白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部進展期胰腺癌的療效觀察

唐美月，石　宇，王思亮，吳　榮*

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部進展期胰腺癌的療效觀察

唐美月1，石宇2，王思亮1，吳榮1*

1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽 1100-22;2.中國醫(yī)科大學情報學教研室，沈陽 110122

[摘要]目的評估白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部進展期胰腺癌的有效性及安全性。方法20例經(jīng)病理確診不能手術(shù)的局部進展期胰腺癌患者，給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇+吉西他濱方案化療：白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2，吉西他濱1 000 mg/m2，d1、d8給藥，21 d重復1次。結(jié)果所有患者均進行療效評價，其中完全緩解(CR)2例，部分緩解(PR)6例，疾病穩(wěn)定(SD)9例，疾病進展(PD)3例?？陀^有效率(ORR)：40%，疾病控制率(DCR)：85%。中位無進展生存期(mPFS)和中位生存期(mOS)分別為5.5個月和10.3個月，1年生存率為40%。所有患者均未發(fā)生因不能耐受不良反應(yīng)而停止治療及治療相關(guān)性死亡。其中主要的不良反應(yīng)為：骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐、乏力、周圍神經(jīng)毒性。結(jié)論白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療局部進展期胰腺癌具有良好的有效性及安全性。

[關(guān)鍵詞]白蛋白結(jié)合型紫杉醇；吉西他濱；局部進展期胰腺癌

0引言

胰腺癌的預后極差，5年生存率低于5%[1]。近年來，胰腺癌的發(fā)病率逐漸上升，根據(jù)《2014年中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌已上升至我國癌癥死因的第7位。胰腺癌的病因尚不明確，由于胰腺位置較隱蔽，早期癥狀以反酸、噯氣、上腹部不適為主，容易被忽略或被誤認為胃腸道疾病，待腫瘤侵及或壓迫膽道出現(xiàn)黃疸或侵及周圍組織出現(xiàn)疼痛癥狀而明確診斷時，腫瘤往往已發(fā)展成晚期，80%～90%以上的胰腺癌就診時已經(jīng)無法手術(shù)切除，其中50%～60%的為局部進展期胰腺癌[2]。局部進展期胰腺癌的定義為：腫瘤包繞腸系膜上動脈，腹腔干或腸系膜上靜脈或門靜脈匯合處，同時無遠處轉(zhuǎn)移?；熢诰植窟M展期胰腺癌的治療中起著非常重要的作用。吉西他濱是NCCN指南推薦的治療胰腺癌的一線化療藥物，2013年美國FDA批準白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Nab-paclitaxel,Abraxane)用于晚期胰腺癌的治療。本研究回顧性分析了中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院腫瘤科應(yīng)用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案治療局部進展期胰腺癌的有效性和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料收集我科2013年6月至2014年6月共20例局部進展期胰腺癌患者，所有患者均經(jīng)病理證實為胰腺癌，經(jīng)外科會診為不可切除的局部進展期胰腺癌。其中，男13例，女7例，年齡最小45歲，最大70歲，中位年齡為56歲，PS評分≤1分，CA199>37 U/mL 14例，CA199正常6例，胰頭癌12例，胰體尾部癌8例，預計生存期3個月以上。有1個以上可測量病灶；既往未接受過放化療；無重要器官功能障礙，血常規(guī)、肝腎功、心電圖均正常。

1.2治療方法吉西他濱(法國禮來制藥公司)按1 000 mg/m2給藥，加入生理鹽水100 mL中靜點30 min，第1、8天給藥；白蛋白結(jié)合型紫杉醇(美國Abraxis Bioscience公司)按125 mg/m2給藥，按說明書方法加入生理鹽水100 mL中靜點30 min，第1、8天給藥[3]，用藥前不給予抗過敏處理，用藥時給予心電血壓血氧監(jiān)護。每21天重復1次，化療前常規(guī)給予5-HT3受體拮抗劑及地塞米松5 mg止吐，化療前行血常規(guī)、肝腎功、心電圖檢查，若患者出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，下個療程藥物減量20%～25%。

