黃芪、黃連與柴胡對鯽魚肝臟藥物代謝酶活性及體內(nèi)吡喹酮代謝的影響

劉騰飛 孫晶 馬榮榮 肖艷翼 朱鳳嬌 楊先樂 胡鯤

摘要：【目的】分析黃芪（Astragalus membranaceus）、柴胡（Bupleurum chinensis）和黃連（Coptis chinensis）3種中藥對鯽魚（Carassius auratus）體內(nèi)吡喹酮代謝及CYP1A1和CYP3A活性的影響，明確中西藥聯(lián)合使用的相互作用機制，為健全水產(chǎn)品安全用藥體系打下基礎(chǔ)。【方法】試驗共分8組（A0空白對照組和A1吡喹酮對照組投喂基礎(chǔ)餌料，A2～A4組、B2～B4組分別投喂添加有黃芪、柴胡和黃連的餌料），飼喂30 d后，A1～A4組鯽魚以10 mg/kg劑量單次經(jīng)口灌服吡喹酮，并在給藥后0.25、0.5、1、3、6、12、24、48和96 h于尾靜脈采血，采用高效液相色譜法（HPLC）分析不同時間點血液中吡喹酮濃度；同時在給藥3 h后測定A0～A4組、B2～B4組鯽魚肝臟中的CYP1A1和CYP3A活性?！窘Y(jié)果】A1～A4各組鯽魚血液中吡喹酮濃度呈先升后降的變化趨勢，A1、A2和A3組鯽魚血液中吡喹酮達(dá)峰時間（Tmax）均為1 h，峰值（Cmax）分別為2.71、2.90和3.01 mg/L；A4組鯽魚血液中吡喹酮達(dá)峰時間（Tmax）為3 h，峰值（Cmax）為2.50 mg/L。A2～A4組鯽魚血液吡喹酮消除半衰期（t1/2β）與藥時曲線下面積（AUC（0-∞））均高于A1組，而總體清除率（CL/F）較A1組明顯降低；吡喹酮可顯著提高鯽魚肝臟CYP1A1和CYP3A活性（P<0.05，下同），而黃芪、柴胡和黃連對吡喹酮引起的CYP1A1和CYP3A活性升高具有顯著抑制效果?！窘Y(jié)論】黃芪、柴胡和黃連雖然能夠提高吡喹酮在機體內(nèi)的生物利用率，卻延緩其代謝，致使吡喹酮在鯽魚體內(nèi)的殘留時間延長，對食品安全造成極大威脅。因此，水產(chǎn)生產(chǎn)上中藥與吡喹酮配伍使用時應(yīng)當(dāng)慎重。

關(guān)鍵詞： 鯽魚；黃芪；柴胡；黃連；吡喹酮；藥代動力學(xué)；抑制

中圖分類號： S965.117 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：2095-1191（2016）09-1596-06

Abstract：【Objective】The present study was conducted to investigate the effects of three kinds of Chinese herbal medicine viz.， Astragalus membranaceus， Bupleurum chinensis and Coptis chinensis on praziquantel（PZQ） metabolism and CYP1A1 & CYP3A activities of Carassius auratus， in order to understand interactive mechanism of traditional Chinese herbal combined with western medicine， further lay foundation for optimize safety administration system of aquatic product. 【Method】The crucian carps were divided into 8 groups， blank control group（A0） and PZQ control group（A1） were fed on basic feed without Chinese herbal； groups A2-A4 and B2-B4 were fed on feed with A. membranaceus， B. chinensis and C. chinensis for 30 days， respectively. Then， the caudal vein blood samples were collected from groups A2-A4 at 0.25， 0.5， 1， 3， 6， 12， 24， 48 and 96 h after oral administration of 10 mg/kg PZQ， and PZQ concentrations of samples were simultaneously detected using high performance liquid chromatography（HPLC）. Meanwhile， activites of CYP1A1 and CYP3A in liver were determined at 3 h after oral administration of 10 mg/kg PZQ from groups A0-A4 and B2-B4. 【Result】PZQ concentrations of blood first increased and then decreased in groups A1-A4. The time to peak（Tmax） of PZQ in blood of C. auratus in groups A1， A2， A3 was 1 h， and PZQ peak concentrations（Cmax） was 2.71， 2.90 and 3.01 mg/L， respectively. But Tmax of PZQ in blood of C. auratus in group A4 was 3 h， and Cmax was 2.50 mg/L. In addition， the elimination half-life（t1/2β） and area under the curve（AUC（0-∞）） of groups A2-A4 were higher than control group（A1）， total clearance rates（CL/F） of groups A2-A4 were lower than that of group A1. PZQ could significantly improve CYP1A1 and CYP3A activities in liver of C. auratus（P<0.05， the same below）， however， the three kinds of Chinese herbal medicines（A. membranaceus， B. chinensis and C. chinensis） could inhibited CYP1A1 and CYP3A activities from increasing. 【Conclusion】A. membranaceus， B. chinensis and C. chinensis can improve the bioavailability of PZQ， but also greatly slow PZQ metabolism， resulting in PZQ remaining in body of C. cauratus for longer time. So， compatibility of Chinese herbal medicine and PZQ should be considered seriously in aquaculture.

