國(guó)產(chǎn)恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者的療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值研究

康海燕，王　艷，耿惠杰，賈彥生，李　健，王曉靜，葉立紅，趙子龍

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

?

國(guó)產(chǎn)恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化患者的療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值研究

康海燕，王艷，耿惠杰，賈彥生，李健，王曉靜，葉立紅，趙子龍

(河北省石家莊市第五醫(yī)院，河北 石家莊 050021)

[摘要]目的觀察國(guó)產(chǎn)恩替卡韋與進(jìn)口恩替卡韋對(duì)代償期乙肝肝硬化患者血清甲胎蛋白(AFP)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)定量的影響，并進(jìn)行成本評(píng)價(jià)。方法將110例代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者隨機(jī)分成2組，治療組給予國(guó)產(chǎn)恩替卡韋口服，對(duì)照組給予進(jìn)口恩替卡韋口服，觀察治療12，24，48周時(shí)HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1變化情況。結(jié)果2組治療12，24，48周時(shí)HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1水平逐漸下降(P均<0.05)；2組間各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口恩替卡韋在代償期乙型肝炎肝硬化患者治療中，抗病毒、抗纖維化療效確切，無(wú)明顯不良反應(yīng)，且兩者療效相當(dāng)，國(guó)產(chǎn)恩替卡韋價(jià)格優(yōu)于進(jìn)口恩替卡韋，具有更高的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]乙型肝炎肝硬化；恩替卡韋；乙型肝炎表面抗原定量；甲胎蛋白；堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1

乙肝病毒為我國(guó)慢性肝炎最主要的致病因素，慢性乙型肝炎反復(fù)發(fā)作，部分患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝衰竭、肝癌等嚴(yán)重后果。乙肝肝硬化失代償期會(huì)出現(xiàn)肝性腦病、腹水、消化道出血、肝腎綜合征等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅人類健康，5年生存率僅14%[1]，因此，為延緩慢性乙型肝炎病情進(jìn)展，預(yù)防出現(xiàn)失代償期肝硬化、肝癌等情況，必須對(duì)慢乙肝患者進(jìn)行抗病毒、抗纖維化治療。乙型肝炎肝硬化患者抗病毒藥物主要為核苷類似物，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋等藥物，其主要是通過(guò)抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性來(lái)發(fā)揮作用。恩替卡韋在核苷類似物中具有高效、低耐藥等特點(diǎn)，能有效地抑制HBV-DNA聚合酶，迅速并長(zhǎng)期抑制HBV-DNA復(fù)制，發(fā)揮重要的抗病毒、抗纖維化作用，減少代償期肝硬化患者向失代償期及肝癌發(fā)展。其作用機(jī)制主要通過(guò)代替三磷酸脫氧尿苷嘌呤核苷，結(jié)合于乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的活性點(diǎn)位，來(lái)有效抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制[2]。本研究探討了國(guó)產(chǎn)恩替卡韋及進(jìn)口恩替卡韋在乙型肝炎肝硬化代償期治療中抗病毒、抗纖維化療效及經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2013年6月—2015年2月石家莊市第五醫(yī)院收治代償期慢性乙型肝炎肝硬化患者110例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《慢性乙型肝炎防治指南》[3]，排除失代償期肝硬化及肝癌患者，排除酒精性、藥物性、自身免疫等因素引起的代償期肝硬化，均為初治患者，之前未進(jìn)行任何抗病毒治療。所有患者均簽署知情同意書(shū)。以隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：治療組55例，男30例，女25例，年齡(49.5±12.8) 歲，體質(zhì)量(65.32±10.76)kg；對(duì)照組55例，男27例，女28例，年齡(48.2±11.6)歲，體質(zhì)量(66.34±10.83)kg。2組性別、年齡、體質(zhì)量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法治療組給予國(guó)產(chǎn)恩替卡韋(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)0.5 mg口服，每天1次；對(duì)照組給予進(jìn)口恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司)0.5 mg口服，每天1次。所有患者治療至48周后評(píng)估治療效果。

