對甲苯磺酰甲基異腈的合成研究

王亞男，劉仕偉，李 露，于世濤

(青島科技大學(xué) 化工學(xué)院，山東 青島 266042)

對甲苯磺酰甲基異腈(Tosmic)是合成含N雜環(huán)化合物的重要中間體[1]，在藥物合成和其它精細(xì)化工產(chǎn)品合成中有著廣泛的應(yīng)用[2]。Sisko等[3]對Tosmic進(jìn)行了衍生化設(shè)計(jì)，使其在合成唑類、吡咯類、咪唑類、三唑類等雜環(huán)化合物中變得越來越重要[4]。Tosmic可由對甲苯磺酰甲基甲酰胺脫水制得，其合成機(jī)理為：含氮堿性化合物先進(jìn)攻活潑的亞胺基，形成N負(fù)離子，然后烯醇化重排得到氧負(fù)離子，在氧負(fù)離子的作用下，三氯氧磷生成磷鹽；磷鹽繼續(xù)被含氮堿性化合物進(jìn)攻使C—O鍵斷裂形成對甲苯磺酰甲基異腈；同時(shí)，含氮堿性化合物兼有縛酸劑的作用。溶劑方面，Tosmic的合成目前通常使用乙二醇二甲醚為代表的醚類做溶劑[5]，或經(jīng)改進(jìn)后使用二氧六環(huán)、THF做溶劑[6]。然而，上述醚類溶劑與水相容性強(qiáng)、難回收再利用，造成產(chǎn)品生產(chǎn)成本高、工藝污染嚴(yán)重等問題[7]。由此，作者選用二氯甲烷和三乙胺分別為溶劑和縛酸劑，研究了三氯氧磷脫水對甲苯磺酰甲基甲酰胺制備對甲苯磺酰甲基異腈。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

對甲苯磺酰甲基甲酰胺、三氯氧磷、三乙胺、二氯甲烷：均為分析純,市售。

LC-20AD高效液相色譜儀：日本島津公司；Bruker AV500核磁共振波譜儀：美國Bruker公司；Nicolet 510P傅里葉紅外光譜儀：美國Nicolet公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次將6 g對甲苯磺酰甲基甲酰胺、25 mL二氯甲烷、19.5 mL三乙胺加入到250 mL三口瓶中，攪拌降溫至-10～-5 ℃時(shí)，緩慢滴加4.67 g三氯氧磷與5 mL二氯甲烷的混合液，并在滴加過程中保持反應(yīng)液溫度在0～-5 ℃，滴加完畢并于-5 ℃保溫反應(yīng)1 h后，緩慢滴加100 mL去離子水，滴畢，于0 ℃攪拌1 h后，抽濾、洗滌、干燥即得產(chǎn)物對甲苯磺酰甲基異腈，計(jì)算收率并用液相色譜檢測其純度。液相色譜測試條件：流動相為質(zhì)量分?jǐn)?shù)100%甲醇，流速0.2 mL/min，ODS BP柱(5 μm、4.6 mm×250 mm)，柱溫30 ℃，10 μL進(jìn)樣，230 nm紫外檢測器。反應(yīng)式如下：

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑種類對反應(yīng)結(jié)果的影響

在m(對甲苯磺酰甲基甲酰胺)=6 g、n(酰胺)∶n(三乙胺)∶n(三氯氧磷)=1∶5∶1.1、V(溶劑)=30 mL、反應(yīng)溫度為-5 ℃、滴加時(shí)間為20 min、反應(yīng)時(shí)間為60 min、沉降時(shí)間為60 min的條件下考察溶劑種類對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表1。

表1 溶劑種類對反應(yīng)結(jié)果的影響

由表1可見，溶劑種類對反應(yīng)結(jié)果影響很大，在所考察的溶劑中，使用二氯甲烷時(shí)效果最佳，產(chǎn)物收率83.3%，該收率與使用溶劑乙二醇二甲醚和甲基叔丁基醚時(shí)所得產(chǎn)品收率相當(dāng)。但與后兩者相比，溶劑二氯甲烷價(jià)格便宜，與水可自行分層而分離，且沸點(diǎn)低、易蒸餾純化重復(fù)使用。因此，后續(xù)的研究選擇二氯甲烷作為實(shí)驗(yàn)所用溶劑。

2.2 V(二氯甲烷)對反應(yīng)結(jié)果的影響

以二氯甲烷為溶劑，控制其它條件不變，改變二氯甲烷的用量，考察二氯甲烷用量對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表2。

表2 溶劑的用量對反應(yīng)結(jié)果的影響

由表2可知，V(二氯甲烷)對反應(yīng)結(jié)果影響較大。V(二氯甲烷)<30 mL時(shí)，所得產(chǎn)物收率較低，這是因?yàn)榇罅康脑蠈妆交酋＜谆柞０凡荒苋芙?，反?yīng)物混合不均勻，導(dǎo)致反應(yīng)不充分；V(二氯甲烷)>30 mL時(shí)，產(chǎn)物收率降低，可能是因?yàn)檫^多的溶劑溶解產(chǎn)物所致。因此，選擇V(二氯甲烷)=30 mL為宜。

2.3 三乙胺的用量對反應(yīng)結(jié)果的影響

V(二氯甲烷)=30 mL，控制其它條件不變，考察三乙胺用量對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表3。

