急性冠脈綜合征與血管內(nèi)皮生長因子及同型半胱氨酸的相關(guān)分析

任明芬，魏旭明，張三強(qiáng)，劉建莊，王朝清

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南新鄉(xiāng) 453002)

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急性冠脈綜合征與血管內(nèi)皮生長因子及同型半胱氨酸的相關(guān)分析

任明芬，魏旭明，張三強(qiáng)，劉建莊，王朝清

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，河南新鄉(xiāng) 453002)

[摘要]目的探討急性冠脈綜合征(ACS)患者血清同型半胱氨酸(HCY)及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)濃度的變化及與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性。方法對入組的157例ACS患者依據(jù)癥狀、心肌酶及心電圖變化分為ST段抬高心肌梗死組(STEMI)、非ST段抬高心肌梗死組(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛組(UA)。依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影檢查將患者分為輕度狹窄病變組、中度狹窄病變組及重度狹窄病變組；同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測ACS患者的血清VEGF濃度的變化，采用循環(huán)酶法在貝克曼BXC800生化分析儀上測定HCY濃度。比較不同組之間VEGF及HCY濃度的差異。結(jié)果輕度狹窄病變組、中度狹窄病變組及重度狹窄病變組之間比較，VEGF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=39.9，P=0.00)；UA組患者與NSTEMI組及STEMI組患者比較VEGF差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=123.3，P=0.00)。重度狹窄病變組與輕度狹窄病變組及中度狹窄病變組比較HCY差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=39.7，P=0.00)；UA組、NSTEMI組及STEMI組比較HCY差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=102.65，P=0.00)。輕度狹窄病變組、不同程度冠狀動(dòng)脈狹窄組及不同臨床診斷組患者血清VEGF及HCY濃度與Gensini積分呈正相關(guān)(r=0.723,0.716)。結(jié)論ACS患者血清VEGF、HCY濃度與冠狀動(dòng)脈病變程度及心肌壞死程度相關(guān)，并與Gensini積分相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]急性冠脈綜合征；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子；同型半胱氨酸；冠狀動(dòng)脈造影

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是一類包含不同臨床特征、臨床危險(xiǎn)性及預(yù)后的臨床綜合征，包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)、ST段抬高的心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)和非ST段抬高的心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction,NSTEMI)。其病理機(jī)制為冠狀動(dòng)脈硬化斑塊破裂、血栓形成導(dǎo)致病變血管不同程度的阻塞。目前，對ACS的研究主要為冠狀動(dòng)脈造影的形態(tài)學(xué)改變、心肌酶學(xué)及心電圖改變來研究其治療，而對其發(fā)病機(jī)制相關(guān)的分子生物學(xué)及基因相結(jié)合的研究較少。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一類特異性促內(nèi)皮細(xì)胞增殖并增加血管通透性的細(xì)胞因子。可以刺激血管形成、內(nèi)皮再生和調(diào)節(jié)血管通透性的作用，可以促進(jìn)血管的生長和側(cè)支循環(huán)的建立[1]。同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)是一種人體內(nèi)的含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，高同型半胱氨酸血(hyperhomocysteinemia,HHCY)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死的危險(xiǎn)指標(biāo),也是ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。本研究通過冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果進(jìn)行Gensini積分評(píng)定，同時(shí)檢測所有ACS患者血清VEGF、HCY濃度,旨在分析VEGF、HCY與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系,明確其是否與ACS患者的冠狀動(dòng)脈狹窄程度具有相關(guān)性，是否對ACS患者的病變程度及預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年2月至2012年3月在本院住院

表1　3組基本資料及血壓情況比較

的ACS患者共157例為研究對象。其中男104例,女53例,平均年齡(63.8±17.6)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2007年美國心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology,ACC)/美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)制定的ACS標(biāo)準(zhǔn)。(1)STEMI：胸痛或胸部不適癥狀；心電圖胸前導(dǎo)聯(lián)ST段抬高大于或等于0.2 mV或肢體導(dǎo)聯(lián)大于或等于0.1 mV；心肌壞死標(biāo)記物升高。(2)NSTEMI和UA:典型的心絞痛癥狀、缺血性心電圖改變(新發(fā)或一過性ST段壓低大于或等于0.1 mV,或T波倒置大于或等于0.2 mV)，心肌損傷標(biāo)記物升高或正常。排除伴有其他心臟疾病如擴(kuò)張型心肌病、風(fēng)濕性心臟病，腦血管疾病、周圍血管疾病，急慢性肝功能不全、腎功能不全、創(chuàng)傷手術(shù)、感染、腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病。根據(jù)ACC/AHA診斷ACS標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為UA、STEMI和NSTEMI組。其中STEMI組46例,NSTEMI組53例，UA組58例，各組性別、年齡、病程、血壓差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。所有患者均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影及Gensini積分，分為輕度狹窄病變組、中度狹窄病變組和重度狹窄病變組。該研究獲得了新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