1.3檢測(cè)指標(biāo)治療前均行血尿便常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶、自身抗體、甲胎蛋白(AFP)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β1)、HBV DNA、HBsAg定量等檢測(cè)。治療至第12周、24周、48周再次檢測(cè)肝腎功能、心肌酶、AFP、BFGF、TGF-β1、HBV-DNA、HBsAg定量等。

1.4主要試劑肝功能、腎功能、心肌酶由日本Olympus2700全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。HBsAg定量檢測(cè)試劑盒由美國(guó)羅氏公司提供，并采用Elescys Ⅱ檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)。血清HBV DNA定量檢測(cè)試劑盒由中山大學(xué)達(dá)安基因公司提供，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)，下限為1.0×103copies/mL。血清BFGF及TGF-β1試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，采用ELISA法檢測(cè)。AFP試劑盒由北京源德生物工程有限公司提供，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。

2結(jié)果

2.12組治療前后不同時(shí)間血清HBsAg定量比較2組血清HBsAg定量均隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸降低，各治療節(jié)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療前及治療后不同時(shí)間血清HBsAg定量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.22組治療前后不同時(shí)間血清AFP水平比較2組血清AFP水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，各治療節(jié)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療前后不同時(shí)間血清AFP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1　2組治療前后不同時(shí)間血清HBsAg定量比較

2.32組治療前后不同時(shí)間血清BFGF水平比較2組血清BFGF水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，各治療節(jié)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療前后不同時(shí)間血清BFGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2　2組治療前后不同時(shí)間血清AFP水平比較

2.42組治療前后不同時(shí)間血清TGF-β1水平比較2組血清TGF-β1水平隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸降低，各治療節(jié)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療前及治療后不同時(shí)間血清TGF-β1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3　2組治療前后不同時(shí)間血清BFGF水平比較

2.5治療費(fèi)用在價(jià)格方面，國(guó)產(chǎn)恩替卡韋48周的費(fèi)用為8 112元，進(jìn)口恩替卡韋48周的費(fèi)用為12 000元。

2.6不良反應(yīng)2組在治療過(guò)程中有5例出現(xiàn)腹脹，均給予休息及藥物對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3討論

我國(guó)慢性乙型肝炎患者約有3 000萬(wàn)人，病情反復(fù)，易發(fā)展成肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌、肝衰竭等嚴(yán)重情況，危及生命。肝纖維化是各種原因所引起的慢性肝病共同的病理性特征，其發(fā)生機(jī)制是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí)，肝星狀細(xì)胞(HSC)激活轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的增生與降解失去平衡，致使ECM在肝臟內(nèi)過(guò)度沉積而引起的纖維增生性疾病[4]。肝纖維化持續(xù)發(fā)展最終可導(dǎo)致肝硬化，肝硬化是肝纖維化基礎(chǔ)上的彌漫性肝損害，肝病理組織學(xué)有肝小葉結(jié)構(gòu)破壞和假小葉形成，病情進(jìn)展，可能出現(xiàn)腹水、消化道出血、肝性腦病、肝衰竭等終末期肝病的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者生命健康[5]。

表4　2組治療前后不同時(shí)間血清TGF-β1水平比較

HBsAg是乙型肝炎病毒(HBV)的外膜蛋白，是慢性乙肝感染的經(jīng)典標(biāo)志物，血清中出現(xiàn)HBsAg且常伴有HBV存在，并有研究表明血清HBsAg效價(jià)與cccDNA和肝內(nèi)HBV-DNA水平顯著相關(guān)，可反映肝內(nèi)病毒 cccDNA 水平，因此可作為HBV感染的標(biāo)志[6-7]。AFP是一種糖蛋白，主要來(lái)源于卵黃囊與胚胎肝，在成人體內(nèi)含量極低，在妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤及肝細(xì)胞性肝癌中的含量明顯升高，在慢性活動(dòng)型肝炎、肝硬化及其他腸胃管腫瘤等患者中亦可出現(xiàn)不同程度的升高。慢性肝炎患者可隨病情好轉(zhuǎn)AFP含量下降或正常，肝硬化可呈下降或持續(xù)低水平，肝癌則逐漸上升。AFP自20世紀(jì)70年代開(kāi)始，就作為一項(xiàng)特異性腫瘤標(biāo)志物用于肝癌的診斷，并在預(yù)測(cè)肝癌發(fā)生、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。它通過(guò)AFP受體作用于細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞從G期進(jìn)入S期，從而大大地增加了DNA的合成，同時(shí)還能抑制細(xì)胞凋亡，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖起著積極作用。BFGF主要由肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮和肝細(xì)胞等分泌，BFGF通過(guò)促進(jìn)ECM的產(chǎn)生進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的形成。TGF-β1在肝纖維化早期主要由HSC等合成產(chǎn)生，到肝纖維化晚期時(shí)，肝細(xì)胞亦成為合成TGF-β1的來(lái)源，HSC的激活是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，而TGF-β1可使HSC活化、增殖，同時(shí)促進(jìn)ECM大量合成，從而推動(dòng)肝纖維化不斷進(jìn)展。

