內(nèi)鏡介入術(shù)后配合扶正逐瘀聯(lián)合清熱解毒中藥治療急性梗阻性化膿性膽管炎繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)的研究

薛　寧，林一帆，王利平，于　麗，李昊燃，張　援，高文艷

(1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032；2. 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院，遼寧 沈陽 110840)

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內(nèi)鏡介入術(shù)后配合扶正逐瘀聯(lián)合清熱解毒中藥治療急性梗阻性化膿性膽管炎繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)的研究

薛寧1，林一帆2，王利平1，于麗2，李昊燃2，張?jiān)?，高文艷2

(1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110032；2. 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院，遼寧 沈陽 110840)

[摘要]目的觀察內(nèi)鏡介入術(shù)后配合扶正逐瘀聯(lián)合清熱解毒中藥治療急性梗阻性化膿性膽管炎(AOSC)繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)(SIRS)的療效和機(jī)制。方法將45例AOSC繼發(fā)SIRS患者隨機(jī)分為3組，每組15例。均行內(nèi)鏡介入術(shù)，術(shù)后對(duì)照組僅給予西醫(yī)常規(guī)治療，清熱解毒組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服清熱解毒中藥，扶正逐瘀組在清熱解毒組的基礎(chǔ)上加服扶正逐瘀中藥。檢測(cè)3組術(shù)前和術(shù)后第8天血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、降鈣素原(PCT)、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，統(tǒng)計(jì)3組住院時(shí)間。結(jié)果3組術(shù)前WBC計(jì)數(shù)、PCT、NK細(xì)胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后第8天，3組血WBC計(jì)數(shù)、PCT水平均明顯低于術(shù)前(P均<0.05)；扶正逐瘀組NK細(xì)胞、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)，CD8+明顯低于術(shù)前(P<0.05)。清熱解毒組與對(duì)照組各指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，扶正逐瘀組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)，扶正逐瘀組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善情況均明顯優(yōu)于清熱解毒組(P均<0.05)。3組住院時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論 扶正逐瘀聯(lián)合清熱解毒中藥對(duì)AOSC繼發(fā)SIRS具有輔助治療效果，機(jī)制可能是通過提高機(jī)體的免疫力以促進(jìn)感染的恢復(fù)。

[關(guān)鍵詞]急性梗阻性化膿性膽管炎；全身炎癥反應(yīng)；扶正逐瘀；降鈣素原；T淋巴細(xì)胞亞群；自然殺傷細(xì)胞

急性梗阻性化膿性膽管炎(Acute obstructive suppurative cholangitis，AOSC)是一系列膽管疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，起病急，變化快，病死率高，病死率為4.5%～43%，老年人尤甚[1-2]。若處理不當(dāng)或救治不及時(shí)往往導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等嚴(yán)重不良后果，進(jìn)而危及生命。早期膽管減壓及積極抗感染治療是治療本病的主要原則[3]。但臨床中觀察到部分患者于膽管梗阻解除后仍有高熱、寒戰(zhàn)、呼吸頻率及心率增快等全身炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)，單純使用抗生素抗感染治療效果欠佳，導(dǎo)致住院時(shí)間較長(zhǎng)。沈陽軍區(qū)總醫(yī)院多年來采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療AOSC繼發(fā)SIRS，在治療過程中發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的清熱解毒之法雖具有一定療效，但若在此基礎(chǔ)上聯(lián)合扶正逐瘀中藥則會(huì)獲得事半功倍的效果。針對(duì)此情況，本研究進(jìn)行了較為嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)并探討了其治療機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料采用前瞻、隨機(jī)、對(duì)照、單盲的研究方法，選取2014年1月—2015年6月就診于沈陽軍區(qū)總醫(yī)院的45例AOSC繼發(fā)SIRS患者，均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18歲以上；②表現(xiàn)為發(fā)熱，右上腹部疼痛，皮膚及鞏膜不同程度黃染；③經(jīng)B超、CT或磁共振胰膽管水成像(MRCP)檢查明確診斷膽管梗阻；④符合全身炎癥反應(yīng)(SIRS)診斷標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)或2項(xiàng)以上：a.體溫>38 ℃或<36 ℃；b.心動(dòng)過速(心率>90次/min)；c.呼吸頻率>20次/min或p(CO2)<32 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；d.外周血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)>12×109L-1或<4×109L-1，或幼稚粒細(xì)胞>10%[4]。排除惡性膽管梗阻者，膽管梗阻合并重癥胰腺炎者，良性膽管梗阻同時(shí)患有其他惡性疾病者，腸梗阻等存在進(jìn)食障礙者?；颊呔行袃?nèi)鏡介入治療解除膽管梗阻指征，無絕對(duì)禁忌證。術(shù)前均取得患者或其家屬知情同意并簽字。將45例患者隨機(jī)分為3組：對(duì)照組15例，男8例，女7例；年齡54～88(75.73±9.50)歲。清熱解毒組15例，男7例，女8例；年齡56～89(76.73±8.15)歲。扶正逐瘀組15例，男8例，女7例；年齡55～88(75.47±11.32)歲。3組年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法所有患者入院后常規(guī)給予抗感染、保肝及靜脈營(yíng)養(yǎng)支持等治療。在入院后6～48 h行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)明確梗阻部位及梗阻原因，根據(jù)梗阻情況選擇內(nèi)鏡治療措施：①內(nèi)鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術(shù)(EST)；②膽道子母鏡下激光碎石取石；③內(nèi)鏡下網(wǎng)籃取石術(shù)；④內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張、取石；⑤內(nèi)鏡下膽管支架引流術(shù)(ERBD)；⑥鼻膽管引流術(shù)(ENBD)。術(shù)后對(duì)照組僅給予西醫(yī)常規(guī)治療；清熱解毒組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上于術(shù)后次日起口服清熱解毒中藥,組方：柴胡10 g、茵陳20 g、黃芩10 g、生大黃6 g、白芍10 g、梔子10 g、郁金10 g、連翹10 g；扶正逐瘀組在清熱解毒組治療基礎(chǔ)上加用扶正逐瘀中藥，組方：黃芪15 g、黨參15 g、炒白術(shù)15 g、川芎15 g、丹參15 g、遠(yuǎn)志10 g。藥劑均采用廣東一方制藥有限公司中藥配方顆粒，開水沖服，100 mL/次，每天2次，連服7 d。

