冠心病患者地高辛中毒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

林良沫，黃春新，韓方璇

(海南省人民醫(yī)院臨床藥理研究室，海南 海口　570311)

冠心病患者地高辛中毒的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

林良沫*，黃春新，韓方璇

(海南省人民醫(yī)院臨床藥理研究室，海南 ?？?70311)

摘要目的：開展治療藥物監(jiān)測，提高對地高辛中毒患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，促進(jìn)合理用藥。方法：在血藥濃度監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)1例地高辛中毒的老年患者，臨床藥師通過分析病情，結(jié)合患者自身的特點(diǎn)和地高辛血藥濃度，分析和討論該患者地高辛中毒的影響因素，包括年齡、性別、肝腎功能、給藥劑量和聯(lián)合用藥等方面，并對患者進(jìn)行有益的監(jiān)護(hù)。結(jié)果與結(jié)論：通過血藥濃度監(jiān)測及時(shí)發(fā)現(xiàn)地高辛中毒患者，并采取停藥、利尿等有效措施，避免病情惡化。臨床藥師應(yīng)對地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行及時(shí)、準(zhǔn)確的分析，協(xié)助醫(yī)師調(diào)整給藥方案，以避免或減少地高辛中毒發(fā)生。

關(guān)鍵詞地高辛中毒； 藥學(xué)監(jiān)護(hù)； 血藥濃度

地高辛治療窗窄、個(gè)體差異大、不良反應(yīng)發(fā)生率高，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)當(dāng)監(jiān)測其血藥濃度，并根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥劑量，做到個(gè)體化治療。海南省人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”臨床藥理研究室曾監(jiān)測到1例老年女性患者地高辛血藥濃度高達(dá)5.0 ng/ml，藥師遂進(jìn)入臨床參與該患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并分析導(dǎo)致該患者地高辛中毒的原因和防范措施。

1病例資料

某女性患者，87歲，住院號826490?；颊叻磸?fù)胸悶5年，惡心嘔吐1個(gè)月再發(fā)3 d，于2015年9月9日17：00為進(jìn)一步治療入住我院心血管內(nèi)科?；颊?年前開始出現(xiàn)反復(fù)胸悶，為心前區(qū)壓迫感，無心悸，無活動后氣促，在外院確診為“冠心病”，予相關(guān)治療(具體不詳)后胸悶癥狀仍反復(fù)發(fā)作。4個(gè)月前因“腦梗死”在我院治療，期間伴發(fā)急性心肌梗死，給予抗血小板、調(diào)節(jié)血脂穩(wěn)定斑塊、降低心肌氧耗、改善循環(huán)、抑酸護(hù)胃等治療，胸悶胸痛癥狀好轉(zhuǎn)后出院?；颊?個(gè)月前出現(xiàn)惡心嘔吐，3 d前嘔吐再發(fā)，以干嘔為主，偶有胃內(nèi)容物，伴腹痛、頭暈、納差，無發(fā)熱腹瀉，無咳嗽咳痰等感染癥狀。

入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、陳舊性心肌梗死、心臟瓣膜病(二尖瓣重度反流、主動脈瓣和三尖瓣輕度反流)、腔隙性腦梗死、高血壓病3級、慢性腎功能不全、慢性胃炎、高膽固醇血癥、高尿酸血癥、肝功能異常、焦慮。

入院體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏51次/min，呼吸20次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)131/44 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。體型消瘦、神志清醒、雙肺呼吸音粗，未聞及濕性啰音，心界無擴(kuò)大，心律齊，入院后監(jiān)測心率最低為47次/min。腹平軟，劍突下及下腹部有輕壓痛，脊柱無畸形，活動不受限，雙下肢和顏面無浮腫?；颊呒韧邪變?nèi)障，此次住院時(shí)訴視物模糊加重，右眼較嚴(yán)重。

入院實(shí)驗(yàn)室檢查： 患者住院當(dāng)日，超敏肌鈣蛋白-T 0.039 μg/L，N-末端前腦鈉肽9 279 ng/L，血常規(guī)、凝血4項(xiàng)(包括凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原)、胰腺功能未見異常，鉀離子濃度4.55 mmol/L，鈉離子濃度132.0 mmol/L，氯離子濃度97.1 mmol/L，肌酐94.0 μmol/L。