Key words： Carassius auratus； Astragalus membranaceus； Bupleurum chinensis； Coptis chinensis； praziquantel（PZQ）； pharmacokinetics； inhibit

0 引言

【研究意義】中藥藥性溫和、安全、無耐藥性，西藥則具有見效迅速的特點，二者合理聯(lián)用可達(dá)到減毒增效、趨利避害的目的，但若使用不當(dāng)，不僅會降低藥效、增加藥物殘留，還會影響機體的健康狀況，甚至危及生命安全。在水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中，中藥通常作為添加劑添加到基礎(chǔ)餌料中，具有提高免疫、防治疾病、促進(jìn)生長發(fā)育及改善水產(chǎn)品品質(zhì)等一系列作用（史會來等，2007）；當(dāng)有病害發(fā)生時，為了盡快驅(qū)除病害及降低損失，絕大部分養(yǎng)殖場仍然使用抗生素（西藥），間接導(dǎo)致了中西藥聯(lián)合使用的現(xiàn)象。因此，探討中西藥聯(lián)合使用過程中中藥對西藥代謝的影響，對明確中西藥配伍禁忌及健全水產(chǎn)品安全用藥體系具有重要意義。【前人研究進(jìn)展】中西藥聯(lián)合使用時，一種藥物會對另一種藥物的藥代動力學(xué)產(chǎn)生影響，特別是中藥影響西藥藥代動力學(xué)的現(xiàn)象更常見。Johne等（2002）臨床研究發(fā)現(xiàn)，貫葉金絲桃提取物與阿米替林聯(lián)合使用2周后，抑郁癥患者體內(nèi)阿米替林的藥時曲線下面積（AUC）顯著減小，表明貫葉金絲桃提取物可抑制阿米替林的吸收，促進(jìn)其代謝。李罄等（2002）通過研究鹽酸黃連素對環(huán)孢素A體內(nèi)動力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)鹽酸黃連素與環(huán)孢素A聯(lián)用可使后者達(dá)峰時間（Tmax）滯后，AUC增大，藥物峰濃度（Cmax）降低，藥物緩釋效果明顯。Kubota等（2004）研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物可提高大鼠細(xì)胞色素P450酶亞型CYP1A2活性，加速苯巴比妥在大鼠體中的代謝作用。房文紅等（2012）通過對異育銀鯽進(jìn)行經(jīng)口灌服黃芩苷和甘草酸，連續(xù)給藥7 d后，以10 mg/kg的劑量注射恩諾沙星，發(fā)現(xiàn)黃芩苷和甘草酸可通過誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶亞型CYP1A和CYP3A活性而加速恩諾沙星代謝。原永芳（2013）研究發(fā)現(xiàn)，氯沙坦與丹參片聯(lián)合使用后，大鼠體內(nèi)氯沙坦原型藥的半衰期減小，Tmax延長，說明丹參可促進(jìn)氯沙坦在大鼠體內(nèi)的代謝。陸鋮（2015）研究黃芪生脈飲對大鼠肝臟酶體內(nèi)外活性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃芪生脈飲、黃芪甲苷、五味子乙素均能顯著抑制咖啡因代謝速率?！颈狙芯壳腥朦c】吡喹酮是一種異喹啉吡嗪衍生物，對于殺滅三代蟲、指環(huán)蟲、絳蟲等寄生蟲具有良好的作用效果，尤其對防治單殖吸蟲引起的鰓疾病等有特效（Kim and Cho，2000），在水產(chǎn)養(yǎng)殖中已得到廣泛應(yīng)用，但至今尚未見關(guān)于中藥對吡喹酮代謝影響的研究報道。【擬解決的關(guān)鍵問題】分析黃芪、柴胡和黃連3種中藥對鯽魚體內(nèi)吡喹酮代謝的抑制作用，明確中西藥聯(lián)合使用的相互作用機制，為健全水產(chǎn)品安全用藥體系打下基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1. 1 試驗材料

