利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤在中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床應(yīng)用

李　威

·短篇論著·

利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤在中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的臨床應(yīng)用

李威

本溪市中心醫(yī)院急診科，遼寧 本溪 117000

[摘要]目的評(píng)價(jià)利妥昔單抗(RTX)及甲氨蝶呤(MTX)在中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中聯(lián)合應(yīng)用的臨床效果。方法將68例中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對(duì)照組，每組34例，分別給予RTX+MTX及安慰劑+MTX治療，觀察兩組間類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床及化驗(yàn)指標(biāo)變化。結(jié)果治療后1個(gè)月，試驗(yàn)組觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、Barthel指數(shù)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后3個(gè)月，試驗(yàn)組的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分及Barthel指數(shù)與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。治療后1個(gè)月，試驗(yàn)組CRP、ESR、RF、IL-6低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；治療后3個(gè)月，試驗(yàn)組CRP、ESR、RF、IL-6低于對(duì)照組(P<0.01)。隨訪期內(nèi)，試驗(yàn)組的并發(fā)癥、過敏反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論MTX聯(lián)合應(yīng)用RTX治療中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可達(dá)到安全滿意的臨床效果。

[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；利妥昔單抗；甲氨蝶呤

0引言

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種免疫性疾病，具有病情遷延、病程長及致殘率高的特點(diǎn)[1]?；颊哂捎陂L期反復(fù)的病情發(fā)作導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能受損，生活質(zhì)量降低，甚至由長期發(fā)展導(dǎo)致抑郁傾向[2]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的藥物主要包括激素、非甾體抗炎藥及慢作用抗風(fēng)濕藥物(Disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)[3]。利妥普單抗(Rituximab，RTX)2006被美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用治療中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是葉酸拮抗劑，是DMARD中常用的一種藥物，屬抗代謝類藥物。本研究應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合利妥昔單抗(RTX)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，評(píng)估其效果及臨床反應(yīng)，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象以2013年2月至2014年11月在我院風(fēng)濕免疫科住院治療的68例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者為研究對(duì)象，男31例，女37例，年齡(53.7±21.9)歲，病程(73.62±47.19)個(gè)月。以ACR(American College of Rheumatology，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì))2010年修訂的類風(fēng)濕診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。滿足下列活動(dòng)條件：腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≥4個(gè)，觸痛關(guān)節(jié)數(shù)≥4個(gè)，紅細(xì)胞沉降率(ESR)>28 mm/h，血清C反應(yīng)蛋白(CRP)>5 mg/L，病情活動(dòng)度為中重度，類風(fēng)濕活動(dòng)指數(shù)DAS28≥3.2，采用Barthel指數(shù)進(jìn)行患者的日常生活質(zhì)量評(píng)分。計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)法隨機(jī)分為對(duì)照組及試驗(yàn)組，每組34例。RTX注射液(美羅華)購自上海羅氏制藥有限公司，MTX片購自通化茂祥制藥有限公司。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心、腦、肺、肝、腎等重要器官疾病或功能不全；有上消化道潰瘍病史者；有炎性關(guān)節(jié)病或伴有其他結(jié)締組織病者；嚴(yán)重感染、結(jié)核、HIV感染、活動(dòng)肝炎、腫瘤、血液病患者，曾經(jīng)接受過單克隆抗體治療的患者；白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4×109/L，血紅蛋白<85 g/L，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L；妊娠期、2年內(nèi)計(jì)劃生育女性及哺乳期女性；用藥依從性差者。在應(yīng)用RTX前，兩組患者的年齡、性別、病程、關(guān)節(jié)功能分級(jí)、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分、Barthel指數(shù)、ESR、CRP、RF、IL-6等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可進(jìn)行病例對(duì)照研究，無倫理學(xué)爭議。

1.2研究方法所有納入研究病例治療前均使用過1種或幾種改善病情抗風(fēng)濕藥(激素、非甾體抗炎藥或DMARDs)且效果不滿意。1個(gè)月內(nèi)停用激素、非甾體抗炎藥及DMARDs。試驗(yàn)組：MTX 10 mg/周，口服，維持穩(wěn)定劑量6周，RTX 1 000 mg加入500 mL生理鹽水靜脈滴注給藥2次，兩次間隔15 d。對(duì)照組：給予MTX 10 mg/周口服，維持穩(wěn)定劑量6周，安慰劑(生理鹽水500 mL)靜脈滴注給藥2次，兩次間隔15 d。

2結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較隨訪至治療后3個(gè)月，兩組患者治療后腫脹關(guān)節(jié)數(shù)少于對(duì)照組，觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間較短，DAS28評(píng)分及Barthel指數(shù)均有改善，在治療后1個(gè)月，試驗(yàn)組的觸痛關(guān)節(jié)數(shù)目少于對(duì)照組，晨僵時(shí)間較對(duì)照組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Barthel指數(shù)高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后3個(gè)月，試驗(yàn)組的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)、晨僵時(shí)間及DAS28評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，Barthel指數(shù)高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

