不同劑量阿立哌唑?qū)Π被潜乩屡跃穹至寻Y患者催乳素升高的影響

李　猛　張淑芳　邵玉單　付慧鵬

邱松偉　賈　娟　朱俊敬　趙中健　徐　東

中國.河南省鄭州市第八人民醫(yī)院　450006　E-mail:595803765@qq.com

不同劑量阿立哌唑?qū)Π被潜乩屡跃穹至寻Y患者催乳素升高的影響

李猛張淑芳邵玉單付慧鵬

邱松偉賈娟朱俊敬趙中健徐東

中國.河南省鄭州市第八人民醫(yī)院450006E-mail:595803765@qq.com

【摘要】目的:探討小劑量阿立哌唑?qū)Π被潜乩卵宕呷樗厣叩挠绊?。方?隨機(jī)選擇門診和住院的148例女性精神分裂癥患者以氨磺必利治療8周，隨機(jī)分為氨磺必利組(對照組)、氨磺必利+5mg阿立哌唑組(研究組1)和氨磺必利+10mg阿立哌唑組(研究組2)，每組61例，繼續(xù)治療8周；分別于治療前和治療8周末、16周末行陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分、測定血清催乳素(Prol)水平，于治療8周末、16周末行副反應(yīng)量表(TESS)評分，比較治療前后各測量值的變化。結(jié)果:治療8周末、16周末3組PANSS評分均較治療前明顯下降(P<0.001)，16周末兩研究組均較對照組明顯下降(P=0.039、P=0.029)；3組TESS評分在治療8周末、16周末組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組催乳素治療后均大幅上升，組內(nèi)比較差異均有顯著性(P<0.001)；治療16周末組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)，其中研究組2與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)。結(jié)論:10mg阿立哌唑可能會提高氨磺必利治療女性精神分裂癥患者的療效、降低催乳素水平，但不會減少副作用。

【摘要】催乳素；氨磺必利；阿立哌唑；精神分裂癥

氨磺必利是具有高度選擇性多巴胺D2、D3受體拮抗作用的第二代抗精神病藥物，對精神分裂癥陽性和陰性癥狀都有明確的療效[1-2]，但其對中樞下丘腦-垂體的結(jié)節(jié)漏斗通路D2、D3受體具有高度阻滯作用，可使催乳素釋放增加。而高催乳素水平可使女性精神分裂癥患者出現(xiàn)性功能下降、月經(jīng)紊亂、體重增加甚至溢乳、閉經(jīng)等副反應(yīng)，嚴(yán)重影響治療依從性，進(jìn)而升高致殘率，增加患者疾病負(fù)擔(dān)和社會照料成本。阿立哌唑具有獨(dú)特的作用機(jī)制[3]，可部分激動多巴胺D2、D3和拮抗5-HT2A受體，被認(rèn)為是多巴胺系統(tǒng)的平衡劑，理論上可在多巴胺濃度高時降低多巴胺濃度，在多巴胺濃度低時升高多巴胺濃度。這是目前阿立哌唑能夠治療部分抗精神病藥物，如利培酮、舒必利等[4-6]等引起的高催乳素血癥的理論基礎(chǔ)。而阿立哌唑能否“平衡”氨磺必利對多巴胺受體的強(qiáng)阻滯作用所致的催乳素水平升高，目前研究資料較少。國內(nèi)僅謝筠[7]在氨磺必利治療精神分裂癥的基礎(chǔ)上聯(lián)合5mg阿立哌唑，繼續(xù)治療8周后發(fā)現(xiàn)催乳素水平較治療前顯著下降(P<0.01)，但其所入組女性病例較少(n=15)，研究結(jié)果具有一定的爭議性。故本研究旨在將氨磺必利治療后的精神分裂癥患者，聯(lián)合不同劑量的阿立哌唑繼續(xù)治療，以觀察療效、副反應(yīng)和催乳素水平的變化，為臨床治療提供參考。

1對象與方法

1.1　對象

隨機(jī)選取2013年6月-2015年2月在我院住院和門診的女性精神分裂癥患者183例作為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10(《國際疾病分類》第十版)關(guān)于精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評定總分≥60分；②女性，年齡18～40周歲，病程≥1月，初中及以上文化程度；③入組前至少4周內(nèi)未服用過任何抗精神病藥物，至少半年內(nèi)未使用單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類、四環(huán)類及5-羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物，未服過卡馬西平、丙戊酸鹽、鋰鹽等情感穩(wěn)定劑；④觀察期間可使用阿普唑侖、普萘洛爾、苯海索等輔助藥物，但不使用其他抗精神病藥物；⑤排除酗酒、吸煙、物質(zhì)濫用、嚴(yán)重軀體疾病、孕產(chǎn)及哺乳期婦女、嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)者以及不能順利完成實(shí)驗(yàn)者；⑥研究獲鄭州市第八人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者監(jiān)護(hù)人均簽署對本研究的知情同意書。本研究共入組患者183例，每組61例。其中研究組1脫落10例，余51例；研究組2脫落12例，余49例；對照組脫落13例，余48例。3組在年齡、病程、受教育程度和氨磺必利平均劑量方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