1.3療效評價所有患者每2個周期行影像學檢查，對病灶進行評估。按照美國實體瘤療效評價RESIST標準進行評估，分為完全緩解(Complete response，CR)，部分緩解(Partical response，PR)，疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)，疾病進展(Progression disease，PD)。CR+PR為客觀有效率，CR+PR+SD為疾病控制率。無進展生存期(Progression free survival，PFS)定義為：從接受治療開始知道疾病進展或不能耐受不良反應(yīng)的時間。SD以上的患者繼續(xù)原方案化療，最多化療6周期，PD或不能耐受不良反應(yīng)的患者換用其他替代方案繼續(xù)治療。不良反應(yīng)按照國立癌癥研究所的NCI CT CAE 3.0進行判定。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，所有計量資料以中位數(shù)表示，計數(shù)資料以百分率表示。中位生存期用Kaplan-Meier 法。

2結(jié)果

2.1近期療效及生存時間20例患者接受吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療最少2個周期，最多6個周期，沒有患者因不能耐受不良反應(yīng)而終止治療。全部患者進行療效評價，CR：2例，PR：6例，SD：9例，PD：3例?？陀^有效率(ORR objective response rate)：40%，疾病控制率(DCR disease control rate)：85%。隨訪至2015年10月，中位無進展生存期(mPFS)和中位生存期(mOS)分別為：5.5、10.3個月，1年生存率為：40%。

2.2不良反應(yīng)所有患者均未發(fā)生因不能耐受不良反應(yīng)而停止治療及治療相關(guān)性死亡。其中主要的不良反應(yīng)為：骨髓抑制、脫發(fā)、惡心嘔吐、乏力、周圍神經(jīng)毒性。1例患者出現(xiàn)中性粒細胞減少伴發(fā)熱，積極治療后好轉(zhuǎn)。見表1。

表1　白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療的不良反應(yīng)

3討論

局部進展期胰腺癌的治療目前尚有爭議，放化療聯(lián)合還是單純化療目前仍無定論。在法國消化腫瘤聯(lián)盟及腫瘤放射治療學會(FFCD/SFRO)的研究中[4]，一組給予三維適形放療(總劑量60 Gy)同步化療(順鉑+ 5-Fu)，同步放化療后再用吉西他濱化療，另一組單用吉西他濱化療。聯(lián)合放化療與單純化療比較：中位生存期13個月vs. 8.6個月(P=0.03)，1年生存率53% vs.32%，進一步分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合放化療組完成治療的情況較差，故影響療效，并且給予高劑量放療(60 Gy)導致放療的并發(fā)癥越多，影響生存期。本研究中的患者因選擇兩藥聯(lián)合方案化療，故沒有同步給予放療，客觀緩解率及疾病控制率與美國學者Loehrer在ECOG4201實驗中報道的對于局部進展期胰腺癌給予吉西他濱聯(lián)合放療(50.4 Gy)結(jié)果相當[5]。在局部進展期胰腺癌的治療中，采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱化療還是兩藥聯(lián)合化療同時給予放療，聯(lián)合放化療中的放療劑量還需進一步探討。