表1　兩組臨床指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01

2.2兩組化驗(yàn)指標(biāo)比較隨訪至治療后3個(gè)月，兩組CRP、ESR、RF、IL-6均改善。治療后1個(gè)月，試驗(yàn)組CRP、ESR、RF、IL-6低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；治療后3個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2　兩組化驗(yàn)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01

2.3兩組藥物不良反應(yīng)比較隨訪期間，兩組患者均無肝壞死、心肌毒性及過敏休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，兩組胃腸道反應(yīng)、血糖異常、神經(jīng)癥狀、肝功能變化、白細(xì)胞減少、黏膜潰瘍及感染等并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，試驗(yàn)組過敏反應(yīng)率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3　患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病情遷延，患者痛苦，生活質(zhì)量下降[4]。藥物治療無論是激素、非甾體抗炎藥還是DARMDs均需要長期應(yīng)用，不良反應(yīng)較大，對(duì)于一部分中重度患者治療效果并不滿意[5]。MTX是DMARDs中的一種，屬于抗代謝類藥，能通過抑制二氫葉酸還原酶及甲酰基轉(zhuǎn)移酶生物活性，從而抑制IL、TNF等細(xì)胞因子釋放，發(fā)揮抗炎效果，減輕關(guān)節(jié)腫脹及疼痛[7]。RTX用于治療中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，與DMARDs類藥物聯(lián)合使用，或應(yīng)用于1種及多種抗TNF-α抗體效果不顯著時(shí)[8]。RTX是嵌合鼠/人單克隆抗體，該抗體可與B淋巴細(xì)胞膜上的CD20結(jié)合，引發(fā)B細(xì)胞進(jìn)入溶解免疫反應(yīng)，細(xì)胞溶解機(jī)制包括抗體依賴性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性[9]。有研究認(rèn)為，RTX可用于MTX聯(lián)合其他的抗風(fēng)濕藥或其他非生物抗風(fēng)濕藥物治療效果不滿意的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病例[10]。本研究聯(lián)合應(yīng)用RTX及MTX治療中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)果顯示，隨訪至治療后3個(gè)月，兩組治療后腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目、觸痛關(guān)節(jié)數(shù)目、晨僵時(shí)間、DAS28評(píng)分及Barthel指數(shù)均有改善，且CRP、ESR、RF、IL-6均得到改善，但RTX組的臨床指標(biāo)及化驗(yàn)指標(biāo)改善更為明顯，Van Vollenhoven等[11]研究顯示，其臨床癥狀、體征及化驗(yàn)指標(biāo)在應(yīng)用RTX 8～16周明顯改善。本研究顯示，用藥4周后癥狀開始出現(xiàn)改善，3個(gè)月后明顯改善。Genovese等[12]研究顯示，RTX聯(lián)合MTX達(dá)到ACR50緩解的比例達(dá)51%，RTX組在ACR緩解指標(biāo)上有明顯優(yōu)勢(shì)，在影像學(xué)表現(xiàn)、關(guān)節(jié)功能改善、生活質(zhì)量提高等方面都有良好的效果。而且，RTX單獨(dú)應(yīng)用也可達(dá)到臨床緩解的目的。MTX的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、飽脹及腹瀉等消化道癥狀，血糖異常，肝腎功能損傷，致畸及精神癥狀等[13]，RTX不良反應(yīng)除了消化道癥狀、肝腎毒性外，變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率也較高[14]。本研究結(jié)果顯示，在藥物不良反應(yīng)方面，RTX增加了患者過敏反應(yīng)的發(fā)生幾率。RTX可能并發(fā)難以控制的感染，但本研究納入患者中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重感染病例，所發(fā)生感染病例為泌尿系感染及癤腫等，經(jīng)抗炎治療均治愈。

本研究通過聯(lián)合應(yīng)用MTX及RTX對(duì)中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用RTX可明顯改善患者臨床癥狀，對(duì)常規(guī)抗風(fēng)濕治療效果不明顯的患者，可以考慮給予RTX治療。

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Clinical application of rituximab combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis

LI Wei

(Emergency Department,Benxi Central Hospital,Benxi 117000,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of rituximab combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis.MethodsSixty-eight patients diagnosed with moderate or severe rheumatoid arthritis were divided into experiment group (n=34) and control group (n=34) who accepted RTX+MTX and placebo+MTX respectively.The clinical and laboratory indexes were observed.ResultsCompared with control group,the number of tender joint and time of morning stiffness in experiment group were lower at 1 month after treatment (P<0.05),and the Barthel index was higher (P<0.05).The number of swollen joint and tender joint,the time of morning stiffness and DAS28 score in experiment group were lower than those of control group at 3 months after treatment (P<0.05 or P<0.01) with higher Barthel index (P<0.05).The levels of CRP (C-reactive protein),ESR (erythrocyte sedimentation),RF (rheumatoid factor) and IL-6 (Interleukin 6) in experiment group were lower than those of control group at 1 month (P<0.05 or P<0.01) and 3 months (P<0.01) after treatment.The allergic rate in experiment group was higher than that of control group during follow-up period (P<0.05).ConclusionRituximab combined with methotrexate is effective and safe with satisfactory result in the treatment of rheumatoid arthritis.

Key words：Rheumatoid arthritis;Rituximab;Methotrexate

收稿日期：2015-09-09

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605032