細(xì)胞色素P450亞酶CYP1A1（MROD）活性熒光定量檢測試劑盒、細(xì)胞色素P450亞酶CYP3A（END）活性比色法定量檢測試劑盒購自上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司；吡喹酮（Praziquantel，PZQ）標(biāo)準(zhǔn)品（≥99.9%）購自Sigma公司，吡喹酮原料藥（≥98%）購自西安百川生物科技有限公司；乙酸乙酯、異丙醇、正己烷、乙醇等為分析純，購自國藥集團上海化學(xué)試劑公司；黃芪（Astragalus membranaceus）、黃連（Coptis chinensis）和柴胡（Bupleurum chinensis）購自上海眾康堂大藥房。試驗用鯽魚取自上海海洋大學(xué)濱海養(yǎng)殖基地，規(guī)格為90.0±8.5 g，經(jīng)外表觀察及解剖驗證健康無傷，且未使用過任何藥物。

1. 2 中藥提取液制備

將所選取的中藥粉碎、過80目篩，利用水提法（丁改法等，2006）制備中藥提取液：用50 ℃恒溫干燥箱將過篩的中藥粉末烘至恒重，每種中藥取30.0 g，分別在300.0 mL水中浸泡30 min，先用砂鍋大火煎煮，沸后轉(zhuǎn)至文火，保持30 min，將煎液濾出，重復(fù)3次，合并濾液并濃縮至1 g/mL。將中藥提取液按2%的比例添加到基礎(chǔ)餌料中（史會來等，2007），制成利于鯽魚攝食的顆粒餌料?；A(chǔ)餌料配方見表1。

1. 3 飼養(yǎng)管理

試驗用鯽魚在實驗室循環(huán)水系統(tǒng)水族箱暫養(yǎng)1周，水溫控制在（20±2）℃，早晚投喂基礎(chǔ)餌料。暫養(yǎng)1周后，隨機選取80尾平均分為8組（A0～A4和B2～B4），分別飼養(yǎng)于循環(huán)水系統(tǒng)水族箱中。A0為空白對照組、A1為吡喹酮對照組，早晚投喂基礎(chǔ)飼料；A2～A4和B2～B4為試驗組，早晚分別投喂添加有黃芪、柴胡和黃連的餌料。連續(xù)投喂30 d后，A1～A4組鯽魚用注射器單次經(jīng)口灌服吡喹酮（10 mg/kg），給藥5 h后恢復(fù)正常投餌，且分別于給藥后0.25、0.5、1、3、6、12、24、48和96 h尾靜脈采血（每個時間點5尾），同時在給藥后3 h從各組隨機選取3尾魚，處死后取肝臟，樣品置于-80 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1. 4 鯽魚肝臟CYP1A1和CYP3A活性測定

用4 ℃預(yù)冷的生理鹽水漂洗肝臟組織以去除血細(xì)胞，拭去多余液體后稱重，按照1∶4比例加入勻漿液（0.1 mol/L PBS，pH 4），剪碎組織，低溫勻漿，然后13500 r/min離心30 min，取上清液，參照相關(guān)試劑盒說明，分別測定CYP1A1和CYP3A活性。