1.2方法所有入組患者均于入院當(dāng)天或第2天空腹采集靜脈血5 mL于含EDTA抗凝管中,3 000 r/min離心10 min,分離血清后于-70 ℃冰箱保存。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)測定VEGF。ELISA操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。HCY測定于采血當(dāng)天采用循環(huán)酶法在貝克曼BXC800生化分析儀上測定。

1.3冠狀動(dòng)脈造影采用單C臂數(shù)字減影機(jī)在放射科DSA室進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查。Judkins法穿刺橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈在X線透視下送入多功能造影導(dǎo)管，進(jìn)行常規(guī)位投照。造影結(jié)果由3名有介入醫(yī)師執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)生分析完成。冠狀動(dòng)脈狹窄程度采用Gensini評(píng)分系統(tǒng)對每支血管病變程度進(jìn)行定量評(píng)定[4]：Gensini積分小于20分為輕度狹窄病變、20 ～40分為中度狹窄病變、>40分為重度狹窄病變。

2結(jié)果

2.1不同冠狀動(dòng)脈狹窄程度患者血漿VEGF和HCY水平比較表2顯示：冠狀動(dòng)脈輕度狹窄病變組、中度狹窄病變組、重度狹窄病變組之間比較VEGF及HCY差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。輕度狹窄病變與中度狹窄組HCY比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.472)。

2.2不同診斷組別患者之間VEGF及HCY水平比較表3顯示：UA組與NSTEMI組及STEMI組患者比較VEGF及HCY差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。

表2　不同冠狀動(dòng)脈狹窄程度患者血漿VEGF及HCY水平比較

表3　STEMI組、NSTEMI組及UA組患者外周血清VEGF和HCY水平比較

2.3相關(guān)分析不同程度冠狀動(dòng)脈狹窄ACS患者血清VEGF[(138.8±60.51)ng/L]水平與Gensini積分(30.61±14.66)呈正相關(guān)(r=0.572，P<0.01)；HCY[(8.23±4.03)mmol/L]與Gensini積分(30.61±14.66)呈正相關(guān)(r=0.526，P<0.01)。

不同臨床診斷(STEMI、NSTEMI、UA)的ACS患者血清VEGF[(136.7±59.38)ng/L] 與Gensini積分(31.03±15.7)呈正相關(guān)(r=0.723，P<0.01)；HCY水平[(8.26±4.03)mmol/L]與Gensini積分(31.03±15.7)呈正相關(guān)(r=0.716，P<0.01)。

3討論

冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣斑塊的不穩(wěn)定性在ACS的發(fā)病中起決定性作用[5]。不穩(wěn)定斑塊在炎癥、血管內(nèi)皮功能受損、纖維蛋白原、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、高HCY等多種誘發(fā)因素的作用下出現(xiàn)裂紋、破裂，繼而出血、形成急性血栓，引起冠狀動(dòng)脈不完全或完全堵塞，導(dǎo)致心肌不同程度的損害。

血液中HCY含量升高已成為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子[6]，其水平與血管病變指數(shù)或程度呈正相關(guān)。Humphrey等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析顯示HCY獨(dú)立于其他冠心病危險(xiǎn)因素，HCY每升高5 mmol/L，冠心病的發(fā)病率就增加近20%。HCY可能通過血管內(nèi)皮損傷、血小板受損、影響凝血酶及影響脂質(zhì)代謝而引起ACS的發(fā)生。所以，HCY不僅促使粥樣斑塊的形成，也增加了斑塊的易破裂性。本結(jié)果顯示，重度狹窄病變組血清HCY水平均高于輕度狹窄病變組及中度狹窄病變組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NSTEMI組及STEMI組血清HCY水平高于UA組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示HCY水平可能與ACS患者冠狀動(dòng)脈病變程度及心肌壞死程度有關(guān)，同時(shí)ACS的發(fā)生發(fā)展也與HCY水平存在獨(dú)立相關(guān)性[8-10]。提示了HCY可能是ACS的預(yù)測因子,可用于ACS的危險(xiǎn)分層及預(yù)后判斷。

