奧沙利鉑耐藥相關(guān)機制研究進展

石鳳靈　袁蘇徐　梁容瑞

[摘 要] 奧沙利鉑已廣泛用于臨床腫瘤化療，腫瘤細胞內(nèi)固有性或獲得性耐藥是奧沙利鉑治療失敗的主要原因。研究奧沙利鉑耐藥的分子機制對規(guī)避、改善這種現(xiàn)象以及優(yōu)化治療方案非常重要。目前已發(fā)現(xiàn)的奧沙利鉑相關(guān)的腫瘤耐藥機制包括轉(zhuǎn)運、解毒、DNA損傷反應(yīng)以及修復(fù)等，文章綜述銅轉(zhuǎn)運蛋白、膜轉(zhuǎn)運蛋白超家族、ABC轉(zhuǎn)運蛋白、谷胱甘肽系統(tǒng)以及奧沙利鉑誘導(dǎo)-DNA加合物的修復(fù)，進一步揭示腫瘤細胞對奧沙利鉑耐藥的分子過程，尋找針對性的逆轉(zhuǎn)耐藥策略。

[關(guān)鍵詞] 奧沙利鉑；耐藥；分子機制；DNA修復(fù)

中圖分類號：R730.53 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2016）03-001-04

DOI：10.11876/mimt201603001

奧沙利鉑（Oxaplatin，OXA）是第3代鉑類藥物，目前用于大腸癌、胃癌和胰腺癌治療，卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等其他癌癥已進入臨床試驗。OXA在2000年開始用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，它不僅提高了客觀緩解率和結(jié)直腸來源轉(zhuǎn)移腫瘤（主要是肝轉(zhuǎn)移）切除率，還延長了總生存期（OS），而順鉑和卡鉑等其他鉑類藥物已被證實治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌無效。OXA聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-FU）治療方案相比5-FU單藥治療方案，客觀緩解率由15%增加至50%[1]。過去十余年，得益于此組合，大腸癌療效得到顯著改善，其中位生存期增加至24個月[1]，四分之一患者無病復(fù)發(fā)時間超過10年。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者經(jīng)過OXA化療后成功切除轉(zhuǎn)移灶。然而，腫瘤固有性或獲得性耐藥仍可對抗OXA殺傷效果。因此，闡明OXA耐藥機制并尋找有效針對性逆轉(zhuǎn)耐藥策略具有積極意義。本文將闡述OXA耐藥性分子作用機制，包括其在細胞內(nèi)運輸和解毒、DNA修復(fù)機制改變、表觀遺傳學改變以及細胞死亡機制。

1 OXA作用機制

奧沙利鉑（左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑）是鉑類化療藥物家庭中一員。其中央鉑原子被一草酸和 1，2-二氨基環(huán)己烷包圍。這種結(jié)構(gòu)差異使OXA與其他鉑類藥物相比具有不同活性，能夠激活不同細胞損傷識別機制[2]。它是一種靜脈滴注化療藥物，其藥學動力學特點是：初始階段藥物分布所需時間短，藥物排泄主要通過腎臟，一般給藥后48h達到完全清除，此藥主要劑量限制性毒性是末梢神經(jīng)毒性。OXA進入細胞后可以與親核分子（主要是DNA，也有RNA和蛋白質(zhì)）結(jié)合。作為一個DNA交聯(lián)劑，OXA可以將DNA作為靶點，鉑原子與DNA鏈上鳥嘌呤（G）共價結(jié)合，形成鏈內(nèi)交鏈、鏈間交鏈，從而干擾DNA復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄。與順鉑相比，OXA結(jié)構(gòu)比較大，所以相同質(zhì)量OXA分子數(shù)比順鉑更少，但是OXA卻可表現(xiàn)出更高細胞毒性，這可能與其特有化學結(jié)構(gòu)相關(guān)。1，2-二氨基環(huán)己烷-鉑配合物存在3種同分異構(gòu)體，這3種同分異構(gòu)體與DNA相互作用方式不同。核苷酸切除修復(fù)（NER）是OXA誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)主要途徑。