1.3觀察指標(biāo)于術(shù)前及術(shù)后第8天檢測(cè)血WBC計(jì)數(shù)、降鈣素原(PCT)、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平，統(tǒng)計(jì)3組住院時(shí)間。PCT采用羅氏Cobas e411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀(FCM)檢測(cè)。

2結(jié)果

2.13組治療前后感染指標(biāo)及免疫指標(biāo)比較45例患者均于內(nèi)鏡介入治療下解除膽管梗阻，其中清熱解毒組有1例、扶正逐瘀組有1例、對(duì)照組有2例因病情惡化，轉(zhuǎn)至監(jiān)護(hù)室進(jìn)行后續(xù)治療，作為剔除病例，其余41例納入統(tǒng)計(jì)分析。3組術(shù)前WBC計(jì)數(shù)、PCT、NK細(xì)胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后第8天，3組血WBC計(jì)數(shù)、PCT水平均明顯低于術(shù)前(P均<0.05)；扶正逐瘀組NK細(xì)胞、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于術(shù)前(P均<0.05)，CD8+明顯低于術(shù)前(P<0.05)。清熱解毒組與對(duì)照組各指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，扶正逐瘀組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)，扶正逐瘀組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+改善情況情況均明顯優(yōu)于清熱解毒組(P均<0.05)。見表1。

表1　3組治療前后感染指標(biāo)及免疫指標(biāo)比較±s)

注：①與術(shù)前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05；③與清熱解毒組比較，P<0.05。

2.23組住院時(shí)間比較清熱解毒組住院時(shí)間為(10.21±1.31)d，扶正逐瘀組住院時(shí)間為(9.14±1.29)d，對(duì)照組住院時(shí)間為(10.69±1.70)d。3組住院時(shí)間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3討論

SIRS是單純局灶性炎癥反應(yīng)向MODS發(fā)展的重要病理過程，早期預(yù)防與及時(shí)有效的控制對(duì)于本病的救治有決定性意義。AOSC的病理基礎(chǔ)是在膽管梗阻、膽管壓力>2.47 kPa的基礎(chǔ)上合并細(xì)菌感染。隨著膽管內(nèi)壓力進(jìn)一步上升，膽管壓力>2.94 kPa時(shí)，即可引起膽管靜脈或膽管淋巴管的反流，大量細(xì)菌及內(nèi)毒素通過膽管及肝細(xì)胞屏障進(jìn)入血液循環(huán)，成為SIRS發(fā)病的重要誘因[3]。積極解除梗阻是治療的重要舉措，而術(shù)后治療對(duì)患者預(yù)后也有重要影響。目前研究顯示內(nèi)鏡下解除梗阻較既往手術(shù)治療不良反應(yīng)更少，安全性更高[5-6]，但術(shù)后單純給予抗生素只能殺滅細(xì)菌，而細(xì)菌死亡時(shí)大量釋放的內(nèi)毒素可引起代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能抑制，增加對(duì)感染的易感性，進(jìn)一步加重患者病情，唯有增強(qiáng)機(jī)體防御反應(yīng)才可終止炎癥?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多年來從抗生素入手，通過不斷地提升殺菌效果來治療全身炎癥反應(yīng)，而在提升機(jī)體防御功能方面未見明顯成效。近些年，已有學(xué)者著重從營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充角度對(duì)SIRS進(jìn)行研究分析，但對(duì)于其病死率及MODS發(fā)生率尚未見明顯成效[7]。