冠心病的發(fā)生主要為炎性反應(yīng)引起的內(nèi)膜增生及動(dòng)脈粥樣斑塊形成，在動(dòng)脈粥樣斑塊中，單核巨噬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生VEGF，VEGF是一個(gè)富含半胱氨酸的糖蛋白家族，以二聚體作為活性形式存在，是一類特異性促內(nèi)皮細(xì)胞增殖并增加血管通透性的細(xì)胞因子。VEGF是由2個(gè)相同多肽鏈以二硫鍵組成的二聚體糖蛋白，是調(diào)控新生血管生成、血管發(fā)生、調(diào)節(jié)血管通透性、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷徙的重要調(diào)節(jié)蛋白。心肌缺血、缺氧可刺激VEGF表達(dá)增加。ACS患者血漿中VEGF含量增高[11-12]，VEGF含量不僅與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正比，而且能促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的生成[13-14]。本結(jié)果顯示，重度狹窄病變組VEGF水平均高于輕度狹窄病變組和中度狹窄病變組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[15]。說明VEGF水平不僅與ACS患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度密切相關(guān)，可能也是早期主要心血管不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。雞早期胚胎血管發(fā)展實(shí)驗(yàn)顯示[16]，HCY可以減少VEGF-A和VEGFR-2表達(dá)。冠心病人群VEGF-2578CA基因型的高發(fā)頻率說明其與動(dòng)脈粥樣斑塊的緩慢進(jìn)展有關(guān)[17]。直接心肌注射重組腺病毒人血管內(nèi)皮生長因子121基因能明顯促進(jìn)心肌內(nèi)新血管形成[18]。外源性VEGF-165治療創(chuàng)傷性腦損傷大鼠模型，提示VEGF 基因能夠提高腦損傷組織的腦灌注，改善腦損傷部位微循環(huán)，為損傷組織的恢復(fù)提供基礎(chǔ)[19]。本組ACS患者血清中VEGF和HCY水平均隨著臨床指標(biāo)的加重及冠狀動(dòng)脈狹窄程度的加重而增高，提示HCY和VEGF在ACS的患者中并不互相獨(dú)立，可能相互影響。有報(bào)道，急性腦梗死患者血清HCY與VEGF水平呈正相關(guān)[20]；ACS患者血漿VEGF與HCY呈正相關(guān)，VEGF可能是HCY致動(dòng)脈粥樣硬化的途徑之一[21]。至于在基因水平是否相關(guān)聯(lián)需要進(jìn)一步深入研究。

Gensini積分可全面反映冠狀動(dòng)脈狹窄的程度[4]，本研究將VEGF及HCY水平與Gensini積分相關(guān)分析顯示，不同程度冠狀動(dòng)脈狹窄的ACS患者血清VEGF及HCY水平與Gensini積分呈正相關(guān)；不同臨床診斷(STEMI、NSTEMI、UA)的ACS患者血清VEGF及HCY水平與Gensini積分呈正相關(guān)。說明ACS患者血清VEGF及HCY水平與Gensini積分均有較好的相關(guān)性。

該結(jié)果顯示，血清VEGF和HCY水平與ACS患者冠狀動(dòng)脈病變的數(shù)量和程度密切相關(guān)，表明血清VEGF和HCY水平增加可能與ACS的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，監(jiān)測ACS患者血清VEGF及HCY水平可能預(yù)測冠狀動(dòng)脈的病變程度。

參考文獻(xiàn)

[1]譚家澤，蔡志友.血管性癡呆患者血清Livin、VEGF 與IL-18、IFN-γ水平的臨床研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,34(9):1246-1249.

[2]Dai J,Li W,Chang L,et al.Role of redox factor-1 in hyperhomocysteinemia-accelerated atherosclerosis [J].Free Radic Biol Med,2006,41(10):1566-1577.

[3]劉雙梅，宋達(dá)琳，李梅，等.急性冠脈綜合征患者血漿溶血磷脂酸與高敏C反應(yīng)蛋白和同型半胱氨酸的相關(guān)性初探[J].中國循環(huán)雜志,2009,24(2):105-107.

[4]Gensini GG.A more meaning fulscoring system for determining the severity of coronary heart disease[J].Am J Cardiol,1983,51(3):606.

[5]Robert C,Sarah L,Paul S,et al.Effects of B-vitamins on plasmahomocy steine concentr ations and on risk of cardiov ascular disease and dementia [J].Curt Opin Clin Nutr Metab Care,2007,10(1):32-39.

[6]Jarosz A,Nowicka G.C-reactive protein and homocysteine as risk factors of atherosclerosis[J].Przegl Lek,2008,65(6):268-272.

[7]Humphrey LL,Fu R,Rogers K,et al.Homocysteine level and coronary heart disease incidence:a systematic review and meta-analysis [J].Mayo Clin Proc,2008,83(11):1203-1212.

[8]黃宇澤，費(fèi)選文，韓麗君，等.急性冠脈綜合征患者血漿同型半胱氨酸水平測定的探討[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2006,22(15):1767-1768.

[9]Bhagwat VR,Yadav AS,Rathod IM.Homocysteine,lipid indices and antiox idants in patients with ischaemic heart disease from Maharashtra,India[J].Sing Apore Med J,2009,50(4):418-424.

