臨床藥師參與慢加急性肝衰竭的藥學(xué)實(shí)踐

馬　薇，雷有穎

(西安市第九醫(yī)院藥劑科，陜西 西安　710054)

臨床藥師參與慢加急性肝衰竭的藥學(xué)實(shí)踐

馬薇*，雷有穎

(西安市第九醫(yī)院藥劑科，陜西 西安710054)

摘要目的：探討臨床藥師在慢加急性肝衰竭患者治療過程中的價(jià)值與作用，為臨床合理用藥提供參考。方法：臨床藥師參與1例慢加急性肝衰竭患者的治療方案討論，在患者出現(xiàn)了拉米夫定耐藥后，臨床藥師提出改用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的治療方案，并對不合理用藥實(shí)施干預(yù)，對患者開展用藥教育。結(jié)果：臨床藥師為患者實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高了藥物治療效果，患者經(jīng)過治療后明顯好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定后出院。結(jié)論：臨床藥師參與慢加急性肝衰竭患者的治療，提高了臨床用藥的有效性和安全性，保障了臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞慢加急性肝衰竭； 拉米夫定耐藥； 臨床藥師； 用藥教育

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致肝臟的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。在我國引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，85%是由乙型肝炎病毒引起的[2]。臨床藥師通過參與1例慢加急性肝衰竭患者的治療方案的制訂，提出了合理的藥學(xué)建議，并對患者開展用藥教育，以期為臨床合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1病例資料

某男性患者，42歲，以“腹脹3年，皮膚鞏膜黃染2周”入西安市第九醫(yī)院(以下簡稱“我院”)進(jìn)行治療。患者3年前因出現(xiàn)腹脹，呈漸行性加重，無腹痛，自覺乏力，在我院住院治療，診斷為“乙型病毒性肝炎肝硬化；肝功能失代償Child-pugh分級C級；自發(fā)性腹膜炎”。給予保肝、降酶、利尿等治療后好轉(zhuǎn)出院，出院后一直服用“拉米夫定100 mg、1日1次，胸腺肽15 mg、1日1次”，未再出現(xiàn)腹水、雙下肢水腫等癥狀。1月前，患者因腹脹、雙下肢水腫，自服“螺內(nèi)酯40 mg、1日2次，氫氯噻嗪50 mg、1日2次”。2周前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚鞏膜發(fā)黃，伴有全身瘙癢，進(jìn)食油膩食物后惡心，無腹脹、腹痛，無嘔血、黑便等，為求進(jìn)一步診治入院治療。既往10余年前患“肝硬化”，反復(fù)因“腹水”于消化內(nèi)科就診。入院查體：全身皮膚黏膜黃染，鞏膜黃染。腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛和反跳痛，無振水音和液波震顫。入院診斷：乙型病毒性肝炎肝硬化；肝功能失代償期；慢加急性肝衰竭；肝內(nèi)占位？輔助檢查：肝功能(2015年4月6日)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)538 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)558 U/L，堿性磷酸酶(ALP)203 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)67 U/L，總膽固醇(CHOL)1.7 mmol/L，總膽紅素(TBIL)479.3 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)213.7 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)265.6 μmol/L，白蛋白(ALB)30.8 g/L。血常規(guī)(2015年4月6日)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.28×109/L，中性粒細(xì)胞百分比46.1%，淋巴細(xì)胞百分比54.2%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.81×1012/L，血紅蛋白125 g/L，血小板計(jì)數(shù)57×109/L。

2治療經(jīng)過和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

4月7日，患者入院后查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，并完善心電圖、B超、腹部CT等檢查。給予多烯磷脂酰膽堿注射液20 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，1日1次，靜滴；腺苷蛋氨酸1 g，入壺，1日1次；門冬氨酸鉀鎂10 ml+ 5%葡萄糖注射液250 ml、1日1次，靜脈滴注；黃疸茵陳沖劑10 g，口服，1日2次，保肝退黃治療。繼續(xù)口服拉米夫定100 mg、1日1次，抗病毒治療，同時(shí)給予補(bǔ)充維生素、電解質(zhì)、血漿等支持治療。根據(jù)我國2012年《肝衰竭診治指南》(簡稱《指南》)中的分型標(biāo)準(zhǔn)，該患者可確診為早期慢加急性肝衰竭。臨床藥師查閱醫(yī)囑后發(fā)現(xiàn)問題，提醒醫(yī)師根據(jù)門冬氨酸鉀鎂最新修訂的說明書適應(yīng)證，該藥目前僅作為電解質(zhì)補(bǔ)充劑使用，不再用于病毒性肝炎、肝硬化和肝性腦病等的治療。患者電解質(zhì)檢查正常，藥師建議停用該藥，并為其提供相關(guān)文獻(xiàn)資料，醫(yī)師采納建議并停用該藥。