恩替卡韋是脫氧鳥(niǎo)嘌呤的類似物，具有強(qiáng)效、快速抑制病毒復(fù)制以及耐藥率低的特點(diǎn)，經(jīng)其治療的患者獲得了最長(zhǎng)的期望壽命，目前多個(gè)指南均推薦其為一線用藥[8-9]，其能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，進(jìn)而與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，通過(guò)抑制HBV多聚酶的啟動(dòng)、前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成及HBV DNA正鏈的合成三個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)發(fā)揮阻斷HBV復(fù)制的作用，恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γ DNA多聚酶抑制作用較弱。本研究結(jié)果顯示，2組治療12，24，48周時(shí)HBsAg定量、AFP、BFGF及TGF-β1水平逐漸下降，而2組間各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，恩替卡韋在代償期乙型肝炎肝硬化患者抗病毒、抗纖維化治療中，療效確定，可有效抑制患者病毒復(fù)制，減少肝細(xì)胞損傷及肝細(xì)胞炎癥的發(fā)生，抑制肝臟纖維組織增生，遏制肝硬化的進(jìn)展，同時(shí)降低血清AFP含量，使肝硬化患者病情緩解，減少發(fā)生肝細(xì)胞癌的概率。國(guó)產(chǎn)恩替卡韋在目前我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)水平偏低的情況下，具有價(jià)格低廉、療效確切的優(yōu)勢(shì)，能節(jié)約治療成本，具有更高的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。但此研究樣本量偏小，治療時(shí)間尚短，需進(jìn)一步增加樣本量、延長(zhǎng)治療觀察時(shí)間，進(jìn)而探討國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口恩替卡韋長(zhǎng)期的抗病毒、抗纖維化療效分析，以指導(dǎo)臨床的個(gè)體化治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1]盧婉玲,詹蕓,陳月崧,等. 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化失代償[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué),2013,19(9):1-3

[2]寇玉坤. 恩替卡韋治療乙型肝炎后肝硬化失代償期42例近期療效觀察[J]. 中國(guó)臨床實(shí)用醫(yī)學(xué)，2010，4(3)：178-180

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 中華臨床感染病雜志，2011，4(1)：1-13

[4]Su X，Wang Y，Zhou G，et al. Probucol attenuates ethanol-induced liver fibrosis in rats by inhibiting oxidative stress，extracellular matrix protein accumulation and cytokine production[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2014，41(1)：73-80

[5]楊沈秋，孫忠人，劉定，等. 核因子-κB 與肝纖維化中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015,24(28)：3184-3187

[6]周彥峰. 阿德福韋酯對(duì)慢性乙肝患者血清HBV DNA及HBsAg的影響[J]. 中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2013，13(7)：897-898

[7]吳曉瑛，喻劍華，施軍平，等. 慢性乙型肝炎患者血清HBsAg水平與HBeAg、HBV-DNA載量的關(guān)系[J]. 中國(guó)醫(yī)刊，2011，46(6)：47-49

[8]European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol，2012，57(1)：167-185

[9]Liaw YF，Kao JH，Piratvisuth T，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B：a 2012 update[J]. Hepatol Int，2012，6(3)：531-561

[收稿日期]2015-11-30

[中圖分類號(hào)]R657.31

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)12-1333-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.12.029

[通信作者]王艷，E-mail：1045139555@qq.com