[10]Yan TT，Ti Q，Zhang XH，et al.Homocysteine impaired endothelial function through compromised vascular endothelial growth factor/Akt/endothelial nitric oxide synthase signalling[J].Clin Exp Pharmacol Physiol，2010，37(11)：1071-1077.

[11]Avihingsanon Y，Benjachat T，Tassanarong A，et al.Decreased renal expression of vascular endothelial growth factor in lupus nephritis is associated with worse prognosis[J].Kidney Int-Ernational,2009，75(12)：1340-1348.

[12]任明芬，劉建莊，張三強(qiáng)，等.血管內(nèi)皮生長因子濃度變化對急性冠脈綜合征患者的臨床意義[J].中國心血管病研究雜志，2006，4(6)：432-433.

[13]Dassoulas K，Gazouli M，Rizos S，et al.Common polymorphisms in the vascular endothelial growth factor gene and colorectal cancer development，prognosis,and survival[J].Molecular Car-Cinogenesis,2009，48(6)：563-569.

[14]任明芬，郭志坤，王振英，等.血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子與冠脈狹窄及側(cè)支循環(huán)的關(guān)系[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2007，15(5)：259-261.

[15]Kucukardali Y，Aydogdu S，Ozmen N，et al.The relationship between severity of coronary artery disease and plasma level of vascular endothelial growth factor[J].Cardi-ovasc Revasc Med,2008，9(2)：66-70.

[16]Oosterbaan AM,Steegers EA,Ursem NT.The effects of homocysteine and folic acid on angiogenesis and VEGF expression during chicken vascular development[J].Microvasa Res，2012，83(2):98-104.

[17]Chen L,Lu Y,Wu JM,et al.Ligustrazine inhibits B16F10 melanoma metasis and suppresses angiogensis induced by vascular endothelial growth factor[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,386(2):374-379.

[18]壽松濤，林美光，毛用敏，等.急性心肌

梗死模型大鼠經(jīng)血管內(nèi)皮生長因子121基因治療后的血管新生[J].中國組織工程研究，2012,16(7):1241-1244.

[19]劉科，唐文淵.VEGF-165 基因?qū)?chuàng)傷性腦損傷腦血流動(dòng)力學(xué)影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志，2012，11(2):109-112.

[20]吳愛清，郭雅娜.急性腦梗死患者治療前、后血清TGF-β1、VEGF、HCY 水平的變化及臨床意義[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2012，19(6)：372-373.

[21]劉惠良.急性冠脈綜合征患者血漿HCY水平變化與血管內(nèi)皮功能及VEGF關(guān)系研究[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2005.

Analysis on correlation between acute coronary syndrome with plasma level of vascular endothelial growth factor and homocysteine

Ren Mingfen，Wei Xuming，Zhang Sanqiang，Liu Jianzhuang，Wang Chaoqing

(Department of Cardiology,Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang,Henan 453002,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the correlation between the level change of serum homocysteine (HCY) and vascular endothelial growth factor (VEGF) with the degree of the coronary artery stenosis in the patients with acute coronary syndrome (ACS).MethodsA total of 157 ACS patients were divided into the ST-elevation myocardial infarction (STEMI) group,non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI) group and unstable angina pectoris(UA) group based on the symptoms,cardiac enzymes level and electrocardiogram changes.The cases were induded into the mild,moderate and severe stenosis lesion groups according to the coronary arteriography examination;meanwhile the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the change of the serum VEGF concentration.The HCY level was determined by enzymatic cycling methods with the biochemical analyzer (BXC800,Beckman,USA).The differences in the concentrations of VEGF and HCY compared among different groups.ResultsThe VEGF level had statistical differences among the mild,moderate and sever stenosis groups(F=39.9，P=0.00),and between the UA group with the NSTEMI group and STEMI group(F=123.3，P=0.00).The HCY level had statistically significant difference between the severe stenosis group with the mild and moderate stenosis groups (F=39.7，P=0.00);the HCY level had statistically significant difference among the UA group,NSTEMI group and STEMI group(F=102.65，P=0.00).The VEGF and HCY levels in the mild stenosis group,different degrees of coronary stenosis groups and different clinical diagnosis groups were positively correlated with the Gensini scores(r=0.723,0.716).ConclusionThe serum VEGF and HCY levels are correlated with the degree of the coronary artery lesion and myocardial necrosis in ACS patients,furthermore are related with the Gensini scores.

[Key words]acute coronary syndrome;acute coronary syndrome;homocysteine;coronary arteriography

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.013

作者簡介：任明芬(1966-)，碩士，主任醫(yī)師/教授，主要從事冠心病、心力衰竭方面研究。

[中圖分類號(hào)]R446

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)08-1046-03

(收稿日期：2015-09-16修回日期：2015-11-15)