炎細(xì)胞激活產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，而促炎細(xì)胞因子又可正反饋調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞，使其進(jìn)一步活化，通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終形成炎癥瀑布反應(yīng)。PCT是近年來較為熱門的研究指標(biāo)，病毒感染時(shí)其血漿水平正?；蛴休p度升高，自身免疫性疾病時(shí)基本無變化[8-9]，而當(dāng)機(jī)體發(fā)生細(xì)菌感染或膿毒血癥、多臟器功能衰竭時(shí)，其含量增多，一般以0.5 ng/mL作為細(xì)菌性感染的重要量變點(diǎn)[10]。

T細(xì)胞是胸腺依賴性淋巴細(xì)胞的簡(jiǎn)稱，在血液中占淋巴細(xì)胞總數(shù)的70%～80%，通過淋巴細(xì)胞再循環(huán)以發(fā)揮細(xì)胞免疫作用。根據(jù)分化抗原的不同，可分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞。CD4+輔助T細(xì)胞參與促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答；CD8+殺傷T細(xì)胞可特異性殺滅病原微生物，是細(xì)胞免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞，生理狀態(tài)下其數(shù)目在周圍組織中保持相對(duì)穩(wěn)定。CD4+/CD8+比值反映機(jī)體的免疫功能狀態(tài)。在機(jī)體正常的免疫應(yīng)答過程中，T細(xì)胞中的各亞群比例處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，相互協(xié)調(diào)、相互制約，共同對(duì)抗抗原物質(zhì)的識(shí)別、應(yīng)答、清除。但當(dāng)機(jī)體感染細(xì)菌、真菌、病毒、支原體等病原微生物時(shí)，上述動(dòng)態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，從而使機(jī)體內(nèi)的病原微生物存活、復(fù)制，并可激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作用于效應(yīng)T細(xì)胞而抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體的慢性感染狀態(tài)[11]。

NK細(xì)胞是一類獨(dú)立的淋巴細(xì)胞，其具有識(shí)別正常自身組織細(xì)胞和體內(nèi)異常組織細(xì)胞的能力，表現(xiàn)為僅殺傷感染細(xì)胞和突變的腫瘤細(xì)胞，而對(duì)宿主正常組織細(xì)胞無細(xì)胞毒性作用，故本研究未入組癌癥患者，以防對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。NK細(xì)胞可通過釋放各種細(xì)胞因子如IFN-γ、GM-CSF等對(duì)機(jī)體免疫功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，NK細(xì)胞所占比例升高即提示機(jī)體免疫力增強(qiáng)。

中藥因其耐藥率低，不良反應(yīng)少，在抗炎治療中逐漸得到重視。AOSC并發(fā)SIRS患者中醫(yī)辨證多為熱毒熾盛，故沈陽軍區(qū)總醫(yī)院多年來使用清熱解毒藥物治療該病，在降低TBil、DBil方面有顯著效果[12]，但未從炎癥反應(yīng)方面進(jìn)行客觀性研究。另外目前有研究表明除傳統(tǒng)清熱解毒中藥具有抗感染作用外，補(bǔ)益藥亦具有抗感染的作用，雖然體外抑菌實(shí)驗(yàn)未見明顯效果，而在體內(nèi)該類藥卻有誘發(fā)干擾素的作用，認(rèn)為其抗感染作用是通過提升機(jī)體免疫力而實(shí)現(xiàn)的[13-14]。受此啟發(fā)，本研究于使用傳統(tǒng)清熱解毒藥物基礎(chǔ)上加用扶正逐瘀中藥，其中黃芪、黨參、白術(shù)補(bǔ)中扶正，托毒生肌；丹參、川芎活血通經(jīng)，逐瘀止痛；遠(yuǎn)志鎮(zhèn)靜、抗驚厥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪、黨參、白術(shù)具有提高和增強(qiáng)人體免疫功能的功效，其中黃芪對(duì)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率有明顯促進(jìn)作用，能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，使巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)顯著上升[15-16]；黨參還有強(qiáng)心及抗休克作用，可提升動(dòng)脈血壓，且在增強(qiáng)心排血量的同時(shí)不影響心率[17-18]；白術(shù)可調(diào)整胃腸運(yùn)動(dòng)功能，其含有的白術(shù)多糖可提高免疫抑制小鼠脾臟細(xì)胞體外培養(yǎng)的存活率，延長(zhǎng)淋巴細(xì)胞壽命，糾正T淋巴細(xì)胞亞群分布紊亂狀態(tài)[19]。丹參、川芎具有抗凝血及抑制血小板聚集作用，可改善微循環(huán)，消除血液瘀滯，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立[20]；且川芎內(nèi)含有生物堿川芎嗪，可抑制組胺及5-羥色胺的合成與釋放，對(duì)于炎癥初期毛細(xì)血管通透性增高及晚期炎癥組織增殖有較為明顯的抑制作用[21]。遠(yuǎn)志有抑菌、抗炎、抗氧化、抗衰老等作用，有助于改善患者全身炎癥反應(yīng)[22]。

