì)性的主要來源，先將4個采用了2位專家獨立辨證的研究[6，10，13-14]進行異質(zhì)性分析結(jié)果示，P = 0.36，I2 = 6%，再將5個納入證型均為寒濕痹阻型和濕熱痹阻型的研究[9-10，12-14]進行異質(zhì)性分析，結(jié)果顯示，P = 0.35，I2 = 10%，此時異質(zhì)性均明顯降低。而通過剔除2個樣本量較少的研究論文[6，11]，其異質(zhì)性結(jié)果示，P < 0.000 01，I2 = 87%，異質(zhì)性無明顯變化。可見中醫(yī)辨證的主觀性及寒熱證型間各亞型的差異可能為異質(zhì)性的主要來源。

同時對ESR和CRP的結(jié)果進行敏感性分析，通過對4個采用2位專家獨立進行辨證的研究和5個納入證型均為寒濕痹阻和濕熱痹阻型的研究進行Meta分析，結(jié)果顯示，本研究ESR結(jié)果基本穩(wěn)定，而CRP結(jié)果有小幅變化，可能是一些低質(zhì)量文獻所致；但其結(jié)論與原結(jié)果一致，故本Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定。見表3。

2.4 發(fā)表偏倚分析 經(jīng)目測兩側(cè)基本對稱大致可判斷，Meta分析發(fā)表偏倚較小。見圖3、圖4。

3 討 論

3.1 本研究的臨床意義 RA中醫(yī)寒證和熱證與炎癥指標相關(guān)性的研究屬于中醫(yī)證型客觀化研究的一部分，是近幾年的研究熱點。Meta分析能從統(tǒng)計學角度增加樣本量，提高數(shù)據(jù)的可信度。本Meta分析結(jié)果示，RA中醫(yī)熱證組患者ESR和CRP值均比寒證組患者高，ESR、CRP作為評價患者病情活動度的重要指標，可以推測出熱證組患者病情活動度較寒證組高，這與臨床上觀察結(jié)果基本一致，可為臨床辨寒熱證提供參考。

3.2 中醫(yī)辨證 辨證論治是中醫(yī)的精髓，而現(xiàn)尚無統(tǒng)一的RA分型標準。本文2.3中進行敏感性分析時發(fā)現(xiàn)寒熱證型各亞型是產(chǎn)生異質(zhì)性的主要原因。中醫(yī)屬于經(jīng)驗醫(yī)學，每位中醫(yī)師都有自己對疾病獨特的見解，這造就了中醫(yī)辨證時的“百家爭鳴”。但若能通過循證醫(yī)學證據(jù)制訂出讓人信服的診斷標準，則是中醫(yī)現(xiàn)代化的必經(jīng)之路。

3.3 本研究的局限性 ①本次納入的研究多屬于中醫(yī)證候?qū)W研究的一部分，由于中醫(yī)證候研究與西醫(yī)診斷學實驗相比缺少完善的研究評價標準，因此需要進一步完善相應的研究偏倚評價標準以提高研究質(zhì)量。②中醫(yī)辨證的個人主觀因素過高，通過偏倚分析評價發(fā)現(xiàn)僅有4位研究者采用了2位專家獨立進行辨證，且采用獨立辨證的研究同質(zhì)性均較好，而對于盲法的選擇上更是無人運用，從而導致本次納入的研究方法質(zhì)量學上偏低。③本研究僅對納入研究中的寒證與熱證進行評價分析，而未與其他證型相比較，因此可能造成局限性。④本研究納入的研究較少，一部分研究因其ESR、CRP數(shù)值未用SMD方式計量而導致未納入本研究，使樣本欠充足。上述因素都會使本Meta分析質(zhì)量降低。

總之，本研究是運用循證醫(yī)學方法對RA證型與炎癥指標相關(guān)性的初探，由于中醫(yī)研究方法學上的諸多缺陷，以及原始研究資料質(zhì)量的參差不齊，本研究結(jié)果還有待進一步驗證，需謹慎應用本研究。

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收稿日期：2016-01-21；修回日期：2016-03-08