1. 5 血樣PZQ殘留量分析

1. 5. 1 血樣前處理 在15.0 mL離心管中加入1.0 mL解凍后的血液和3.0 mL乙酸乙酯，漩渦振蕩3 min后4500 r/min離心10 min，取上清液。用3.0 mL乙酸乙酯對沉淀重復(fù)提取1次，合并上清液。將上清液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中以45 ℃恒溫條件蒸發(fā)至干，用1.0 mL流動相振蕩溶解后以1.0 mL正己烷去脂2次，收集合并下清液，用微孔濾膜過濾，置于進(jìn)樣瓶，上高效液相色譜儀。

1. 5. 2 流動相與色譜條件 流動相：乙腈和水混合液（50∶50）；色譜柱：Agilent Zorbax XDB-C18色譜柱（4.6 mm×150 mm×5 m）；激發(fā)波長和發(fā)射波長分別為265和280 nm；柱溫：25 ℃；流速：1 mL/min；進(jìn)樣量：20 L。

1. 5. 3 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備 將吡喹酮標(biāo)準(zhǔn)品配置成質(zhì)量濃度為0.05、0.10、0.20、0.40、1.00、2.00、4.00、10.00和20.00 g/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別檢測其峰面積，然后以濃度為橫坐標(biāo)、藥物峰面積為縱坐標(biāo)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線，求回歸方程與相關(guān)系數(shù)，用外標(biāo)法測定樣品藥物濃度。以信噪比為3時的藥量作為檢測限。

1. 5. 4 回收率及精密度測定 取空白血樣1.0 mL，加入吡喹酮標(biāo)準(zhǔn)溶液，制成質(zhì)量濃度為0.05、1.00和20.00 g/mL的3個樣品，按照1.5.1的方法處理后進(jìn)行高效液相色譜測定，每個濃度重復(fù)5次；另外，用流動相配制的相應(yīng)濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液，以相同進(jìn)樣量為標(biāo)準(zhǔn)；日內(nèi)每個濃度重復(fù)5次，1周測定5次，通過測定的峰面積，計算日內(nèi)與日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。

1. 6 統(tǒng)計分析

藥動學(xué)模型擬合、參數(shù)計算采用藥代動力學(xué)程序軟件DAS 3.0，藥物標(biāo)準(zhǔn)曲線及藥時曲線通過Excel 2013制作，并利用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果與分析

2. 1 鯽魚肝臟觀察及CYP1A1和CYP3A活性測定結(jié)果

通過觀察發(fā)現(xiàn)，A0組鯽魚的肝臟呈鮮紅色，而A1組鯽魚的肝臟發(fā)黃，且伴有輕微水腫現(xiàn)象，3個聯(lián)合用藥試驗組（A2～A4）鯽魚的肝臟呈淺褐色（圖1），表明中藥加劇了吡喹酮對肝臟的毒性作用。

CYP1A1活性測定結(jié)果：與A0組相比，A1組鯽魚肝臟CYP1A1活性極顯著升高（P<0.01，下同），升高37.9%，說明經(jīng)口灌服吡喹酮可使鯽魚肝臟CYP1A1活性升高；而黃芪組（B2）、柴胡組（B3）、黃連組（B4）的CYP1A1活性均顯著降低（P<0.05，下同），分別降低19.3%、16.6%和18.1%（表2），說明黃芪、柴胡和黃連3種中藥對CYP1A1活性具有顯著的抑制效果。與A1組相比，黃芪—吡喹酮組（A2）、柴胡—吡喹酮組（A3）和黃連—吡喹酮組（A4）的鯽魚肝臟CYP1A1活性均極顯著降低（表3），分別降低20.2%、30.4%和23.0%，說明黃芪、柴胡和黃連3種中藥對吡喹酮引起的CYP1A1活性升高有顯著抑制效果。