1.2　方法

所有入組病例治療開始時即給予氨磺必利片治療，兩周內(nèi)加至(600～1200)mg/d，平均劑量(849.34±194.71)mg/d；在氨磺必利繼續(xù)原有劑量治療8周的基礎(chǔ)上，再按照隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分3組：研究組1合并阿立哌唑5mg/d、研究組2合并阿立哌唑10mg/d、對照組不變，繼續(xù)治療8周。

表1　3組一般資料比較±s)

分別于治療前、治療8周末、16周末，采用PANSS量表評定療效、于治療8月末、16月末采用TESS評定藥物副作用。量表評定均由兩名經(jīng)過培訓(xùn)的精神科醫(yī)生獨(dú)立完成，Kappa值分別為0.92和0.90。

3組分別在治療前、治療8周末、16周末，經(jīng)8～12 h禁食、于第2天晨6:00～7:00抽空腹肘靜脈血5ml置于4℃冰箱中保存2h，待充分凝固后離心(2800r/min，12min)，分離血清，儲存于-20℃冰箱冷凍保存待測。采用全自動微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，測定血清催乳素(prol)水平。

1.3　統(tǒng)計(jì)處理

2結(jié)果

2.1　3組治療前后PANSS評分比較

3組組間各時點(diǎn)PANSS評分經(jīng)單因素方差分析，治療前和治療8周末差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在治療16周末差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.263，P=0.041)。進(jìn)一步兩兩比較，兩研究組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.231，P=0.818)；而研究組1、研究組2分別與對照組比較均明顯下降(t=-2.087，P=0.039；t=-2.218，P=0.029)。3組組內(nèi)PANSS評分經(jīng)重復(fù)測量方差分析，隨治療時間延長均逐漸下降，差異均有顯著性(P<0.001)；每組組內(nèi)各時點(diǎn)兩兩比較差異均有顯著性(P<0.001),見表2。

2.2　3組治療前后prol水平比較

3組組間各時點(diǎn)血清prol水平經(jīng)單因素方差分析，治療前和治療8周末差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在治療16周末差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.125，P=0.047)。進(jìn)一步兩兩比較，16周末兩研究組、研究組1與對照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.447,P=0.151，t=-1.041,P=0.300)；而研究組2與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.557，P=0.012)。3組組內(nèi)血清prol水平隨治療時間延長均明顯升高，經(jīng)重復(fù)測量方差分析，差異均有顯著性(P<0.001)。進(jìn)一步兩兩比較：3組治療前分別與治療8周末、16周末比較，差異均有顯著性(P<0.001)；治療8周末與16周末比較，研究組1、對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.619,P=0.112，t=-0.797,P=0.429)，而研究組2差異具有顯著性(t=3.721,P=0.001),見表3。

表2　3組治療前后PANSS評分比較±s)

表3　3組治療前后Prol水平比較

2.4　3組治療前后TESS評分比較

3組組間各時點(diǎn)TESS評分經(jīng)單因素方差分析，治療8周末、16周末差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.127，P=0.881；F=0.376，P=0.687)，并且3組各時點(diǎn)兩兩比較亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組組內(nèi)TESS評分經(jīng)配對樣本t檢驗(yàn)，隨治療時間延長均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.791，P=0.007；t=-2.416，P=0.020；t=-2.344，P=0.023)。

3討論

本研究顯示，3組PANSS評分經(jīng)8周和16周治療后，均較治療前有顯著性差異，說明單純口服氨磺必利或聯(lián)合(5～10)mg阿立哌唑治療精神分裂癥均療效肯定。至治療16周末3組組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示聯(lián)合小劑量阿立哌唑療效要明顯優(yōu)于單純使用氨磺必利(P<0.05)。但由于樣本量小，結(jié)果可能存在偏差，故在以后的研究中可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

本研究顯示，治療8周和16周后的女性精神分裂癥患者prol水平大幅升高，均出現(xiàn)高催乳素血癥，高于Kim EY等[8]治療一年后女性85.7%的研究結(jié)果，更高于Meisenzahl EM等[9](100～1200)mg/d(平均670 mg/d)時(n=579)4%的發(fā)生率。Lee BH等[10]在對20例朝鮮族女性精神分裂癥患者口服氨磺必利(187.5±64.1)mg/d時，即使在遠(yuǎn)低于本研究劑量(849.34±194.71)mg/d情況下，血清prol水平達(dá)到(110.7±49.3)ng/ml，均出現(xiàn)高催乳素血癥。本研究與Lee BH等[10]研究結(jié)果基本一致，證實(shí)了氨磺必利不僅是一種選擇性多巴胺能D2和D3受體拮抗劑，而且對中樞下丘腦-垂體的結(jié)節(jié)漏斗通路D2、D3受體的高度阻滯作用，其對垂體D2、D3受體占有率高于中央?yún)^(qū)，故引起血清prol大量分泌，致高催乳素血癥[11-12]。而以上不一致的研究結(jié)果，可能是漢族和朝鮮族人同為蒙古人種，與歐美人種存在生理和代謝方面的差異，可在以后條件許可后進(jìn)一步研究。