4月8日，患者一般情況可，訴食欲較差，乏力感較前好轉(zhuǎn)。查體：全身皮膚黏膜及鞏膜黃染，皮膚散在出血點(diǎn)。檢查結(jié)果回報(bào)：乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(DNA)定量為8.48×104；甲胎蛋白(AFP)232.2 ng/ml；凝血六項(xiàng)：凝血酶原時(shí)間(PT)18.6 s、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)36.8%、血漿纖維蛋白原(FIB)1.4 g/L；乙型病毒性肝炎病毒聚合物基因YMDD 29變異。檢查結(jié)果提示，患者為拉米夫定耐藥引起的乙肝病毒變異而導(dǎo)致的的急性肝損害。通過查閱文獻(xiàn)資料，臨床藥師建議采用在繼續(xù)服用拉米夫定的基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯的方案，經(jīng)過討論后臨床醫(yī)師采納，醫(yī)囑增開阿德福韋酯10 mg、1日1次，口服。查房時(shí)臨床藥師對患者開展用藥教育，其病情加重的原因?yàn)榉美追蚨ǔ霈F(xiàn)了病毒耐藥，但拉米夫定仍需繼續(xù)服用，由于阿德福韋酯起效較慢，且單獨(dú)使用易再次出現(xiàn)耐藥，因此需2藥聯(lián)合應(yīng)用?？共《舅帒?yīng)堅(jiān)持長期服用，不可擅自停藥，停藥會(huì)導(dǎo)致病毒水平反跳，加重病情。此外，長期服用阿德福韋酯可能會(huì)產(chǎn)生腎毒性，建議在服藥期間應(yīng)注意檢查腎功情況。

4月11日，患者自覺乏力，食納較前好轉(zhuǎn)。查體：皮膚黏膜黃染有所減輕，鞏膜黃染。超聲檢查未提示有低密度灶，暫時(shí)不考慮腫瘤。待肝功能恢復(fù)后在考慮進(jìn)一步檢查?？紤]到肝衰竭患者容易合并感染，后果較為嚴(yán)重，醫(yī)囑加用第3代頭孢菌素頭孢甲肟2.0 g、1日2次、靜脈滴注以預(yù)防感染。藥師認(rèn)為患者一般情況尚可，入院以來未出現(xiàn)發(fā)熱、腹水、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高等感染跡象，且肝功能逐漸好轉(zhuǎn)。建議抗菌藥物的使用應(yīng)具有針對性，對于肝衰竭患者短期內(nèi)可預(yù)防使用抗菌藥物，待患者病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)及時(shí)停藥，以免出現(xiàn)不必要的不良反應(yīng)。

4月18日，患者一般情況穩(wěn)定，無特殊不適。查體：皮膚、鞏膜黃染較前明顯減輕。檢查回報(bào)肝功能、膽紅素等指標(biāo)明顯下降(見表1)，乙型病毒性肝炎病毒DNA定量1.60×103。藥師查閱醫(yī)囑，頭孢甲肟已使用7 d?；颊吣壳扒闆r穩(wěn)定，病情好轉(zhuǎn)，無感染跡象，臨床藥師提示醫(yī)師可停用抗菌藥物。醫(yī)師采納藥師意見停用頭孢甲肟，患者再未出現(xiàn)感染跡象。

4月22日，患者一般情況穩(wěn)定，病情平穩(wěn)，要求出院。出院診斷為：乙型病毒性肝炎肝硬化；肝硬化失代償期；慢加急性肝衰竭。臨床藥師對患者進(jìn)行出院教育，向患者發(fā)放資料及聯(lián)系方式；囑患者出院后注意休息，減少體力勞動(dòng)，避免受涼感冒及其他疾??；飲食注意低脂、低蛋白、清淡易消化的流食或半流食；繼續(xù)按時(shí)按量口服拉米夫定與阿德福韋酯抗病毒治療，不可擅自減藥停藥；定期來院復(fù)查肝功、乙型病毒性肝炎病毒DNA定量等各項(xiàng)指標(biāo)，必要時(shí)調(diào)整用藥。

表1　患者住院期間肝功檢查情況

3討論

3.1抗病毒治療方案

患者由于長期服用拉米夫定抗病毒治療，出現(xiàn)了病毒變異而引發(fā)肝衰竭。拉米夫定作為一種抗乙型肝炎病毒的核苷類藥物，其療效肯定，臨床應(yīng)用廣泛。但隨著用藥時(shí)間的延長，其產(chǎn)生的耐藥問題也越來越引起臨床的重視。據(jù)報(bào)道，拉米夫定第1、2、3、4年的耐藥突變率分別為14%、38%、49%、66%[3]。因此，對拉米夫定耐藥的患者如何選擇藥物進(jìn)行后續(xù)治療，是臨床用藥中的重要課題。目前，臨床采取的治療方案主要是改用其他抗病毒藥，治療拉米夫定耐藥先后經(jīng)歷了單藥阿德福韋酯、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)序貫、LAM聯(lián)合阿德福韋酯、ETV聯(lián)合阿德福韋酯、TDF聯(lián)合ETV等方案[4]。研究結(jié)果表明，低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療，可增加發(fā)生多藥耐藥和交叉耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。部分拉米夫定耐藥患者在換用阿德福韋酯治療后，隨即也對其發(fā)生耐藥[5-7]。而恩替卡韋在治療拉米夫定耐藥的慢性乙型病毒性肝炎取得較好療效的同時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)一定的耐藥性，療效不及拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯方案[8]。因此，聯(lián)合用藥是該類型患者目前較佳治療方案，不僅可達(dá)到理想治療目標(biāo)，且無明顯不良反應(yīng)[9]。本文中，臨床藥師推薦臨床醫(yī)師采用較為可靠的拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療方案。治療后，患者病情好轉(zhuǎn)，肝功能、膽紅素指標(biāo)均明顯下降。