2 OXA出胞入胞及其解毒作用

通常認為鉑類藥物是通過被動轉(zhuǎn)運進入細胞，但在過去幾年中越來越多證據(jù)表明協(xié)同轉(zhuǎn)運或主動運輸在OXA轉(zhuǎn)運過程中起著重要作用[3]。與OXA耐藥相關(guān)最重要的細胞轉(zhuǎn)運和解毒系統(tǒng)如下。

2.1 銅轉(zhuǎn)運蛋白

研究證實銅出胞和入胞轉(zhuǎn)運蛋白在鉑類藥物累積過程中起重要作用[4]。雖然人類銅轉(zhuǎn)運蛋白1（hCTR1）參與細胞對OXA吸收過程，但其抗吸收耐藥作用機理尚不清楚。實驗報道，hCTR1負轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可導(dǎo)致順鉑和卡鉑耐藥，但卻對OXA敏感性無顯著影響。這表明可能其他轉(zhuǎn)運方式參與了細胞對OXA攝取過程，同時也提示OXA擁有不同活性位點。兩種細胞內(nèi)P型ATP酶（ATP7A and ATP7B）參與隔離和排出銅，這兩種酶也被證實在鉑類耐藥中起著重要作用。Howells團隊報道ATP7A和B能夠隔離細胞內(nèi)順鉑、卡鉑和OXA，使其無法與細胞內(nèi)DNA或蛋白等靶點相結(jié)合，從而限制其細胞毒性[5]。但ATP7A酶與鉑類藥物結(jié)合后卻不能進一步將藥物通過細胞膜轉(zhuǎn)運至胞外，這一點與銅轉(zhuǎn)運出細胞過程有明顯區(qū)別。此外，缺乏銅轉(zhuǎn)運蛋白細胞能抵抗順鉑和卡鉑毒性作用，但缺乏轉(zhuǎn)運蛋白細胞對OXA敏感性反而更高。在缺乏銅轉(zhuǎn)運蛋白細胞中OXA暴露后細胞內(nèi)鉑-DNA加合物水平明顯增加，但在順鉑或卡鉑暴露細胞中卻沒有出現(xiàn)同樣現(xiàn)象。近日，同一組文獻報道：Sec61β和Sec61蛋白易位通過ATP7A酶負轉(zhuǎn)錄調(diào)控及其分布影響鉑類藥物毒性，但不影響其他銅轉(zhuǎn)運蛋白如hCTR1，hCTR2，ATP7B或抗氧化劑銅分子伴侶[5]。根據(jù)我們的經(jīng)驗，對OXA獲得性耐藥常常伴隨著對銅交互抵抗和對hCTR1表達負調(diào)控。當親本和OXA獲得性耐藥細胞株接觸到OXA時，只在敏感細胞周圍觀察到了ATP7A酶顯著上調(diào)。雖然在臨床前或體外水平方面存在廣泛參考文獻，但是OXA治療病人中，銅轉(zhuǎn)運蛋白臨床影響數(shù)據(jù)卻非常有限。我們研究了使用OXA一線化療方案大腸癌腫瘤患者ATP7A酶和ATP7B酶的表達水平，發(fā)現(xiàn)低水平ATP7B酶化療效果更好。由于缺乏更大量臨床實驗研究，檢測銅轉(zhuǎn)運蛋白水平很難成為OXA耐藥性標記檢測標準。