本研究結(jié)果表明，扶正逐瘀組在下調(diào)炎癥指標(biāo)及提升免疫功能方面較對(duì)照組均有明顯優(yōu)勢(shì)，較清熱解毒組在提升免疫功能方面有明顯優(yōu)勢(shì)，但在下調(diào)炎癥指標(biāo)方面并未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這種結(jié)果不能排除與本研究的樣本量較小有關(guān)。提示在清熱解毒基礎(chǔ)上聯(lián)用扶正逐瘀中藥對(duì)炎癥的控制更為有效，可能是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力而達(dá)到抗炎的目的。3組患者的總膽紅素指標(biāo)及直接膽紅素指標(biāo)均下降良好，運(yùn)用中藥輔助治療的2組其直接膽紅素下降較為顯著，與之前研究結(jié)果相同，本文不做進(jìn)一步討論[12]。

綜上所述，AOSC繼發(fā)SIRS首先內(nèi)鏡介入治療解除梗阻，而后續(xù)除積極給予抗生素及清熱解毒中藥治療外，加用扶正逐瘀中藥有輔助治療作用。但本研究樣本量太小，尚需增加樣本量進(jìn)一步研究。

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Effect of Chinese medicinal herbs combined with endoscopic treatment on acute obstructive suppurative cholangitis with secondary systemic inflammatory response

XUE Ning1, LIN Yifan2,WANG Liping1,YU Li2,LI Haoran2,ZHANG Yuan2,GAO Wenyan2

(1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, Liaoning, China; 2. General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110840, Liaoning, China)

Abstract:Objective It is to observe the curative effect and mechanism of Fuzheng Huayu and Qingre Jiedu Chinese medicinal herbs combined with endoscopic treatment on acute obstructive suppurative cholangitis(AOSC) with secondary systemic inflammatory response(SIRS). Methods 45 patients with AOSC and secondary SIRS were randomly divided into three groups: clearing heat and detoxicating group, Fuzheng Huayu +clearing heat and detoxicating group and control group. Every group has 15 cases. All the groups were treated with endoscopic therapy, and after operation they were treated with normal western medicine,furthermore, clearing heat and detoxicating group and Fuzheng Huayu group were given respective Chinese medicine. Before the treatment and on the 8th day the levels of serum white blood cell count(WBC), procalcitonin(PCT), T lymphocyte subpopulation(CD4+,CD8+,CD4+/CD8+) and natural killer cell (NK cell) were detected and hospitalization time was recorded in the three groups. Results There was no significant difference in the levels of WBC, PCT, NK cell,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+ before operation among the three group (P>0.05). On the 8th day after operation, the levels of WBC, PCT were lower than that before operation in the three groups (P<0.05), that of NK cell and CD4+,CD4+/CD8+ were higher while CD8+ was higher after treatment than that before operation in Fuzheng Huayu group (P<0.05), and the improvements were better than that in clearing heat and detoxicating group. There was no significant difference in every index above between clearing heat and detoxicating group and control group(P>0.05), but the improvements of every index in clearing heat and detoxicating group and Fuzheng Huayu group were better than that in control group. Conclusion Fuzheng Zhuyu combined with Qingre Jiedu Chinese medicine have auxiliary therapy effect on AOSC with secondary SIRS, the mechanism may be through improving the body's immunity to speed up the recovery of infection.

Key words:acute obstructive suppurative cholangitis; systemic inflammatory response syndrome; Fuzheng Zhuyu; procalcitonin; T lymphocyte subpopulation; natural killer cell

[收稿日期]2015-11-16

[中圖分類號(hào)]R657.45

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)13-1378-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.004

[作者簡(jiǎn)介]薛寧,女，碩士研究生，研究方向?yàn)橄?肝膽系統(tǒng)疾病。[通信作者]高文艷，E-mail：gaowy1999@126.com