術(shù)前動脈灌注化療對可切除性胰腺癌的療效影響

趙麗莎，李　杰，龍　輝，王　強

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術(shù)前動脈灌注化療對可切除性胰腺癌的療效影響

趙麗莎1，李杰1，龍輝1，王強2△

[摘要]目的探討多時相介入化療在可切除性胰腺癌術(shù)前應用效果及對β-連環(huán)素表達的影響。方法選擇該院2005年1月至2009年6月收治的可切除性胰腺癌患者70例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組35例，對照組直接行手術(shù)治療，術(shù)后再行動脈灌注介入化療；觀察組在術(shù)前先行介入化療1次，術(shù)后介入化療與對照組相同。比較兩組患者的臨床效果及腫瘤標記物、β-連環(huán)素表達情況。結(jié)果觀察組患者術(shù)前介入治療后患者疼痛程度較介入治療前明顯減輕(χ2=18.99,P<0.01)，血清腫瘤標記物CA199、CA125較治療前明顯降低(t=12.46、9.45，P<0.01)。觀察組無瘤生存期明顯長于對照組(t=3.67，P<0.05)，術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=4.88，P<0.05)，4、5年生存率明顯高于對照組(χ2=6.44、10.33，P<0.05)。觀察組細胞膜β-連環(huán)素正常表達率為62.86%，明顯高于對照組的28.57%(χ2=8.29，P<0.01)，轉(zhuǎn)移患者正常表達率為31.43%(11/35)，未轉(zhuǎn)移患者正常表達率為60.00%(21/35)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.76,P<0.05)；Ⅱ期患者正常表達率為70.59%(12/17)，Ⅲ期患者正常表達率為37.74%(20/53)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.60，P<0.05)。結(jié)論術(shù)前介入化療能夠改善患者疼痛癥狀，延長生存時間，減少肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，是一種高效、安全、簡便的方法，對β-連環(huán)素表達的影響可能與胰腺癌的生物學行為和預后存在相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]可切除性胰腺癌；多時相；β-連環(huán)素；介入

胰腺癌是一種惡性程度高、病情進展迅速、手術(shù)切除率低、預后極差的消化道惡性腫瘤，起病時癥狀不典型，確診時多處于腫瘤晚期，根治性切除的概率較低(為15%～20%)，5年生存率僅為5%左右，近年胰腺癌的發(fā)病率呈明顯增長趨勢，目前雖對胰腺癌診治力度明顯加大，但臨床預后仍不能令人滿意，這與多數(shù)確診患者往往屬于中晚期，發(fā)病早期腫瘤易侵犯腸系膜根部血管，行門靜脈楔行切除或節(jié)段切除的患者大部分死于術(shù)后1年內(nèi)，行手術(shù)切除的胰腺癌患者中75%已經(jīng)存在胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[1]。根治性手術(shù)仍是目前胰腺癌治療最有效的措施，但研究表明，單純依靠手術(shù)治療對提高胰腺癌患者生存率的作用有限，這與手術(shù)切緣腫瘤的殘留、腫瘤的局部復發(fā)和肝轉(zhuǎn)移所致術(shù)后復發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)[2-3]，β-連環(huán)素異常表達在促進細胞增殖及介導細胞間黏附方面起著重要作用[4]，因此，手術(shù)配合放、化療可達到延緩術(shù)后腫瘤肝轉(zhuǎn)移及局部復發(fā)，以消滅殘余腫瘤細胞，從而提高術(shù)后生存率。區(qū)域性動脈灌注介入化療是治療胰腺癌的有效方式，能夠使化療藥物濃聚在腫瘤組織周圍，降低耐藥發(fā)生，有效改善預后[5]，但對于介入治療在應用時機和意義尚無大規(guī)模臨床研究。本研究旨在分析多時相介入化療在可切除性胰腺癌術(shù)前應用效果及對β-連環(huán)素表達的影響，為提高胰腺癌的綜合治療療效提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選擇本院2005年1月至2009年6月收治的可切除性胰腺癌患者70例，納入標準：(1)符合可切除性胰腺癌的評判標準；(2)無黃疸或經(jīng)減黃治療后黃疸消退，肝腎功能基本正常；(3)無明確血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙及心腦血管疾病史；(4)入組之前未接受其他形式的輔助治療；(5)醫(yī)院倫理委員會批準，患者知情同意。適應證：(1)年齡小于75歲，全身狀況良好；(2)臨床TNM分期為Ⅲ期及以下的胰腺癌，無肝臟轉(zhuǎn)移，無腹腔積液；(3)術(shù)中探查癌腫局限于胰腺內(nèi)，未侵犯門靜脈和腸系膜上靜脈等重要血管；(4)無遠處播散和轉(zhuǎn)移。禁忌證：(1)血管造影及對比劑應用禁忌證；(2)大量腹腔積液、全身多處轉(zhuǎn)移；(3)全身情況衰竭者，明顯惡病質(zhì)，美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分(ECOG)>2分，伴多臟器功能衰竭；(4)有出血或凝血功能障礙性疾病不能糾正，有明顯出血傾向者；(5)肝、腎功能差，超過正常參考值3倍的患者，血肌酐(SCr)>2.5倍正常值；(6)白細胞(WBC)<3.5×109/L，血小板(PLT)<50×109/L。以上(1)～(3)為絕對禁忌證，(4)～(6)為相對禁忌證。按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各35例，觀察組中男20例，女15例；年齡為48～75歲，平均(65.40±8.60)歲；TNM分期Ⅱ期8例，Ⅲ期27例；腫瘤位于胰頭19例，胰體尾16例；高分化11例，中分化8例，低分化10例，良性6例。對照組中男23例，女12例；年齡為50～75歲，平均(64.80±9.20)歲；TNM分期Ⅱ期9例，Ⅲ期26例；腫瘤位于胰頭20例，胰體尾15例；高分化10例，中分化10例，低分化10例，良性5例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組先行手術(shù)治療，術(shù)后再行動脈灌注介入化療，采用Seldinger法，動脈插管后選擇性置管于胰腺癌的供血動脈內(nèi)，通常胰頭區(qū)的腫瘤由多以腹腔干和腸系膜上動脈2條動脈為靶血管，胰體尾部的腫瘤以腹腔干為靶血管，動脈灌注鹽酸吉西他濱治療方案[吉西他濱800 mg/m2+5-氟尿嘧啶(5-Fu) 1 000 mg/m2+絲裂霉素(MMC) 10 mg/m2]，每6周1次，注射藥物時間大于30 min，注射完畢后，動脈穿刺部位予以壓迫15～20 min，共6～8次，觀察組術(shù)前先行介入化療1次，再行手術(shù)治療，術(shù)后介入同對照組。

