87例奈達(dá)鉑致不良反應(yīng)報(bào)告

羅　佳，楊立平，伍　奕，曹麗芝，陳金燕

(湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙　410013)

87例奈達(dá)鉑致不良反應(yīng)報(bào)告

羅佳*，楊立平，伍奕，曹麗芝，陳金燕

(湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙410013)

摘要目的：了解奈達(dá)鉑在臨床使用中引發(fā)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床合理用藥提供參考。方法：收集湖南省腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)2008年1月—2015年6月上報(bào)至國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心有關(guān)奈達(dá)鉑的87例ADR報(bào)告，按患者性別、年齡、藥品使用情況、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：40～<60歲的患者ADR 發(fā)生例數(shù)最多(占73.6%)；用藥10 min內(nèi)ADR發(fā)生比例較高(占52.9%)；ADR主要表現(xiàn)為速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，常累及呼吸系統(tǒng)(占41.1%)，其次為皮膚及其附件(占27.0%)損害和全身性損害(占16.5%)。結(jié)論：奈達(dá)鉑致速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)較為常見(jiàn)，醫(yī)護(hù)人員需加強(qiáng)抗腫瘤藥嚴(yán)重毒副反應(yīng)和慢性毒性反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和上報(bào)工作，以確保臨床用藥安全、有效。

關(guān)鍵詞奈達(dá)鉑； 藥品不良反應(yīng)； 分析

奈達(dá)鉑屬第2代有機(jī)鉑類抗腫瘤藥，其作用機(jī)制與順鉑類似，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)(活性物質(zhì)或水合物)的形成；然后，斷裂的甘醇酸脂配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)合并抑制DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。其常用于頭頸部癌、肺癌以及食管癌等實(shí)體瘤的治療。與順鉑相比，奈達(dá)鉑的腎毒性、胃腸道反應(yīng)較輕，其常見(jiàn)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)包括骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)以及肝腎功能異常、耳神經(jīng)毒性、脫發(fā)等；另外，臨床使用過(guò)程中也有過(guò)敏反應(yīng)甚至過(guò)敏性休克的發(fā)生[1]。湖南省腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)為湖南省規(guī)模最大的三級(jí)腫瘤?？漆t(yī)院，收治的頭頸部腫瘤、胸部腫瘤、婦科腫瘤患者病例數(shù)較多，奈達(dá)鉑臨床使用率高、用量大，ADR報(bào)告例數(shù)較多。為加強(qiáng)藥物的臨床應(yīng)用安全性監(jiān)測(cè)和促進(jìn)藥物合理使用，特對(duì)我院2008年以來(lái)上報(bào)的奈達(dá)鉑致ADR進(jìn)行回顧性分析，探討其ADR的發(fā)生規(guī)律和特點(diǎn)，提出預(yù)防措施，以降低藥品使用的風(fēng)險(xiǎn)。

1資料與方法

資料來(lái)源于我院2008年1月—2015年6月上報(bào)至國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心有關(guān)奈達(dá)鉑ADR的有效報(bào)告，共87例。采用Excel軟件，對(duì)ADR患者的性別、年齡、原患疾病、藥品使用情況、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及關(guān)聯(lián)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2結(jié)果

2.1ADR患者性別、年齡和原患疾病

87例ADR報(bào)告中，男性61例(占70.1%)，女性26例(占29.9%)。年齡29～79歲，其中20～<40歲者4例(占4.6%)，40～<60歲者64例(占73.6%)，60～<80歲者19例(占21.8%)?；颊咴技膊≈?，頭頸惡性腫瘤62例(占71.3%)，其中鼻咽癌58例，其他頭頸部腫瘤4例；其次為宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等婦科腫瘤14例(占16.1%)，肺癌、食管癌等胸部腫瘤11例(占12.6%)。有藥物過(guò)敏史者10例，過(guò)敏藥物包括青霉素、頭孢菌素、紅霉素、紫杉醇、碘海醇、丹參注射液、苦參注射液、三磷酸腺苷二鈉注射液、復(fù)方甘草酸苷，其中2例對(duì)2種以上藥物過(guò)敏。