2.2 膜轉(zhuǎn)運蛋白載體超家族

溶質(zhì)載體（the solute carrier， SLC）轉(zhuǎn)運蛋白在腸、肝、腎生理吸收和/或排泄藥物中發(fā)揮作用。人類SLC22參與不同物質(zhì)解毒作用。其中，有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（organic cation tranporters， OCT）家族參與鉑類藥物運輸，它包括SLC22A1（OCT1），SLC22A2（OCT2）和SLC22A3（OCT3）3類，OCT2表達水平對順鉑和OXA吸收和細胞毒性呈明顯正相關(guān)。穩(wěn)定表達hSLC22A2基因（OCT2）、人類胚胎（HEK）293細胞對OXA比較敏感，在較小程度上對順鉑也敏感[6]。然而，人類卵巢癌研究中僅15%病例發(fā)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)運蛋白陽性表達，并沒有統(tǒng)計學意義。值得注意的是在人類9種大腸癌細胞株中并未檢測到OCT2mRNA表達[6]。因此，雖然在卵巢癌細胞體外實驗中，這種轉(zhuǎn)運蛋白似乎能夠?qū)XA轉(zhuǎn)運至細胞中，但是其在卵巢癌中低表達表明臨床標本與細胞實驗相關(guān)性有限。文獻報道其在人類大腸癌中陽性率50% [7]，表明仍需進一步臨床研究驗證其作為腫瘤相關(guān)有效性預(yù)測指標價值。

2.3 ABC轉(zhuǎn)運蛋白

目前，超過80%化療藥物主要通過藥物外排轉(zhuǎn)運體ABC家族排出到腫瘤細胞外。ABCC亞科包括多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）參與鉑類藥物耐藥。卵巢癌體外模型證實MRP1和MRP4參與OXA耐藥，這些轉(zhuǎn)運蛋白表達增加和N-連接糖基化改變，增強了對OXA耐藥性[8]。OXA耐藥性與ABCB1（MDR1）表達之間關(guān)系研究結(jié)果沒有顯示出令人信服結(jié)果。雖然Ekblad等在體外實驗中模擬了過表達MDR1使細胞產(chǎn)生對OXA獲得性耐藥，但是與親本系對照組相比，在OXA耐藥細胞中ABCB1轉(zhuǎn)運蛋白功能并沒有明顯增加[9]。Lee等報道，人結(jié)直腸癌細胞株和臨床樣本中這些轉(zhuǎn)運蛋白和OXA敏感性之間沒有相關(guān)性[10]。除了ABC轉(zhuǎn)運蛋白外，在體外和Na/K-ATP酶獨立活性條件下，已發(fā)現(xiàn)Na/K-ATP酶（β1）亞基低表達和OXA耐性藥相關(guān)。細胞主要通過Na/K-ATP酶排取Na，Na不僅使細胞內(nèi)保持離子穩(wěn)態(tài)，而且對維持上皮細胞極化狀態(tài)至關(guān)重要。

3 谷胱甘肽系統(tǒng)

腫瘤細胞對鉑類藥物耐藥一個重要機制是谷胱甘肽（GSH）介導(dǎo)藥物外排使細胞內(nèi)鉑類藥物含量下降，谷胱甘肽由ABCC載體蛋白質(zhì)家族調(diào)節(jié)。OXA一旦到達細胞質(zhì)就變成水合物，有利于其與含有金屬硫蛋白等含巰基分子如谷胱甘肽等進行反應(yīng)。體外實驗研究谷胱甘肽表達水平及活性與OXA耐藥相關(guān)性時得出了相互矛盾結(jié)果：Arnoud S認為谷胱甘肽活性和鉑細胞毒性不相關(guān)[11]；而張等認為高表達谷胱甘肽降低了奧沙利鉑細胞毒性，他們在研究慢性淋巴細胞白血?。–LL）時發(fā)現(xiàn)，CLL細胞內(nèi)GSH含量與OXA耐藥呈正相關(guān)，而CLL合成GSH主要原料半胱氨酸則來源于骨髓基質(zhì)細胞釋放到腫瘤微環(huán)境中，并被CLL細胞攝取利用[12]。

谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化GSH與有毒性和致癌性親電基團結(jié)合從而保護細胞中大分子免受損傷。GST超家族不同亞型（α，μ，π，θ，Zeta）中，GSTPi直接參與順鉑解毒，GSTπ亞型在結(jié)腸癌和耐藥腫瘤中高表達，GSTπ水平是人體對順鉑固有和獲得性耐藥重要決定因素，但卻缺乏其參與OXA解毒作用證據(jù)。Tozawa等證明在OXA治療非小細胞肺癌移植瘤模型（NSCLC）中GSTπ水平增加，GSTPi升高與順鉑耐藥性有關(guān)，對順鉑耐藥胃癌細胞株卻對OXA敏感[13]。但Arnould和Pendyala研究結(jié)果卻提示GST活性和OXA細胞毒性之間缺乏相關(guān)性[11，14]。盡管有爭議，許多雜志還是報道了GSTπ基因變異和OXA化療之間影響。具體來說，已證實該基因多態(tài)性會影響該蛋白與不同細胞毒藥物結(jié)合能力進而影響酶活性，隨之影響腫瘤細胞化療作用。因此，OXA為基礎(chǔ)化療方案用于術(shù)后輔助化療、轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌和胃癌，該Val/Val基因型（降低酶活性）與獲得更好OS相關(guān)[15]，雖然也有相反結(jié)果文章發(fā)表[16-17]，但目前大多數(shù)研究人員仍然認為GSTπ可能導(dǎo)致OXA耐藥。相反結(jié)果可能與研究設(shè)計差異有關(guān)，如有研究在一線化療方案中使用OXA[16]，有研究在二線方案中使用OXA[17]；其他因素如樣本大小等可能也是導(dǎo)致結(jié)果差異原因，因此需大樣本、多中心、前瞻性臨床試驗來驗證這些數(shù)據(jù)。

4 OXA-DNA加合物修復(fù)

DNA加合物形成是鉑類化合物發(fā)揮抗癌活性必不可少的部分。因此，加合物識別和/或修復(fù)分子機制在決定它們抗癌活性方面起著重要作用。錯配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）可以完成順鉑-DNA加合物識別及修復(fù)，但對OXA-DNA加合物并不起作用。正是由于這個原因，有MMR缺陷腫瘤對順鉑固有耐藥，卻對OXA敏感。結(jié)直腸癌患者常存在MMR系統(tǒng)功能缺失，但OXA針對此類病例仍然有效，順鉑或卡鉑則無效[18]。

NER系統(tǒng)在體外試驗中被證明能夠修復(fù)順鉑和OXA所誘導(dǎo)DNA損傷。NER一個最重要介質(zhì)：切除修復(fù)交叉互補組1（ERCC1）和它的催化伴侶XPF（xeroderma pygmentosum group F，ERCC4）參與OXA耐藥。體外模型實驗證實，內(nèi)源性ERCC1低水平表達或者敲除沉默都使細胞對OXA更為敏感[19]。近期文獻報道，在用OXA治療后ERCC1反應(yīng)性表達上調(diào)依賴于KRAS調(diào)控，KRAS突變細胞不能上調(diào)ERCC1表達導(dǎo)致對藥物敏感性增加[20]。NER系統(tǒng)中其他蛋白質(zhì)如XPF，XPG（xeroderma pygmentosum groupG，ERCC5）亦與OXA耐藥性相關(guān)。因此，在OXA處理細胞中，用siRNA介導(dǎo)這些基因沉默降低了DNA修復(fù)效率，使得其對OXA更敏感[21]。也有報道與此結(jié)論相悖：stordaland等認為ERCC1表達下降與OXA誘導(dǎo)細胞周期阻滯相關(guān)，而與耐藥或改變DNA修復(fù)能力無關(guān)[22]。在OXA獲得性耐藥體外模型中，發(fā)現(xiàn)部分細胞能夠上調(diào)XPD（xeroderma pygmentosum group D，ERCC2）和ERCC1基因表達，而相同遺傳背景OXA耐藥細胞株卻未出現(xiàn)上述基因表達上調(diào)。一些臨床研究報道ERCC1基因腫瘤表達水平和OXA治療效果之間具有相關(guān)性[23]。在ERCC1陽性Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中使用OXA，其5年DFS和OS更短[24]。雖然臨床和臨床前數(shù)據(jù)顯示ERCC1表達與OXA治療存在相關(guān)性，但仍需要大樣本和前瞻性研究證實ERCC1基因表達水平與OXA治療相關(guān)性。