2主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

與醫(yī)師討論病情，懷疑地高辛中毒，遂于9月10日早晨抽取血樣至我院臨床藥理研究室檢測地高辛血藥濃度。經(jīng)過復(fù)核以危急值(血藥濃度>3.0 ng/ml)報(bào)告地高辛血藥濃度為5.0 ng/ml，結(jié)合患者惡心嘔吐、納差、視物模糊、心率減慢等表現(xiàn)，診斷為地高辛中毒。臨床藥師與患者家屬溝通了解患者近期的用藥情況，患者長期在我院門診隨診治療，最近1次為8月25日在門診開取的口服藥物，見表1。

表1　患者住院前15 d用藥情況

醫(yī)囑中地高辛用法與用量為1日1次、1次1/2片，但患者家屬給老人服藥時(shí)給予了地高辛1日1片，沒有掰開服用，將醫(yī)師8月25日所開的1個(gè)月藥量于15 d內(nèi)服完，導(dǎo)致地高辛過量中毒，出現(xiàn)上述明顯的毒性反應(yīng)。管床醫(yī)師立即讓患者停服地高辛并采取利尿措施以促進(jìn)藥物排泄，加強(qiáng)患者心功能監(jiān)測，防止出現(xiàn)新的心律失常?；颊咄Ｋ? d后復(fù)查地高辛血藥濃度，已降至0.52 ng/ml，惡心嘔吐、視物模糊等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。因患者早期患有白內(nèi)障，擬此次病情穩(wěn)定后行摘除手術(shù)。

3地高辛中毒原因分析

3.1給藥劑量

隨著劑量的增加，地高辛中毒的概率也顯著提高。該患者長期在我院開取地高辛服用，1次取15片，可服用30 d。因近期我院重新進(jìn)行藥品招標(biāo)，將以往使用多年的上海某公司生產(chǎn)的瓶裝地高辛(規(guī)格：0.25 mg×100片)更換為杭州某公司生產(chǎn)的盒裝地高辛(規(guī)格：0.25 mg×30片)。對于瓶裝藥，我院藥師通常采用小藥袋分裝15片，并在藥袋上寫好藥品名稱和用法與用量交與患者。因我院已全面開展電子處方取藥系統(tǒng)，對于盒裝、無須分裝的藥品，我院藥師會對患者進(jìn)行用藥交代后將打印好的用藥說明交與患者，從而無須在每種藥盒上貼用藥小標(biāo)簽。此次因地高辛更換廠家更換外包裝，患者未仔細(xì)核查用藥說明和病歷記錄，誤以為和其他盒裝藥品一樣為1次1片吞服，故患者入院前半個(gè)月將本應(yīng)1日1/2片的地高辛1日1片服用，導(dǎo)致藥物過量中毒。

3.2患者年齡、性別和肝、腎功能

高齡、慢性腎功能不全患者在常用劑量或在參考血藥濃度范圍內(nèi)時(shí)就有可能有毒性反應(yīng)。該患者慢性腎功能不全且1個(gè)月來已有惡心嘔吐等不適，可能已有輕微的毒性反應(yīng)。

老年人骨骼肌減少、肝功能下降、游離血漿蛋白減少會導(dǎo)致游離地高辛血藥濃度增加。地高辛主要經(jīng)腎排出，尿中排出量為藥量的50%～70%，腎功能不全可使地高辛在體內(nèi)的消除延緩。有研究表明，65歲老年人的腎血流量僅及青年人的40%～50%，腎小球?yàn)V過率自20歲后每10年約減少60%，尤其在50～60歲時(shí)下降更明顯[1]。朱翠平等[2]回顧性分析了皖南醫(yī)學(xué)院戈磯山醫(yī)院2012年1月—2013年8月355例次地高辛血清濃度的監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，地高辛血清濃度與患者肌酐清除率成負(fù)相關(guān)(r=-0.261，P<0.001)，隨著肌酐清除率降低，地高辛血清濃度明顯升高，且地高辛血清濃度>2.0 ng/ml的患者比例也呈增加趨勢。腎功能不全時(shí)，地高辛排泄明顯受阻，其半衰期可延長至80～120 h[3]，極易引起蓄積中毒。

劉俊等[4]對343例老年患者地高辛血藥濃度的分析結(jié)果表明，男性組平均血藥濃度為(1.04±0.81) ng/ml，女性組平均血藥濃度(1.15±0.86) ng/ml，2組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。王君萍等[5]對1 201例次地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果的分析也發(fā)現(xiàn)，性別對地高辛血藥濃度的影響較小，研究中男性組平均血藥濃度為(1.34±1.03) ng/ml，女性組平均血藥濃度為(1.46±1.14) ng/ml。