2.2藥品使用情況

87例患者中，首次用藥51例(占58.6%)，再次用藥36例(占41.4%)。用法與用量：5例采用30 mg/m2小劑量多次給藥方案(占5.7%)，單次用量為30～50 mg；81例采用80～100 mg/m2大劑量單次給藥方案(占93.1%)，單次用量100～130 mg 79例，140～160 mg 2例；另外1例單次給藥60 mg(占1.2%)。給藥途徑均為用0.9%氯化鈉注射液500 ml配制后靜脈滴注。87例患者均有聯(lián)合用藥情況，化療前后常規(guī)使用止吐、護(hù)胃、護(hù)肝等輔助藥物。21例采用奈達(dá)鉑單藥化療，63例采用2藥聯(lián)合化療，3例采用3藥聯(lián)合化療，聯(lián)合化療藥主要為紫杉醇、多西他賽和氟尿嘧啶。

2.3ADR發(fā)生時(shí)間

87例奈達(dá)鉑ADR報(bào)告中，6例未報(bào)告ADR發(fā)生時(shí)間， ADR最快在用藥后1 min內(nèi)出現(xiàn)，最遲為用藥8 d后，多發(fā)生在用藥10 min內(nèi)，見(jiàn)表1。

表1　ADR發(fā)生時(shí)間分布

2.4ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

87例奈達(dá)鉑所致ADR以呼吸系統(tǒng)損害為主，占41.1%，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為胸悶、氣促、呼吸困難等。皮膚及其附件損害、全身性損害也較多見(jiàn)，分別占27.0%和16.5%，主要表現(xiàn)為皮膚發(fā)紅、皮疹、瘙癢等局部過(guò)敏癥狀以及寒戰(zhàn)、發(fā)熱等全身過(guò)敏反應(yīng)，見(jiàn)表2(由于ADR涉及多個(gè)系統(tǒng)或器官，因此合計(jì)例次多于ADR報(bào)告例數(shù))。

2.5新的、嚴(yán)重的ADR

87例ADR報(bào)告中，新的ADR 4例(占4.6%)，嚴(yán)重ADR 5例(占5.7%)。其中新的ADR主要癥狀為頭痛、鼻塞、眼結(jié)膜充血等；嚴(yán)重ADR主要表現(xiàn)為呼吸困難、大汗淋漓、血壓下降等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)甚至是過(guò)敏性休克。

表2　ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6ADR的轉(zhuǎn)歸及因果關(guān)系評(píng)價(jià)

87例ADR的治療和預(yù)后良好，痊愈82例，好轉(zhuǎn)5例，無(wú)死亡及后遺癥病例。根據(jù)ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)原則，很可能70例，可能17例。

3討論

3.1ADR與患者性別、年齡的關(guān)系

本次統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，87例奈達(dá)鉑致ADR患者中，男性比例為70.1%，女性比例為29.9%，男性患者所占比例要遠(yuǎn)高于女性患者。其原因?yàn)樗鶊?bào)告病例中男性鼻咽癌例數(shù)較多。有流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示，男性鼻咽癌罹患率要高于女性2～3倍[2]；而鼻咽癌聯(lián)合化療方案中通常含有鉑類藥，奈達(dá)鉑用藥頻度較高[3-4]，因此ADR發(fā)生例數(shù)男性要高于女性。ADR發(fā)生年齡為20歲以上成年人，以40～<60歲年齡段人群居多，未見(jiàn)20歲以下年齡段人群。原因是未成年人用藥的安全性尚未確立，一般不用于此年齡段人群；另外，40歲以上的中、老年人是腫瘤高發(fā)人群[5]，這一年齡段同時(shí)合并多種基礎(chǔ)疾病，加之肝腎代謝、排泄功能呈生理性減退，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)聚集，從而更易發(fā)生ADR。

3.2ADR的發(fā)生特點(diǎn)

