滋補(bǔ)湯聯(lián)合卡培他濱維持治療一線化療后氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌的研究

焦士潔,范春琦,安廣宇,權(quán)　紅,嚴(yán)　冬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，北京 100020)

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滋補(bǔ)湯聯(lián)合卡培他濱維持治療一線化療后氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌的研究

焦士潔,范春琦,安廣宇,權(quán)紅,嚴(yán)冬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，北京 100020)

[摘要]目的觀察滋補(bǔ)湯聯(lián)合卡培他濱維持治療一線化療后氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌的療效。方法將135例一線化療后氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為3組，中西醫(yī)結(jié)合組45例給予滋補(bǔ)湯聯(lián)合卡培他濱治療，中藥組45例僅給予滋補(bǔ)湯治療，對(duì)照組45例給予卡培他濱維持治療。3組持續(xù)用藥至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)為止。評(píng)估3組治療前及治療2個(gè)月后中醫(yī)癥狀評(píng)分，治療2個(gè)月后中醫(yī)癥狀療效及生活質(zhì)量，統(tǒng)計(jì)3組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、疾病控制期(DDC)及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果中西醫(yī)結(jié)合組和中藥組治療后中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯低于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，生活質(zhì)量提高比例明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；中西醫(yī)結(jié)合組PFS時(shí)間明顯長(zhǎng)于中藥組和對(duì)照組(P均<0.05)，但3組DDC及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論滋補(bǔ)湯聯(lián)合卡培他濱維持治療氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌患者，能改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)PFS。

[關(guān)鍵詞]氣血兩虛證；卡培他濱；晚期結(jié)直腸癌；滋補(bǔ)湯

結(jié)直腸癌是我國(guó)消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，早期癥狀通常不明顯，50%～60%患者確診時(shí)已屬晚期?；熓窃摬〉闹饕委煼椒?，但隨著化療時(shí)間的延長(zhǎng)，毒副反應(yīng)也隨之增加。近年研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受一定療程化療達(dá)到最大腫瘤控制效應(yīng)后，停掉那些產(chǎn)生明顯累積性毒性的藥物，繼續(xù)使用其余的化療藥物維持治療，可以取得最大的腫瘤緩解和生存獲益[1]。但選擇何種維持治療方案，尚需要進(jìn)一步探索。前期研究顯示中藥滋補(bǔ)湯治療晚期結(jié)直腸氣血兩虛證患者，可延長(zhǎng)生存期，提高患者生活質(zhì)量[2]。本研究進(jìn)一步觀察了中藥滋補(bǔ)湯聯(lián)合卡培他濱維持治療對(duì)一線化療后氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌患者中醫(yī)證候、生活質(zhì)量、生存期等的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2013年1月—2015年1月我院收治的135例氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌患者，均符合2010年第7版AJCC結(jié)直腸癌分期診斷標(biāo)準(zhǔn)中Ⅳ期標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)，預(yù)計(jì)可生存≥ 3個(gè)月，KPS評(píng)分0～2分，一線化療后疾病控制，有可測(cè)量病灶或可評(píng)估病灶，血常規(guī)及肝腎功能大致正常。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定的《腫瘤中醫(yī)診斷指南》擬定：主癥為腹脹、神疲乏力、大便泄瀉；次癥為面色蒼白或萎黃、納呆食少、形體消瘦、頭暈?zāi)垦?；舌質(zhì)淡紅或淡，苔薄白或薄膩，脈細(xì)弱、濡滑或沉細(xì)。以上主癥3項(xiàng)，或主癥2項(xiàng)加次癥2項(xiàng)即可診斷。將患者隨機(jī)分為中西醫(yī)結(jié)合組、中藥組和對(duì)照組各45例，3組一般情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1　3組一般情況比較

1.2治療方法中西醫(yī)結(jié)合組給予卡培他濱1 250 mg/m2口服，2次/d，連用2周、休息1周為1個(gè)周期；滋補(bǔ)湯口服，藥物組成：黨參10 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g、甘草6 g、熟地黃12 g、白芍10 g、當(dāng)歸10 g、官桂3 g、陳皮10 g、木香5 g、大棗4個(gè)，由本院制劑室加工而成，每劑分裝2袋，每袋100 mL，每次1袋，2次/d，觀察過(guò)程中至少要有80%的時(shí)間使用中藥。中藥組僅給予滋補(bǔ)湯口服，方法同中西醫(yī)結(jié)合組。對(duì)照組僅給予卡培他濱維持治療，方法同中西醫(yī)結(jié)合組。