3.3聯(lián)合用藥

藥物的相互作用是非常復(fù)雜的，有研究表明多種藥物能干擾地高辛的藥代動力學(xué)過程，例如胺碘酮可使地高辛血藥濃度增加70%，奎尼丁增加70%～90%，維拉帕米增加70%～80%，硝苯地平增加45%，螺內(nèi)酯、卡托普利、多種抗菌藥物也可使地高辛血藥濃度增加[6]。孫文武[7]通過分析404例患者的地高辛血藥濃度監(jiān)測資料，發(fā)現(xiàn)在95例地高辛中毒患者中，中毒原因?yàn)楹喜⒂盟幍挠?4例，占67.4%。該患者有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等多種慢性疾病，合并用藥品種較多，藥物間的相互作用不容忽視。

保鉀利尿藥螺內(nèi)酯能抑制腎小管對地高辛的分泌，減少地高辛的腎臟消除，可使地高辛的半衰期延長，血藥濃度增加2～3倍。質(zhì)子泵抑制劑可顯著升高胃液的pH，抑制胃酸對地高辛的破壞，增加其生物利用度。趙文麗等[8]建議使用呋塞米利尿的同時(shí)應(yīng)監(jiān)測血清鉀水平，因低血鉀狀態(tài)下心臟攝取地高辛的量增加，心肌對地高辛敏感性增強(qiáng)，常規(guī)劑量也易發(fā)生中毒。

經(jīng)查閱該患者所聯(lián)用藥品的說明書，發(fā)現(xiàn)以下與地高辛相關(guān)的內(nèi)容：(1)氯吡格雷不改變地高辛的藥動學(xué)；(2)高劑量阿托伐他汀與地高辛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度增加約20%；(3)比索洛爾與洋地黃類聯(lián)合應(yīng)用更易產(chǎn)生減慢心率、延長房室傳導(dǎo)時(shí)間的副作用；(4)奧沙西泮與地高辛聯(lián)合應(yīng)用，可增加地高辛血藥濃度。

經(jīng)過上述分析，可見該患者聯(lián)合用藥較多，且其中螺內(nèi)酯、埃索美拉唑、阿托伐他汀、奧沙西泮皆可升高地高辛的血藥濃度，而呋塞米和比索洛爾則可促進(jìn)地高辛ADR的發(fā)生。因此，加強(qiáng)地高辛與其他藥物相互作用方面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)十分必要。

3.4遺傳因素

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的蓬勃發(fā)展，對于地高辛人體遺傳學(xué)方面的研究也越來越多。范印文等[9]的研究結(jié)果表明，遺傳因素即編碼P糖蛋白(P-gp)的基因突變可能使地高辛產(chǎn)生活性差異，其中以多藥耐藥基因1(MDR1)C3435T和CYP3A酶活性的差異較有意義，最終會影響地高辛的代謝、吸收和分布。王雪等[10]的研究結(jié)果表明，民族差異也會對地高辛血藥濃度和中毒發(fā)生率產(chǎn)生影響，比如布依族、苗族、水族人群的地高辛血藥濃度比漢族人群偏低。

3.5基礎(chǔ)疾病

白萬軍等[11]通過分析80例服用地高辛的住院患者的資料發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生中毒反應(yīng)的基礎(chǔ)疾病中冠心病所占比例最高(達(dá)36.58%)，其次是風(fēng)濕性心臟病(21.95%)和擴(kuò)張型心臟病(14.63%)。體質(zhì)量也是影響因素之一，體質(zhì)量輕的患者表觀分布容積相應(yīng)減小，導(dǎo)致地高辛血藥濃度偏高[12]。

4地高辛中毒的解救

對輕度中毒者，停用本品并加以利尿，如有低血鉀癥而腎功能尚好，可給予鉀鹽。發(fā)生促心律失常者可用氯化鉀或利多卡因靜脈滴注。靜脈推注或口服苯妥英鈉，因該藥能與強(qiáng)心苷競爭性爭奪鈉鉀泵(N+-K+-ATP)酶，因而有解毒效應(yīng)。對發(fā)生緩慢性心律失常者，可給予阿托品。而對于有生命危險(xiǎn)的地高辛中毒，可經(jīng)膜濾器靜脈給予地高辛免疫Fab片段，每40 mg地高辛免疫Fab片段，大約結(jié)合0.6 mg地高辛。血液灌流能較快地清除體內(nèi)毒物及各種炎性介質(zhì)、抗體等成分，對脂溶性高的毒物具有較強(qiáng)的清除能力，在急性中毒的應(yīng)用越來越廣泛。地高辛為脂溶性藥物，因此血液灌流能直接清除血液中的地高辛，使血藥濃度迅速降低，達(dá)到解救的目的[13]。