87例ADR患者中，有藥物過(guò)敏史者10例，占11.5%，其中2例對(duì)2種以上藥物過(guò)敏，提示過(guò)敏體質(zhì)者較易發(fā)生ADR。因此，在患者用藥前需仔細(xì)詢問(wèn)其既往用藥史及過(guò)敏史，并如實(shí)記錄在案，為藥物治療提供參考。87例ADR報(bào)告中，首次用藥發(fā)生ADR有51例，再次用藥發(fā)生ADR有36例。ADR發(fā)生時(shí)間上，49例發(fā)生于用藥10 min內(nèi)，17例ADR發(fā)生于用藥30 min內(nèi)，分別占總發(fā)生例數(shù)的52.9 %和19.5%。上述信息提示，首次用藥和再次用藥者均可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，用藥10～30 min內(nèi)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的反應(yīng)，并做好相應(yīng)的急救措施。其過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生原因可能是藥物本身和制劑中含有賦形劑右旋糖酐等大分子物質(zhì)，對(duì)于過(guò)敏體質(zhì)患者首次用藥后使機(jī)體致敏而產(chǎn)生相應(yīng)抗體，再次應(yīng)用后啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)答從而發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)于首次用藥即產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)癥狀者考慮類過(guò)敏反應(yīng)為其主要機(jī)制之一。類過(guò)敏反應(yīng)的特點(diǎn)是：無(wú)免疫球蛋白E參與，系藥物直接刺激巨噬細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞而釋放大量組胺或通過(guò)補(bǔ)體旁路，組胺的釋放并不依靠抗原-抗體反應(yīng)，但表現(xiàn)的臨床癥狀卻與過(guò)敏反應(yīng)癥狀幾乎無(wú)區(qū)別[6]。

用法與用量方面，由于奈達(dá)鉑制劑為注射劑，無(wú)口服劑型，因此靜脈滴注為唯一給藥途徑，按藥品說(shuō)明書(shū)上以0.9%氯化鈉注射液作為用藥溶劑。87例患者中，5例按順鉑給藥方式采用30 mg/m2小劑量多次給藥，81例按藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量采用80～100 mg/m2大劑量單次給藥。有研究結(jié)果顯示，大劑量單次給藥由于只要使用1 d，在消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)方面的ADR要少于小劑量多次給藥方案，但在心臟毒性方面小劑量多次給藥比大劑量單次給藥要安全[7]。另有1例單次用量為60 mg者未根據(jù)上述2種方案給藥，屬用法與用量不正確。87例患者多數(shù)采用聯(lián)合化療方案，聯(lián)合化療的主要藥物有紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶等。由于頭頸部、胸部、婦科腫瘤多為生長(zhǎng)較緩慢的實(shí)體瘤，處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多。聯(lián)合化療方案為先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及部分G0期細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，再用周期特異性藥物殺滅，因此氟尿嘧啶多在奈達(dá)鉑后應(yīng)用；在與紫杉類藥合用時(shí)，由于鉑類對(duì)肝藥酶CYP有調(diào)節(jié)作用，使紫杉類藥的清除率降低30%，因此紫杉類藥一般先于奈達(dá)鉑使用。聯(lián)合化療雖可提高抗腫瘤療效，但由于抗腫瘤藥多為細(xì)胞毒藥物，同時(shí)也增強(qiáng)了對(duì)正常組織細(xì)胞的毒副反應(yīng)。腫瘤患者在化療前、后常規(guī)使用止吐、護(hù)胃、護(hù)肝、增強(qiáng)免疫功能、營(yíng)養(yǎng)等輔助用藥，一定程度上緩解了抗腫瘤藥所致的不良反應(yīng)，但需注意藥物之間的相互作用，對(duì)于藥理作用相同或類似的輔助藥物只用1種即可。有資料顯示，聯(lián)合用藥品種越多，其ADR發(fā)生率也越高[8]。