1.3觀察指標(biāo)①中醫(yī)癥狀積分及中醫(yī)癥狀療效。 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》2002年版擬定癥狀分級(jí)量化表對(duì)常見癥狀及舌象、脈象進(jìn)行量化考核。 0 級(jí): 無(wú)癥狀;1級(jí):輕度，偶有發(fā)作;2級(jí):介于輕、重之間;3級(jí):重度，癥狀顯著。主癥計(jì)0，2，4，6 分，次癥計(jì)0，1，2，3 分。根據(jù)治療前后的主要癥狀積分計(jì)算療效指數(shù)。顯著改善：主要癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%；部分改善：主要癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%；無(wú)改善：主要癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，療效指數(shù)<30%。②生活質(zhì)量。以Karnofsky評(píng)分法評(píng)定，治療后比治療前增加10分以上為提高，減少10分以上為降低，無(wú)變化為穩(wěn)定。③無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。指首次用藥到有客觀證據(jù)證實(shí)的疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間(以發(fā)生在先的事件計(jì)算)。④疾病控制期(DDC)。指維持治療無(wú)進(jìn)展的PFS加上二線再次化療的PFS。⑤毒副反應(yīng)。

2結(jié)果

2.13組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較治療后2個(gè)月中西醫(yī)結(jié)合組和中藥組中醫(yī)癥狀積分均明顯低于治療前及對(duì)照組(P均<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合組和中藥組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組治療前后比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　3組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.23組治療2個(gè)月后中醫(yī)癥狀療效比較中西醫(yī)結(jié)合組和中藥組總有效率明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，中西醫(yī)結(jié)合組和中藥組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3　3組治療2個(gè)月后中醫(yī)癥狀療效比較　　　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.33組治療2個(gè)月后生活質(zhì)量比較中西醫(yī)結(jié)合組和中藥組生活質(zhì)量提高比例明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)，且中西醫(yī)結(jié)合組明顯高于中藥組(P<0.05)。見表4。

表4　3組治療2個(gè)月后生活質(zhì)量比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05；②與中藥組比較，P<0.05。

2.43組PFS和DDC比較全部病例隨訪至2015年6月。中西醫(yī)結(jié)合組中位PFS 6.5個(gè)月，中藥組中位PFS 5個(gè)月，對(duì)照組中位PFS 4.5個(gè)月，中西醫(yī)結(jié)合組中位PFS明顯長(zhǎng)于中藥組和對(duì)照組(P均<0.05)，而中藥組和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。中西醫(yī)結(jié)合組中位DDC 14個(gè)月，中藥組中位DDC 13個(gè)月，對(duì)照組中位DDC 13個(gè)月，3組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見圖2。

圖1　3組無(wú)進(jìn)展生存曲線

圖2　3組疾病控制期曲線

2.53組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較全部病例均在治療期間接受血常規(guī)和肝腎功能檢查。3組均無(wú)化療相關(guān)死亡發(fā)生，其中中藥組和中西醫(yī)結(jié)合組不良反應(yīng)較輕，多為Ⅰ～Ⅱ度，但3組手足綜合征和血小板減少發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表5。

表5　3組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較　例(%)

3討論

維持治療是指在完成一線化療既定的治療周期后，對(duì)獲得疾病控制的患者繼續(xù)給予藥物治療，以鞏固一線化療的臨床獲益，延長(zhǎng)疾病控制時(shí)間。PTIMO 研究最早比較了FOLFOX方案一線化療后維持治療與持續(xù)化療的優(yōu)劣，發(fā)現(xiàn)維持治療與持續(xù)治療反應(yīng)率相近，中位PFS和總生存期(OS)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.7個(gè)月vs 9.0個(gè)月，21.2個(gè)月vs19.3個(gè)月)，維持治療組3～4 級(jí)不良反應(yīng)更少[3]。CAIRO3研究顯示維持治療可以確定延緩疾病的進(jìn)展，但不是所有的患者可以把這個(gè)PFS 獲益轉(zhuǎn)化成OS 的獲益[4]。Petrioli等[5]報(bào)道顯示87.5% 患者在治療中出現(xiàn)末梢神經(jīng)毒性。因此，晚期結(jié)直腸癌維持治療選擇何種藥物尚值得進(jìn)一步探討。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療后病情穩(wěn)定，腫瘤生長(zhǎng)受到了明顯控制，但由于化療藥物對(duì)人體正氣的損傷，患者往往出現(xiàn)乏力、納差、大便次數(shù)增多、睡眠質(zhì)量較差等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。而中醫(yī)藥因其辨證論治、因人制宜的特色在緩解患者不適癥狀、提高生活質(zhì)量、降低病死率等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，從而使患者的總生存期得以延長(zhǎng)[6]。由此推測(cè)，中藥或中藥聯(lián)合維持治療藥物作為晚期結(jié)直腸癌維持治療方案，既可能延續(xù)原有方案在延長(zhǎng)生存時(shí)間方面的優(yōu)勢(shì)，又可能緩解患者臨床不適癥狀，提高生活質(zhì)量。

