右美托咪定、異丙酚對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病患者躁動(dòng)及炎性反應(yīng)的影響

王　璐，姚　蘭，鄒捍東，周晨亮，李　璐，周青山

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

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麻醉

右美托咪定、異丙酚對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病患者躁動(dòng)及炎性反應(yīng)的影響

王璐，姚蘭，鄒捍東，周晨亮，李璐，周青山

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

[摘要]目的比較右美托咪定與異丙酚對(duì)膿毒癥相關(guān)性腦病患者躁動(dòng)及炎性反應(yīng)的影響。方法選取年齡18～80歲、格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分6～13分的腦功能障礙并躁動(dòng)的膿毒癥患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為右美托咪定組(DEX組)和異丙酚組(PRO組)各28例。DEX組給予右美托咪定負(fù)荷劑量1.0 μg/kg，靜脈推注時(shí)間大于10 min，滴定維持劑量0.2～0.7 μg/(kg·h)；PRO組給予異丙酚負(fù)荷量0.025～1.0 mg/kg，維持劑量0.5～4.0 mg/(kg·h)。分別于用藥后1 h(t1)、12 h(t2)、24 h(t3)、3 d(t4)抽取肘靜脈血樣，采用ELISA法測定血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α和IL-6的濃度，記錄患者鎮(zhèn)靜期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果DEX組在t2～t4時(shí)血漿CRP、TNF-α濃度較PRO組均顯著降低(P均<0.05)，在t3～t4時(shí)血漿IL-6濃度較PRO組顯著降低(P均<0.05)；2組低血壓、心動(dòng)過緩、呼吸抑制、惡心嘔吐、ICU留住時(shí)間和死亡率及并發(fā)癥比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論右美托咪定用于膿毒癥相關(guān)性腦病躁動(dòng)患者的鎮(zhèn)靜效果滿意，可有效減輕炎癥反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定;異丙酚;膿毒癥相關(guān)性腦病;躁動(dòng);炎性反應(yīng)

膿毒癥相關(guān)性腦病(sepsis-associated encephalopathy, SAE)是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的彌漫性腦功能障礙，表現(xiàn)為記憶力下降、無法集中注意力、有定向障礙、容易激惹、精神恍惚甚至昏迷等認(rèn)知功能受損，其中躁動(dòng)較常見[1]。右美托咪定(dexmedetomidine, DEX)是新型α2受體激動(dòng)劑，有較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛劑抗焦慮作用，因其對(duì)呼吸和腦循環(huán)沒有不良影響，近年來將其較多應(yīng)用于重癥ICU的鎮(zhèn)靜治療，但目前右美托咪定應(yīng)用于SAE的臨床研究資料非常有限。因此本研究觀察了右美托咪定對(duì)SAE患者躁動(dòng)及炎性反應(yīng)的影響，并評(píng)估其對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。選擇2011年9月—2014年6月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的全身感染患者，根據(jù)2012年膿毒癥診療指南[2]診斷為膿毒癥，排除合并血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、肝腎功能衰竭、高鈉血癥、低血糖、顱內(nèi)器質(zhì)性病變、重度營養(yǎng)缺乏、腦出血、使用鎮(zhèn)靜藥物等影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的患者，選取腦功能障礙并躁動(dòng)患者，年齡18～80歲，格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分6～13分。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有鎮(zhèn)靜給藥方案及治療獲得患者家屬的知情同意。入選56例SAE患者中，男34例，女22例；年齡19～76歲，GCS評(píng)分(10.71±1.951)分，APACHEⅡ評(píng)分(11.54±5.582)分，SOFA評(píng)分(11.04±5.134)分。肺部感染32例，腹腔感染11例，血流感染5例，泌尿系感染8例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為右美托咪定(DEX)組和丙泊酚(PRO)組。2組性別、年齡、GCS、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1　2組一般資料比較

1.2方法DEX組給予右美托咪定注射液(200 μg/支，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司產(chǎn)品)，負(fù)荷劑量1.0 μg/kg，靜脈推注時(shí)間大于10 min，滴定維持劑量0.2～0.7 μg/(kg·h)；PRO組給予異丙酚注射液(1 g/支，Corden Pharma S.P.A.產(chǎn)品)負(fù)荷劑量0.025～1.0 mg/kg，維持劑量0.5～4.0 mg/(kg·h)。目標(biāo)為患者鎮(zhèn)靜程度(Ramsay)評(píng)分3～4分，每隔1 h根據(jù)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛評(píng)分調(diào)整藥物劑量。治療指征：焦慮、躁動(dòng)不安、疼痛，包括昏迷或肢體躁動(dòng)不安，不耐受氣管插管者。

1.3監(jiān)測指標(biāo)于用藥后1 h(t1)、12 h(t2)、24 h(t3)、3 d(t4)記錄患者心率、血壓、呼吸、是否惡心嘔吐等。于t1、t2、t3、t4抽取肘靜脈血樣5 mL，離心取血漿，-70 ℃保存，采用ELISA法測定血漿CRP、TNF-α和IL-6的濃度，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒(R&D公司，美國)說明書進(jìn)行。記錄患者鎮(zhèn)靜期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，采用Ramsay評(píng)分評(píng)價(jià)鎮(zhèn)靜程度：1分，不安靜、煩躁；2分，安靜、合作；3分，嗜睡，能聽從指令；4分，睡眠狀態(tài)，可喚醒；5分，呼喚反應(yīng)遲鈍；6分，深睡狀態(tài)，呼喚不醒。保持鎮(zhèn)靜程度3～4分。