患者入院后，立即停用可疑藥物地高辛，并采用口服呋塞米、螺內(nèi)酯，靜脈注射托拉塞米利尿，肌內(nèi)注射甲氧氯普胺止吐，二丁酰環(huán)磷腺苷鈣緩解心絞痛，丹參多酚活血通脈，貝那普利降壓，埃索美拉唑、莫沙必利護(hù)胃促消化，其他還有抗凝、降脂、降尿酸、護(hù)腎、鎮(zhèn)靜等治療。臨床醫(yī)師動態(tài)監(jiān)測患者心率，經(jīng)停藥2 d后，患者心率逐漸上升。經(jīng)過上述綜合治療，患者不適癥狀逐漸緩解，左眼視力已好轉(zhuǎn)但右眼仍視物模糊，擬定病情穩(wěn)定后行白內(nèi)障摘除術(shù)。停藥12 d后，醫(yī)師重新給患者口服地高辛片、1日1次、1次1/2片以控制心力衰竭，后患者好轉(zhuǎn)出院。

總之，地高辛應(yīng)用于心力衰竭有200多年的歷史。近期大規(guī)模的評判慢性心力衰竭患者地高辛應(yīng)用安全的臨床試驗(yàn)研究顯示，地高辛僅在血藥濃度低的竇性心律患者中受益，其死亡率和住院時(shí)間皆有所下降，而血藥濃度高的患者預(yù)后較差，全因死亡率和心律失常相關(guān)死亡率較高[14]。而且地高辛個(gè)體差異明顯，朱春香等[15]分析了164例次地高辛血藥濃度監(jiān)測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有38.9%的患者地高辛血藥濃度>2.0 ng/ml卻未出現(xiàn)中毒癥狀，而有的患者即使地高辛血藥濃度<0.2 ng/ml也有可能發(fā)生中毒。由此可見，血藥濃度監(jiān)測十分重要。從上述病例分析可見，地高辛血藥濃度的影響因素較多，個(gè)體差異大，臨床應(yīng)用時(shí)需加強(qiáng)對其血藥濃度監(jiān)測，確保用藥安全、有效。而且在窗口發(fā)藥時(shí)，藥師應(yīng)重點(diǎn)交代地高辛等高危藥品的用法與用量，最好能做到明顯標(biāo)記，以防患者錯(cuò)服或多服，減少因服藥方法不當(dāng)導(dǎo)致的中毒事件的發(fā)生。

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Pharmaceutical Care for Coronary Heart Disease Patients with Digoxin Poisoning

LIN Liangmo, HUANG Chunxin, HAN Fangxuan

(Dept.of Clinical Pharmacology Research, Hainan Provincial People’s Hospital, Hainan Haikou 570311, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To development the monitoring of therapeutic drugs, and improve pharmaceutical care for coronary heart disease patients with digoxin poisoning, so as to promote rational drug use. METHODS: During the process of monitoring of blood concentration, one cases of elderly patient with digoxin poisoning was found. Through analyzing the disease conditions combined with the patients’ characteristics and blood concentration of digoxin, the clinical pharmacists analyzed and discussed the influencing factors of digoxin poisoning to find out the causes, including age, gender, liver and kidney function, dose and drug combination, and provided beneficial pharmaceutical care for patients. RESULTS & CONCLUSIONS: Through the monitoring of blood concentration, patient with digoxin poisoning was found immediately, and effective measures as drug withdrawal, diuresis were took to avoid the deterioration of diseases. The clinical pharmacists should analyze the blood concentration of digoxin promptly and exactly, and assist clinicians to regulate the rational dosage regimen, in order to reduce or avoid digoxin poising.

KEYWORDSDigoxin poisoning; Pharmaceutical care; Blood concentration

中圖分類號R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0694-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.044

(收稿日期：2015-11-04)

*藥師。研究方向：治療藥物監(jiān)測、臨床藥學(xué)。E-mail：llm077@126.com