3.2抗感染治療方案的監(jiān)護(hù)

肝衰竭患者容易合并感染，常見感染包括自發(fā)性腹膜炎、呼吸道感染、胃膽道感染、腸道感染、敗血癥等。感染常見病原體為大腸埃希菌等革蘭陰性桿菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌、腸球菌等細(xì)菌以及假絲酵母菌等真菌[10]。美國肝病學(xué)會(huì)建議：預(yù)防性抗感染治療雖可以減少部分急性肝衰竭患者發(fā)生感染，可考慮預(yù)防性使用抗菌藥物和抗真菌藥[11]，但目前沒有證據(jù)提示預(yù)防用藥對疾病的預(yù)后有幫助。由于當(dāng)前國內(nèi)抗菌藥物存在濫用現(xiàn)象，所以除非在特殊的侵入性操作或者使用糖皮質(zhì)激素等情況下，否則大多數(shù)專家學(xué)者并不支持常規(guī)性預(yù)防用抗菌藥物的做法[12]?？紤]到肝衰竭一旦發(fā)生感染預(yù)后多不良，甚至導(dǎo)致患者死亡，臨床藥師認(rèn)為在密切觀察患者病情的情況下，可短期預(yù)防使用抗菌藥物，在患者病情好轉(zhuǎn)后提醒醫(yī)師及時(shí)停用抗菌藥物。

3.3開展用藥教育，提高患者依從性

慢性乙型病毒性肝炎患者的抗病毒治療是一個(gè)長期的過程，患者往往由于心理負(fù)擔(dān)、經(jīng)濟(jì)壓力、缺乏相關(guān)知識、擔(dān)心不良反應(yīng)等因素導(dǎo)致了用藥依從性較差。有研究結(jié)果表明，高達(dá)40%的病毒學(xué)突破可能與耐藥無關(guān)，而是由于患者的治療依從性差所致[13]。國內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查研究結(jié)果顯示，300例正在接受口服抗病毒藥物治療的慢性乙型病毒性肝炎患者中，用藥依從性良好者僅占40.8%[14]。對疾病的認(rèn)知不足是導(dǎo)致依從性不佳的重要原因，因此，加強(qiáng)對這類患者的用藥教育顯得至關(guān)重要。臨床藥師在查房過程中與患者細(xì)心溝通，主動(dòng)關(guān)心患者，解答患者疑慮；耐心地向患者講述疾病的特點(diǎn)、治療的目的、意義和治療方案；鼓勵(lì)患者提高治療信心，并在出院時(shí)向患者發(fā)放用藥教育資料，取得了較好的效果。

綜上所述，臨床藥師通過參與慢加急性肝衰竭患者的治療實(shí)踐，利用專業(yè)知識，查閱文獻(xiàn)資料，為臨床醫(yī)師提供了合理的用藥建議，并對不合理用藥實(shí)施干預(yù)。同時(shí)，對患者開展用藥教育，發(fā)放宣傳材料，提高患者的用藥依從性，為提高臨床用藥的有效性和安全性提供了幫助，得到了醫(yī)師和患者的認(rèn)可。面對層出不窮的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)問題，需要臨床藥師不斷學(xué)習(xí)，在實(shí)踐中提高專業(yè)素質(zhì)、積累經(jīng)驗(yàn)，從而更好地在治療團(tuán)隊(duì)中發(fā)揮作用，服務(wù)于臨床，促進(jìn)臨床合理用藥。

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Pharmaceutical Practice for Patient with Acute-on-chronic Liver Failure by Clinical Pharmacists

MA Wei, LEI Youying

(Dept.of Pharmacy, the Ninth Hospital of Xi’an,Shaanxi Xi’an 710054, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To discuss the value and role of clinical pharmacists in the clinical therapy for patient with acute-on-chronic liver failure, so as to provide reference for the rational drug use in clinic. METHODS: Clinical pharmacists participated in the discussion of therapy scheme for the patient with acute-on-chronic liver failure. After the patient was resistant to lamivudine, the clinical pharmacists suggested to conduct the treatment with lamivudine combined with adefovir dipivoxil, related intervention were carried out on irrational drug use, and medication education were provided for patients. RESULTS: The provision of pharmaceutical care for patients by clinical pharmacists improved the treatment effects. The patient was making good progress after treatment, and then discharged from hospital. CONCLUSIONS: Clinical pharmacist’s participation in the treatment for patient with acute-on-chronic liver failure has significantly improved the effectiveness and safety of clinical medication, and ensure the rational medication in clinic.

KEYWORDSAcute-on-chronic liver failure; Lamivudine resistance; Clinical pharmacists; Medication education

中圖分類號R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0699-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.046

(收稿日期：2015-11-04)