滋補(bǔ)湯是首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院方和謙教授積累多年臨床經(jīng)驗(yàn)，在《金匱要略·血痹虛勞篇》補(bǔ)法九方的基礎(chǔ)上加以概括總結(jié)而成，方中用四君子湯之黨參、茯苓、白術(shù)、炙甘草補(bǔ)脾益氣，培后天之本；四物湯之當(dāng)歸、熟地黃、白芍滋陰補(bǔ)腎、養(yǎng)血和肝，固先天之本；佐肉桂、陳皮、木香、大棗溫補(bǔ)調(diào)氣、納氣歸元，使其既有四君、四物之氣血雙補(bǔ)之功，又有溫納疏利之力，全方補(bǔ)而不滯、滋而不膩、補(bǔ)氣養(yǎng)血、調(diào)和陰陽(yáng)，集益肺、養(yǎng)心、健脾、和肝、補(bǔ)腎于一方[6-9]。臨床應(yīng)用滋補(bǔ)湯治療晚期氣血兩虛型老年結(jié)直腸癌，患者可帶瘤生存并有較好的生活質(zhì)量，提高遠(yuǎn)期生存率[2]。

本研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合組和中藥組治療后中醫(yī)證候評(píng)分明顯低于治療前及對(duì)照組，生活質(zhì)量提高比例明顯高于對(duì)照組；中西醫(yī)結(jié)合組PFS時(shí)間明顯長(zhǎng)于中藥組和對(duì)照組，但3組DDC比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示滋補(bǔ)湯聯(lián)合卡培他濱維持治療氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌患者，在延長(zhǎng)PFS、改善患者中醫(yī)證候和生存質(zhì)量方面有一定優(yōu)勢(shì)，與李辰慧等[10]研究報(bào)道相一致。在毒副反應(yīng)方面，主要為手足綜合征、骨髓抑制，且中藥組較輕，可能為化療后患者營(yíng)血虧虛，脾胃損傷，氣血生化乏源，脈道空虛，血不養(yǎng)容，則肌膚麻木，感覺遲鈍，而滋補(bǔ)湯補(bǔ)氣養(yǎng)血，對(duì)減輕上述反應(yīng)有一定的作用。

綜上所述，中藥滋補(bǔ)湯聯(lián)合卡培他濱維持治療氣血兩虛證晚期結(jié)直腸癌患者，能改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)PFS，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Study on Nourishing soup combined with capecitabine in advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood after first-line chemotherapy

JIAO Shijie, FAN Chunqi, AN Guangyu, QUAN Hong, YAN Dong

(Beijing Chaoyang Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100020, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect of Nourishing soup combined with capecitabine in advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood after first-line chemotherapy. Methods 135 patients with advanced colorectal adenocarcinoma after first-line chemotherapy were randomly divided into TCM group, control group and combination group, 45 cases in each group. The patients were treated with capecitabine in control group, and Nourishing soup in TCM group, and capecitabine combined with Nourishing soup in combination group. All the medication was continued to the tumor progression or adverse reactions cannot be tolerated. The TCM syndrome scores before treatment and after 2 months of treatment, and the curative effect of TCM symptoms and quality of life after 2 months of treatment were assessed in 3 groups; the progression free survival (PFS), disease control period (DDC) and the incidence of adverse reaction in 3 groups were calculated. Results In the TCM group and the combination group, the TCM syndrome scores were significantly lower than before treatment and those in the control group (all P<0.05), and the quality of life was significantly higher than that in the control group (all P<0.05); the PFS of combination group (6.5 months) was markedly longer than those of the TCM group (5 months) and the control group (4.5 months) (all P<0.05), but there was no significant difference in DDC and the incidence of adverse reaction among the 3 groups (all P>0.05). Conclusion Chinese medicine Nourishing soup combined with capecitabine can improve the TCM symptoms and the quality of life, and prolong the PFS time for advanced colorectal cancer with syndrome of deficiency of both Qi and Blood in maintenance treatment.

Key words:syndrome of deficiency of both Qi and Blood; capecitabine; advanced colorectal cancer; Nourishing soup

[收稿日期]2015-10-31

[中圖分類號(hào)]R735.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)12-1258-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.002

[基金項(xiàng)目]北京市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目(JJ2013-18)

[作者簡(jiǎn)介]焦士潔，女，碩士在讀，住院醫(yī)師，研究方向?yàn)槟[瘤。[通信作者]嚴(yán)冬，E-mail：yd15yt88@163.com