本次數(shù)據(jù)顯示，奈達(dá)鉑所致ADR以呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、全身性損害等速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主，其中5例嚴(yán)重ADR中有4例為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，1例為Ⅵ度骨髓抑制。文獻(xiàn)個(gè)案報(bào)道以速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)居多[9-11]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，奈達(dá)鉑的常見(jiàn)ADR為骨髓抑制和消化道反應(yīng)[12-13]，藥品說(shuō)明書(shū)中列舉的主要和常見(jiàn)的ADR為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能異常、耳神經(jīng)毒性、脫發(fā)等。本研究分析結(jié)果與藥品說(shuō)明書(shū)及部分文獻(xiàn)報(bào)道不相符的原因，可能是我院醫(yī)護(hù)人員對(duì)骨髓抑制、消化道反應(yīng)等抗腫瘤藥常見(jiàn)的ADR未予上報(bào)。另外，呼吸系統(tǒng)損害和過(guò)敏反應(yīng)等速發(fā)型癥狀在使用過(guò)程中較易被監(jiān)測(cè)和發(fā)現(xiàn)，而骨髓抑制、肝腎功能異常、神經(jīng)毒性等慢性毒性反應(yīng)多發(fā)生于用藥數(shù)日后，且臨床癥狀不易觀察，需相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查予以證實(shí)?！禔DR報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中規(guī)定，新藥以外的其他藥品需報(bào)告新的和嚴(yán)重的ADR，這也提醒醫(yī)護(hù)人員需加強(qiáng)對(duì)藥品嚴(yán)重毒副反應(yīng)和慢性毒性反應(yīng)的監(jiān)測(cè)和上報(bào)工作。

3.3ADR的預(yù)防和救治

上述87例奈達(dá)鉑所致ADR病例中，癥狀輕微者經(jīng)停藥處理后即可自愈；出現(xiàn)呼吸困難或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者，經(jīng)立即停藥并保留靜脈通路，予以吸氧，并酌情使用糖皮質(zhì)激素(地塞米松)、抗組胺藥(異丙嗪、苯海拉明)及對(duì)癥處理后，全部治愈或好轉(zhuǎn)。1例嚴(yán)重骨髓抑制患者，經(jīng)采取保護(hù)性隔離，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白細(xì)胞介素11、輸血及血制品等治療，同時(shí)使用抗菌藥物預(yù)防和控制感染、營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療措施后，骨髓抑制程度減輕，并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥等情況。

奈達(dá)鉑自研發(fā)上市以來(lái)，由于其腎毒性、胃腸道反應(yīng)較順鉑輕，且不需要水化利尿，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于鼻咽癌、肺癌、食道癌等實(shí)體瘤的治療。隨著其臨床使用率和使用量的增加，其ADR報(bào)告率也呈升高趨勢(shì)[14-16]。為保證藥品使用安全、有效，使用前應(yīng)根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)診療指南，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，并詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史、過(guò)敏史及家族史，對(duì)于鉑類藥物、右旋糖酐過(guò)敏的患者應(yīng)禁用；用藥前后可適當(dāng)給予護(hù)胃、護(hù)肝、止吐藥，以減輕對(duì)消化系統(tǒng)的損害；用藥時(shí)需按照藥品說(shuō)明書(shū)的用法與用量和配制方法使用，并控制滴注速度和滴注時(shí)間，如首次輸注時(shí)速度不宜過(guò)快，開(kāi)始速度為5～10滴/min，5～10 min內(nèi)密切監(jiān)測(cè)患者呼吸、脈搏、血壓、面色，如無(wú)不適可逐漸加快至50～60滴/min，滴注時(shí)間應(yīng)>1 h；同時(shí)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)加強(qiáng)病房巡視，并配備好相關(guān)搶救設(shè)備和藥品，以防緊急情況發(fā)生。用藥后需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以加強(qiáng)對(duì)骨髓抑制、肝腎損害、神經(jīng)毒性等慢性毒性反應(yīng)的預(yù)防和救治。

參考文獻(xiàn)

[1]蘇曉娜，單錦露，馮燕，等.國(guó)產(chǎn)奈達(dá)鉑致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)8例報(bào)道[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，34(12)：34-36.