吉西他濱是二氟核類抗代謝藥，通過抑制核糖核苷酸酶，抑制DNA的合成及修復，達到很好的抗腫瘤作用。吉西他濱在胰腺癌的藥物治療中有著非常重要的地位，1995年Burris等[6]的一項比較吉西他濱與氟尿嘧啶一線治療局部進展期胰腺癌的Ⅲ期臨床研究顯示：吉西他濱組MST顯著優(yōu)于氟尿嘧啶組(5.65個月vs.4.41個月，P=0.002 5)，奠定了吉西他濱在晚期胰腺癌治療中的重要地位，之后關(guān)于以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的研究紛紛出現(xiàn)，主要有順鉑、希羅達、S-1等[7-9]，但在生存期改善上并沒有明顯獲益。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇是新一代靶向紫杉醇制劑，是利用納米技術(shù)將紫杉醇與人血白蛋白結(jié)合成平均直徑約130 nm 的膠狀懸浮顆粒，利用白蛋白的獨特靶向轉(zhuǎn)運機制，使白蛋白結(jié)合型紫杉醇直接分布于腫瘤細胞，增加腫瘤間質(zhì)中的紫杉醇濃度，并且在實驗中大大提高了小鼠的最大耐受劑量[10]。劑型的改良使白蛋白結(jié)合型紫杉醇具有良好的水溶性，徹底避免了傳統(tǒng)劑型紫杉醇使用助溶劑(聚氧乙烯蓖麻油)而導致的一系列不良反應(yīng)，尤其是過敏反應(yīng)、神經(jīng)脫髓鞘及脂肪代謝紊亂等，并且具有輸注時間短、無需臨床預處理和使用方便等顯著的優(yōu)點。2013年Von等[11]在新英格蘭臨床腫瘤學雜志上發(fā)表了白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案一線治療晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗的研究結(jié)果，即MPACT研究，該實驗入組861例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機分為白蛋白聯(lián)合紫杉醇化療組(NG組)和吉西他濱(GEM)單藥化療組。結(jié)果顯示：NG組的mOS為8.5個月，GEM單藥組為6.7個月(HR=0.72，95%CI：0.617～0.835；P<0.001)。1年生存率增加了59%(35% vs.22%，P<0.05)，2年生存率增加125%(9% vs.4%，P<0.05)。兩組3～4級不良反應(yīng)中有明顯差別的是：中性粒細胞減少(38% vs.27%)、疲勞(17% vs.7%)及神經(jīng)病變(17% vs.1%)，耐受性良好。

國外研究者應(yīng)用白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱方案均采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg d1、d8、d15給藥，吉西他濱1 000 mg d1、d8給藥，4周重復1次[11-12]。國內(nèi)研究者考慮到亞裔人群的耐受性，均采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg d1、d8給藥，吉西他濱1 000 mg d1、d8給藥，3周重復1次[13-14]。本研究采用國內(nèi)研究者的給藥劑量，得到了很好的效果，1年生存率為40%，和國內(nèi)外其他報道相似，并且有很好的安全性，期待國內(nèi)大規(guī)模的隨機對照研究進一步證實。

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Clinical efficacy of Nab-paclitaxel with gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer

TANG Mei-yue1，SHI Yu2，WANG Si-liang1，WU Rong1*

(1.Department of Oncology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004,China；2.Department of Information Science,China Medical University，Shenyang 110122,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the feasibility and efficacy of Nab-paclitaxel with gemcitabine for locally advanced pancreatic cancer.MethodsTwenty patients with locally advanced pancreatic cancer confirmed by pathology were recruited in the study.All the patients were treated by Nab-paclitaxel with gemcitabine：Nab-paclitaxel 125 mg/m2 andgemabine 1 000 mg/m2 at the first and eighth day,with 21 d as a cycle.ResultsAll the patients completed the scheduled course of chemotherapy.There were 2 cases of complete response (CR),6 cases with partial response (PR) and 9 cases of stable disease (SD).The objective response rate (ORR) and the disease control rate (DCR) were 40% and 85%,and the median progression-free survival (mPFS) and median overall survival (mOS) were 5.5 and 10.3 months.There was no treatment-related death,and the main toxicities included hematological toxicity,alopecia,gastrointestinal reactions,fatigure and sensory neuropathy.ConclusionNab-paclitaxel combined with gemcitabine has good efficacy and safety in the treatment of locally advanced pancreatic cancer.

Key words：Nab-paclitaxel；Gemcitabine；Locally advanced pancreatic cancer

收稿日期：2015-12-30

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605010