1.2.2觀察指標觀察組術(shù)前介入化療前、后，采用免疫放射分析法檢測血清腫瘤標志物糖抗原(CA)199、CA125水平，進行數(shù)字疼痛強度量表(NRS)評分，癌細胞膜與正常細胞膜一樣清晰地染成棕黃色判斷為表達陽性，觀察5個具有代表性視野，計算陽性細胞占視野的百分比，無陽性細胞為表達缺失，占5%以下為表達微弱，占5%～75%為表達減弱，上述3種情況均為表達異常，≥75%為表達正常。隨訪截止到 2015年6月30日，隨訪至終點事件發(fā)生(死亡)，生存超過5年者按照5年計算，對手術(shù)切除的胰腺癌組織行細胞膜β-連環(huán)素表達的免疫組化測定，比較治療后兩組患者無瘤生存時間、肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率、生存期，統(tǒng)計介入化療后的不良反應，包括血常規(guī)、胃腸道反應、生化指標。

2結(jié)果

2.1觀察組術(shù)前介入化療前、后相關(guān)指標比較觀察組患者術(shù)前介入治療后患者疼痛程度較介入治療前明顯減輕(χ2=18.99，P<0.01)，血清腫瘤標記物CA199、CA125較治療前明顯降低(t=12.46、9.45，P<0.01)，見表1。

表1　觀察組術(shù)前介入化療前、后相關(guān)指標比較(n=35)

a：P<0.01，與治療前比較。

2.2兩組患者治療效果比較觀察組無瘤生存期為(16.60±2.70)個月，明顯長于對照組(15.40±2.70)個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=3.67，P<0.05)；觀察組術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=4.89，P<0.05)，4、5年生存率明顯高于對照組(χ2=6.44、10.33，P<0.05)，見表2、圖1。

表2　兩組患者治療效果比較[n(%)，n=35]

2.3兩組患者臨床病理特征及介入化療與細胞膜β-連環(huán)素的表達關(guān)系觀察組細胞膜β-連環(huán)素陽性表達率為62.86%，明顯高于對照組28.57%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=8.29,P<0.01)；轉(zhuǎn)移患者正常表達率為31.43%(11/35)，未轉(zhuǎn)移患者正常表達率為60.00%(21/35)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.76,P<0.05)；Ⅱ期患者正常表達率為70.59%(12/17)，Ⅲ期患者正常表達率為37.74%(20/53)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.60,P<0.05)，見表3。

2.4兩組患者不良反應比較觀察組出現(xiàn)22例Ⅰ度惡心嘔吐，14例Ⅰ度骨髓抑制，8例Ⅰ度轉(zhuǎn)氨酶升高，對照組出現(xiàn)20例Ⅰ度惡心嘔吐，16例Ⅰ度骨髓抑制，9例Ⅰ度轉(zhuǎn)氨升高，兩組患者不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