[2]于世英，胡國(guó)清.腫瘤臨床診療指南[M].3版.北京：科學(xué)出版社，2013：89.

[3]廖思輝.奈達(dá)鉑單藥同期放化療鼻咽癌的臨床研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2012，12(9)：133-134.

[4]任育江，王閣，胡南，等.不同誘導(dǎo)化療方案聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2014，25(22)：2064-2066.

[5]陳萬(wàn)青，張思維，曾紅梅，等.中國(guó)2010年惡性腫瘤發(fā)病與死亡[J].中國(guó)腫瘤，2014，23(1)：1-10.

[6]高建波.類過(guò)敏反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥物警戒，2014，11(6)：344-346.

[7]程斌，王增，翁琳.奈達(dá)鉑小劑量多次給藥與大劑量單次給藥的不良反應(yīng)比較[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2011，20(2)：114-116.

[8]高清芳，劉高峰，顏青.臨床藥師工作手冊(cè)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：217-218.

[9]陳慧蘭.奈達(dá)鉑注射液致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)6 例報(bào)道[J].護(hù)理學(xué)報(bào)，2012，19(6)：40.

[10]王宇，郭凱龍，楊珺.奈達(dá)鉑致過(guò)敏性休克1例[J].藥品評(píng)價(jià)，2013，10(12)：42-43.

[11]李捷.國(guó)產(chǎn)奈達(dá)鉑致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)1 例[J].藥物流行病學(xué)雜志，2006，15(5)：312-313.

[12]房樹(shù)華，錢元霞.奈達(dá)鉑與其他鉑類制劑藥品不良反應(yīng)的臨床比較研究[J].中國(guó)藥物警戒，2012，9(5)：309-312.

[13]陳穎，林昊.84 例奈達(dá)鉑致不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)藥物警戒，2012，9(11)：691-693.

[14]賈毅敏，陳開(kāi)杰，彭貴琴，等.我院157 例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)藥房，2016，27(2)：207-210.

[15]李慶云.2008—2013年103例抗腫瘤藥致不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015，15(1)：123-126.

[16]羅佳，陳金燕，曹麗芝，等.腫瘤患者393例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2014，14(11)：1038-1041.

87 Cases of Adverse Drug Reaction Reports Induced by Nedaplatin

LUO Jia, YANG Liping, WU Yi, CAO Lizhi, CHEN Jinyan

(Dept.of Pharmacy, Hunan Provincial Cancer Hospital, Hunan Changsha 410013, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the regularities and characteristics of adverse drug reactions(ADRs) induced by nedaplatin in clinic, so as to provide reference for the rational drug use. METHODS: 87 cases of ADR reports induced by nedaplatin reported to National ADR Monitoring Center by Hunan Provincial Cancer Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”) from Jan. 2008 to Jun. 2015 were collected, statistical analysis was conducted on patients’ gender, age, drug use status, occurrence time of ADRs, ADR involved organs and (or) systems, and the prognosis, etc.. RESULTS: Of the 87 cases of ADR reports, the highest rate of ADRs occurred in patients with 40-<60 years old (73.6%); and the incidence of ADRs occurred within 10 minutes after administration was relatively high (52.9%). The main clinical manifestation of ADRs were immediate allergy, mainly involved the respiratory system(41.1%), followed by skin and its appendages injury(27.0%) and systemic symptoms (16.5%). CONCLUSIONS: Immediate allergy induced by nedaplatin are very common, the medical staffs should strengthen the monitoring and reporting of severe toxicreaction and chronic toxic reaction of antineoplastic drugs, so as to ensure the safe and effective medication in clinic.

KEYWORDSNedaplatin; Adverse drug reactions; Analysis

中圖分類號(hào)R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)05-0679-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.038

(收稿日期：2015-11-11)

*副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：383575916@qq.com