由于三乙胺在該反應(yīng)中既作催化劑，又作縛酸劑，因此三乙胺的用量對反應(yīng)收率影響較大。三乙胺的用量過低時(shí)，反應(yīng)液為酸性，既影響反應(yīng)平衡又會影響產(chǎn)物的穩(wěn)定性，反應(yīng)速率較慢；三乙胺用量過多時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物的收率已趨于穩(wěn)定，用量過多會造成回收困難、環(huán)境污染大且增加成本。

表3 三乙胺的用量對反應(yīng)結(jié)果的影響

由表3可知，當(dāng)n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5時(shí)，反應(yīng)收率最高，達(dá)到83.3%，繼續(xù)增加三乙胺用量，收率趨于穩(wěn)定。因此，選擇n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5。

2.4 三氯氧磷的用量對反應(yīng)結(jié)果的影響

n(酰胺)∶n(三乙胺)=1∶5，控制其它條件不變，考察三氯氧磷用量對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表4。

表4 三氯氧磷的用量對反應(yīng)結(jié)果的影響

由表4可知，三氯氧磷用量對反應(yīng)結(jié)果影響很大，三氯氧磷量較少時(shí)，會使反應(yīng)不完全從而使收率降低；三氯氧磷的量增加，目標(biāo)產(chǎn)物的收率先增后降。因此，選擇n(酰胺)∶n(三氯氧磷)=1∶1.1。

2.5 反應(yīng)溫度對反應(yīng)結(jié)果的影響

n(酰胺)∶n(三氯氧磷)=1∶1.1，控制其它條件不變，考察反應(yīng)溫度對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表5。

表5 反應(yīng)溫度對反應(yīng)結(jié)果的影響

由表5可知，溫度對反應(yīng)影響顯著，隨著溫度的升高，產(chǎn)物收率明顯增加。當(dāng)反應(yīng)溫度過低時(shí)，反應(yīng)速度慢，在給定的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，原料反應(yīng)不完全導(dǎo)致收率較低；當(dāng)溫度過高時(shí)因目標(biāo)產(chǎn)物容易發(fā)生分解而導(dǎo)致產(chǎn)物收率低。因此，反應(yīng)溫度以-5 ℃為佳。

2.6 滴加時(shí)間對反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)溫度為-5 ℃，控制其它條件不變，考察三氯氧磷滴加時(shí)間對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表6。

表6 滴加時(shí)間對反應(yīng)結(jié)果的影響

由表6可知，滴加時(shí)間對產(chǎn)物收率影響明顯。滴加速度快，時(shí)間短，產(chǎn)物收率較低，可能是因?yàn)槿妊趿走M(jìn)行的脫水反應(yīng)為強(qiáng)放熱反應(yīng)，過短的滴加時(shí)間導(dǎo)致放出大量的熱，已發(fā)生副反應(yīng)或目標(biāo)產(chǎn)物分解。當(dāng)?shù)渭訒r(shí)間超過20 min時(shí)，延長滴加時(shí)間對目標(biāo)產(chǎn)物的收率影響不大。因此，滴加時(shí)間以20 min為佳。

2.7 反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)溫度為-5 ℃，控制其它條件不變，考察反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)結(jié)果的影響，結(jié)果見表7。

表7 反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)結(jié)果的影響

由表7可知，反應(yīng)時(shí)間過短，使反應(yīng)不充分直接影響目標(biāo)產(chǎn)物的收率。反應(yīng)時(shí)間過長，目標(biāo)產(chǎn)物的收率未有明顯的變化，這是因?yàn)榉磻?yīng)時(shí)間過長有可能會生成副產(chǎn)物，或已生成的產(chǎn)物在磷鹽存在下分解。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為60 min。

2.8 沉降時(shí)間對反應(yīng)收率的影響

反應(yīng)時(shí)間為60 min，控制其它條件不變，考察加水后的沉降時(shí)間對反應(yīng)結(jié)果的影響，見表8。

加冰水?dāng)嚢璩两档哪康氖鞘巩a(chǎn)物以晶體的形式析出，得到固體產(chǎn)物，同時(shí)使副產(chǎn)物磷酸鹽等溶于水中，純化產(chǎn)物。由表8可知，沉降時(shí)間以60 min為佳，繼續(xù)延長沉降時(shí)間對提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率意義不大。

表8 沉降時(shí)間對反應(yīng)結(jié)果的影響

2.9 產(chǎn)物表征

采用1H NMR、13C NMR和FT-IR等技術(shù)手段表征了所得產(chǎn)品，結(jié)果見圖1～圖3。

δ圖1 對甲苯磺酰甲基異腈的1H NMR譜圖

δ圖2 對甲苯磺酰甲基異腈的13C NMR譜圖

λ/cm-1圖3 對甲苯磺酰甲基異腈的FT-IR譜圖

3 結(jié) 論

研究了對甲苯磺酰甲基甲酰胺脫水合成對甲苯磺酰甲基異腈，在m(對甲苯磺酰甲基甲酰胺)=6 g，V(二氯甲烷)=30 mL，n(酰胺)∶n(三乙胺)∶n(三氯氧磷)=1∶5∶1.1，反應(yīng)溫度為-5 ℃，滴加時(shí)間為20 min，反應(yīng)時(shí)間為60 min，沉降時(shí)間為60 min的較佳實(shí)驗(yàn)條件下，對甲苯磺酰甲基異腈的收率和純度分別為83.3%和98.0%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)FT-IR和NMR分析確證。

參 考 文 獻(xiàn)：

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