胰腺癌患者中僅約40%患者符合手術(shù)根治的治療條件，獲得可能治愈的機會，屬于可切除性胰腺癌，隨著外科技術(shù)和圍術(shù)期處理水平的進步，圍術(shù)期死亡率明顯降低，影響手術(shù)的預后因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，對于淋巴結(jié)陽性的患者還需輔以除手術(shù)外的其他治療，單純手術(shù)對生存率提高作用有限，術(shù)后易復發(fā)、轉(zhuǎn)移，輔助治療仍以放、化療為常選。

吉西他濱是治療胰腺癌的一線化療藥物[6-8]，術(shù)后使用吉西他濱較單純手術(shù)組顯著延緩腫瘤的復發(fā)，延長無瘤生存期[9]。新輔助化療能夠有效地提高手術(shù)切除率，患者耐受性也明顯提高，且能夠避免因術(shù)后并發(fā)癥或腫瘤快速進展等原因而耽誤或喪失放、化療的機會，避免了不必要的剖腹探查，也不妨礙手術(shù)的成功進行[10-11]。由于胰腺癌是缺乏血供腫瘤，常規(guī)靜脈化療的藥物很難進入癌組織，動脈灌注介入化療能夠提高胰腺癌局部的藥物濃度，是治療局部進展期胰腺癌的新方法，能夠抑制胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，減少術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移及復發(fā)，提高生存時間,因減少了全身血液中的藥物濃度，有利于不良反應的降低，提高患者耐受性。通過對胰腺的解剖學研究，通常胰頭區(qū)的腫瘤又多以腹腔干和腸系膜上動脈2條動脈為靶血管，胰體尾部的腫瘤以腹腔干為靶血管，以達到化療藥物能覆蓋整個胰腺[12-14]。術(shù)前介入在胰腺癌治療的應用是非常必要的，主要基于以下幾方面考慮：(1)單純手術(shù)術(shù)后因腫瘤的殘存而導致復發(fā)；(2)術(shù)后患者可能因出現(xiàn)感染導致術(shù)后輔助放、化療時機的延誤，導致微小轉(zhuǎn)移灶的擴展及耐藥菌株的發(fā)生，及早化療一定程度可抑制耐藥發(fā)生；(3)早期輔助化療后可對臨床分期的重新評價，改變治療策略，避免不必要的手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥；(4)術(shù)前化療有利于降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生；(5)術(shù)前化療后，胰腺組織因炎癥質(zhì)地變硬，易于縫合，可降低胰漏的發(fā)生；(6)降低肝轉(zhuǎn)移率的發(fā)生。本研究顯示，多時相區(qū)域性動脈灌注介入化療在可切除性胰腺癌術(shù)前應用效果確切，術(shù)前介入能夠有效減輕患者疼痛癥狀，降低血清腫瘤標記物CA199、CA125水平，實施多時相區(qū)域性動脈灌注介入化療的患者無瘤生存期明顯延長，4、5年生存率有效提高。

β-連環(huán)素在促進細胞增殖、介導細胞間黏附及信號傳導方面起著重要作用，其異常改變可能與胰腺癌的生物學行為和預后存在相關(guān)性。Joo等[15]研究發(fā)現(xiàn)，正常胰腺上皮細胞β-連環(huán)素呈一致性較強的膜表達，而胰腺癌組織中60%病例β-連環(huán)素膜表達減弱或缺失，且與胰腺癌的分化有關(guān)，β-連環(huán)素異常表達導致細胞間黏附功能下降，同時可在細胞質(zhì)內(nèi)異常集聚，促進細胞增生。因此，β-連環(huán)素異常表達與胰腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)浸潤密切相關(guān)。本研究顯示，未轉(zhuǎn)移患者正常表達率為60.00%(21/35)，明顯高于轉(zhuǎn)移患者正常表達率為31.43%(11/35)，Ⅱ期患者正常表達率為70.59%(12/17)，明顯高于Ⅲ期患者正常表達率為37.74%(20/53)，表明β-連環(huán)素異常表達促進轉(zhuǎn)移，介入化療因為可能會使本來細胞膜的異常表達得到部分糾正而抑制轉(zhuǎn)移，術(shù)后肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率有效降低。

綜上所述，術(shù)前介入化療能夠改善患者疼痛癥狀，延長生存時間，減少肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率，其作用與抑制β-連環(huán)素異常表達有關(guān)，是一種高效、安全、簡便的方法，值得臨床推廣使用。

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(武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院：1.消化內(nèi)科；2.介入中心，湖北武漢 430064)

作者簡介：趙麗莎(1982-)，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的診治研究。△通訊作者，Tel:15927660707；E-mail:34694646@qq.com。

doi:·經(jīng)驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.06.029

[中圖分類號]R593.22

[文獻標識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)06-0808-03

(收稿日期：2015-09-30修回日期：2015-11-21)