2結(jié)果

2.1炎性因子比較DEX組在t2～t4時(shí)血漿CRP、TNF-α濃度較PRO組顯著降低(P均<0.05)；在t3～t4時(shí)血漿IL-6濃度較PRO組顯著降低(P均<0.05)。見表2。

表2　2組血漿CRP、TNF-α、IL-6濃度比較

2.2不良反應(yīng)比較2組低血壓、高血壓、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、呼吸抑制、惡心嘔吐發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3　2組不良反應(yīng)比較　例(%)

2.3預(yù)后比較DEX組和PRO組ICU留住時(shí)間分別為(13.3±6.4)d和(12.0±4.2)d，病死率分別為11%(3/28)和18%(5/28)，2組ICU留住時(shí)間、病死率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3討論

膿毒癥患者在一系列細(xì)胞因子作用下產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而引起多器官功能障礙，其中最嚴(yán)重的腦功能障礙早期可表現(xiàn)為行為異常，注意力和定向力受損，隨著疾病進(jìn)展可能出現(xiàn)譫妄、昏迷，稱之為SAE，其發(fā)病率可高達(dá)71%[3]，是膿毒癥獨(dú)立死亡因素之一[4]。臨床上高APACHEⅡ、肝功能異常以及酸中毒的膿毒癥患者更易罹患腦功能障礙[5]。其發(fā)病機(jī)制可能與線粒體損傷、血管功能障礙、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)傳導(dǎo)異常、感染、細(xì)胞程序性死亡等有關(guān)[6]。CRP、TNF-α、IL-6是在膿毒癥全身炎癥反應(yīng)中起核心作用的炎癥因子。CRP是評(píng)估感染預(yù)后及嚴(yán)重程度的急性期蛋白，CRP濃度較高的患者更易合并譫妄、昏迷等腦功能障礙[7]。TNF-α在SAE炎癥反應(yīng)中介導(dǎo)中性粒細(xì)胞在腦組織中浸潤、神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡和腦水腫過程[8]。IL-6通過局部及全身減輕炎癥損傷、阻止感染擴(kuò)散并提供組織恢復(fù)的環(huán)境[9]。膿毒癥診斷治療過程中，需要使患者減輕應(yīng)激反應(yīng)，便于實(shí)施呼吸支持、血液凈化、腸內(nèi)營養(yǎng)等治療[10]，改善預(yù)后并降低病死率，因此如何控制患者躁動(dòng)以及譫妄狀態(tài)成為臨床需要解決的問題之一。目前SAE患者較多采用丙泊酚、苯二氮卓類藥物等鎮(zhèn)靜藥物控制，但嚴(yán)重膿毒癥患者多合并休克，不適當(dāng)應(yīng)用上述藥物可能會(huì)產(chǎn)生休克加重、呼吸抑制等不利影響；除此之外苯二氮卓類藥物可能會(huì)引起譫妄。

右美托咪定是具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抑制交感神經(jīng)的α2腎上腺素受體激動(dòng)劑[11]，特異作用于藍(lán)斑區(qū)的α2受體，抑制神經(jīng)遞質(zhì)由突觸末端釋放，從而抑制腦細(xì)胞信號(hào)通路并減輕炎癥損傷。右美托咪定的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用位點(diǎn)位于脊髓背角，因此可以有效鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛并無呼吸抑制和藥物依賴等不良反應(yīng)，且其作用接近生理狀態(tài)的睡眠-覺醒周期可降低譫妄發(fā)生[12]，近年來被較多應(yīng)用于綜合ICU的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛治療[13]。體外研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥模型中可以降低TNF-α和IL-6的表達(dá)，從而介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)過程[14]，c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)通路在此過程中發(fā)揮重要作用。在結(jié)腸結(jié)扎后腹腔感染膿毒癥大鼠模型中，右美托咪定通過調(diào)節(jié)TLR4/MyD88/NF-κB通路降低TNF-α和IL-6的表達(dá)，減輕臟器損傷[15]。而右美托咪定對(duì)CRP的作用尚未見報(bào)道。臨床研究中，膿毒癥患者體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)右美托咪定比咪唑安定腦功能障礙發(fā)生率低，機(jī)械通氣時(shí)間更短，且死亡率較低[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定和異丙酚均可在一定程度上控制患者炎癥反應(yīng)。在應(yīng)用右美托咪定后，血漿CRP、TNF-α、IL-6均有明顯下降，考慮右美托咪定通過介導(dǎo)細(xì)胞炎性因子發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，促進(jìn)患者腦功能恢復(fù)。2組患者不良反應(yīng)、ICU留住時(shí)間及死亡率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與入組患者數(shù)量較少有關(guān)，進(jìn)行多中心大樣本研究可能得出更客觀的結(jié)果。

綜上所述，SAE患者體內(nèi)存在復(fù)雜的炎癥反應(yīng)過程，右美托咪定除通過對(duì)藍(lán)斑區(qū)的作用有效抑制去甲腎上腺素釋放，降低血漿兒茶酚胺濃度，從而有效鎮(zhèn)靜、無嚴(yán)重不良反應(yīng)之外，CRP、TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子可能也參與了炎癥反應(yīng)的抑制。

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[收稿日期]2015-03-05

[中圖分類號(hào)]R614.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)05-0544-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.05.031