研究證實，包括OXA在內(nèi)鉑類化療藥物能夠誘導(dǎo)自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化性DNA損傷。堿基切除修復(fù)系統(tǒng)（BER）是DNA修復(fù)主要途徑，它負責清除錯配DNA堿基以及修復(fù)單鏈斷裂DNA，改變BER活性將會影響鉑類藥物化療效果。因此，Preston等證實OGG1（羥基鳥嘌呤糖苷酶1）異常表達或與其功能相同的同源基因大腸桿菌甲酰胺基嘧啶糖苷酶（FPG）異常表達，可激活氧（ROS）引發(fā)劑來降低鉑類藥物導(dǎo)致細胞死亡[25]。

另一個假定OXA耐藥機制是通過DNA聚合酶β，γ，η誘導(dǎo)OXA-DNA加合物。例如，在結(jié)腸癌和胃癌細胞株中，BER DNA聚合酶中Polβ或Polγ過表達和OXA耐藥性呈正相關(guān)[26]。在使用包括OXA在內(nèi)不同鉑類藥物后，觀察到REV1和Polζ能夠促進跨損傷DNA合成及DNA損傷修復(fù)[27]。

已有研究涉及常見DNA修復(fù)相關(guān)基因變異與OXA耐藥關(guān)系，其中，ERCC1基因118密碼子沉默突變已被廣泛研究，一項回顧性臨床研究結(jié)果顯示OXA對T/T基因型有效，也有文獻報道T等位基因與OXA效果負相關(guān)或者缺少關(guān)聯(lián)性[28]。據(jù)報道，在亞洲非白種人中，T等位基因降低與較差無進展生存期（PFS）和OS相關(guān)[29]。Gao等對這些差異進行解釋，他們認為，C118T本身和表型差異沒有聯(lián)系，這種多態(tài)性可能與其他致病變異或單倍型有關(guān)。例如，NSCLC根治切除患者使用鉑類化療方案，ERCC1基因30非編碼區(qū)（UTR）中（C8092A）SNP可以預(yù)測OS。此外，在歐洲人群中，該C118T SNP與ERCC1內(nèi)一個18kb單倍體缺失及其相鄰基因組區(qū)域相關(guān)。因此，第一點是弄清楚單核苷酸多態(tài)性是否存在連鎖不平衡，第二點是位置8092基因C突變成A后對該基因功能有何影響以及在DNA修復(fù)基因中一些其他基因突變與OXA療效相關(guān)性?，F(xiàn)已證明在X線修復(fù)交叉互補蛋白1（XRCC1）中，一些導(dǎo)致氨基酸改變SNP（Arg-Gln）往往預(yù)示著腫瘤預(yù)后較差[30]。在以鉑類為基礎(chǔ)的腸癌和胃癌化療中，XPDK751G多態(tài)性與預(yù)后相關(guān)，與Lys/Lys基因型相比，Gln/Gln基因型患者預(yù)后更差[31]。Kim do將患者隨機分組，接受FOLFOX聯(lián)合方案或者根據(jù)多態(tài)性基因治療方案，F(xiàn)OLFOX化療方案選擇基于基因型XPD-751、GSTP-1-105和XRCC1-399，與非選擇性患者相比，預(yù)選組有較高反應(yīng)率[32]。Cubillo等根據(jù)拓撲異構(gòu)酶I，ERCC1，胸苷酸合成酶，和胸苷磷酸化酶表達情況為74位患者選擇不同化療方案（包括OXA），結(jié)果表明，和已報道標準結(jié)果相比，這些患者并沒有表現(xiàn)出更好預(yù)后[33]，但這項研究缺乏對照組，因此，研究者仍需要進行更大量和確鑿試驗。

參 考 文 獻

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