阿立哌唑?qū)俚谌堑湫涂咕癫∷?，為喹啉酮衍生物，是DA受體的部分激動劑，被認(rèn)為是多巴胺系統(tǒng)的“緩沖劑”[13]，其對下丘腦多巴胺通路影響較小，臨床上幾乎不引起prol水平的升高。而國內(nèi)外[14-15]多個研究證實(shí)，阿立哌唑?qū)κ姹乩⒙缺?、利培酮、氟哌啶醇等抗精神病藥物所致高催乳素血癥具有預(yù)防和治療作用。本研究顯示，研究組2治療16周末不僅較8周末、而且較對照組的prol水平均明顯下降，說明阿立哌唑亦可降低氨磺必利引起的高催乳素水平，與國內(nèi)謝筠[7]的研究結(jié)果基本一致。而研究組1則對prol水平的降低不明顯，故阿立哌唑?qū)rol水平的降低是否有劑量依賴性，亦需在今后的研究中進(jìn)一步觀察。

本研究發(fā)現(xiàn)，氨磺必利對女性副反應(yīng)的影響主要為閉經(jīng)、溢乳和肥胖，而且即使合并使用阿立哌唑，仍未有效減少副反應(yīng)的發(fā)生(P>0.05)。同時我們發(fā)現(xiàn)，131例完成治療的患者中有7例在治療8周末時prol水平高于200ng/ml，至16周末依然沒有降至200ng/ml以下或繼續(xù)升高，故為防止出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)，在完成觀察后即予更改治療方案。提示：如果治療16周后prol水平仍繼續(xù)升高者，需及時考慮選擇替換氨磺必利為其他對prol影響小的抗精神病藥物，以減少prol增高引起的不良反應(yīng)，而不必等待更長的時間來觀察。

綜上所述，本研究表明,10mg阿立哌唑聯(lián)合氨磺必利能有效提高精神分裂癥患者療效、降低血清prol水平，有利于患者的長期維持治療。但其降低prol程度有限，氨磺必利對女性的主要副反應(yīng)降低不明顯，故需在臨床治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測血清prol水平，及時調(diào)整治療方案。

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中圖分類號：R749.3,R749.053

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1005-1252(2016)02-0175-04

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.02.004

(收稿時間：2015-08-22)

Effect of Different Dosage Aripiprazole on Prolactin in Female Schizophrenia with Amisulpride TreatedLiMeng,ZhangShufang,ShaoYudanetal

TheEighthPeople'sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450006,China

【Abstract】Objective:To explore the influence of different dosage aripiprazole for high prolactin level caused by amisulpride treated in female schizophrenia.Methods:183 patients of female schizophrenia were randomly divided into three groups equally after 8 weeks,treatment,control group with amisulpride treatment,research group 1 with the dosage of 5mg aripiprazole and amisulpride treatment,research group 2 with the dosage of 10mg aripiprazole and amisulpride treatment;Three groups were treated constantly in the next 8 weeks.Their psychiatric symptoms were evaluated with the positive and negative syndrome scale(PANSS),and the plasma levels of prolactin were assessed before treatment and respectively at the ends of the 8th and 16th week after treatment;the side effects were assessed with the treatment emergent symptom scale(TESS)at the ends of the 8th and 16th week after treatment.After that,analyzing the change values between before and after treatment respectively,then being compared with the control group.Results:In PANSS scores，there was a significant decline of the three groups(P<0.001)after treatment of 8th and 16th week;compared with before treatment,there was also significant differences(P<0.05) between two study groups and control group at 16th week after treatment.There was no significant difference of the TESS scores between three groups(P>0.05)after treatment of 8th and 16th week.The plasma levels of prolactin after treatment of 8th and 16th week were significantly higher(P<0.001) than that before treatment;And there was statistically difference(P<0.05)between the study group 2 and control group at the end of 16thweek.Conclusion:The dosage of 10mg aripiprazole may improve the efficacy and decrease the level of prolactin of female schizophrenia with amisulpride treated,but cann't relieve the side effect.

【Key words】Prolactin;Aripiprazole;Amisulpride;Schizophrenia

·論著·(精神衛(wèi)生)