CYP3A活性測定結(jié)果：與A0組相比，A1組鯽魚肝臟CYP3A活性顯著升高，升高24.9%，說明經(jīng)口灌服吡喹酮也能使鯽魚肝臟CYP3A活性升高；而黃芪組（B2）、柴胡組（B3）、黃連組（B4）的CYP3A活性分別降低12.6%、27.4%和20.7%（表2），說明黃芪、柴胡和黃連3種中藥對CYP3A活性有顯著的抑制效果。與A1組相比，黃芪—吡喹酮組（A2）、柴胡—吡喹酮組（A3）和黃連—吡喹酮組（A4）的鯽魚肝臟CYP3A活性均極顯著降低（表3），分別降低19.8%、33.1%和36.8%，說明黃芪、柴胡和黃連3種中草藥對吡喹酮引起的CYP3A活性升高有顯著抑制效果。

2. 2 血液吡喹酮代謝分析結(jié)果

2. 2. 1 標(biāo)準(zhǔn)曲線與檢測限 利用高效液相色譜儀測定血樣中的吡喹酮濃度，發(fā)現(xiàn)吡喹酮藥物峰分離良好，色譜圖基線平穩(wěn)，重現(xiàn)性較好，保留時間為6 min。吡喹酮標(biāo)準(zhǔn)溶液在0.05～20.00 μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（圖2），標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為y=0.44746x+

0.00786，R2=0.99903。0.05 μg/mL為最低檢測限。

2. 2. 2 回收率與精密度 在0.05～20.00 μg/mL范圍內(nèi)測得吡喹酮在鯽魚血液中的回收率為89.8%～93.1%，符合檢測要求。同時，測得日內(nèi)和日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為6.63%和6.92%，均低于10.00%，即精密度較高，符合檢測要求。

2. 2. 3 3種中藥分別作用下吡喹酮在鯽體內(nèi)的藥動學(xué)特征 經(jīng)口灌服給藥后，A1～A4組鯽魚血液中吡喹酮濃度與時間的關(guān)系曲線如圖3所示。通過藥代動力學(xué)程序軟件DAS 3.0對藥動學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)吡喹酮藥時數(shù)據(jù)在A1～A4各組鯽魚血液中符合二室開放模型擬合，主要的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)見表4。

2. 2. 4 3種中藥分別作用下吡喹酮在鯽魚體內(nèi)的分布與消除規(guī)律 各組鯽魚血液中吡喹酮濃度呈先升后降的變化趨勢，對照組、黃芪組與柴胡組鯽魚血液中吡喹酮達(dá)峰時間（Tmax）為1 h，藥峰濃度（Cmax）分別為2.71、2.90和3.01 mg/L；黃連組鯽魚血液中吡喹酮濃度Tmax為3 h，Cmax為2.50 mg/L。黃芪組、柴胡組和黃連組的消除半衰期（t1/2β）分別為78.690、61.708和56.967 h，均高于對照組（15.007 h）。黃芪組、柴胡組和黃連組的藥時曲線下面積（AUC（0-∞））分別為136.591、75.009和77.690 g/L·h，約為對照組的4.43、2.44和2.52倍。黃芪組、柴胡組和黃連組的總體清除率（CL/F）分別為0.073、0.133和0.129 L/kg·h，明顯低于對照組（0.325 L/kg·h）。

3 討論

藥動學(xué)相互作用是指聯(lián)合用藥時，一種藥物對其他藥物吸收、分布、代謝和排泄等環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，進(jìn)而改變血藥濃度和藥物利用率等，其中以代謝性藥物相互作用最常見，約為藥動學(xué)相互作用的40%（Lin，2006）。中藥對化學(xué)合成藥物代謝的抑制或誘導(dǎo)效應(yīng)，主要是通過抑制或誘導(dǎo)藥物代謝酶細(xì)胞色素P450的活性（劉高峰和郭興蕾，2008；胡立煒，2010）。張艷輝等（2012）研究發(fā)現(xiàn)，長期服用黃芪甲苷（Astragalosides，AST）的大鼠CYP1A2活性被抑制，因此黃芪甲苷可作為CYP1A2的抑制劑。吳雪琴和盧小燕（2013）研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液能夠有效抑制大鼠的CYP2D活性。羅宇靜等（2013）研究發(fā)現(xiàn)，柴胡水提物能有效降低大鼠肝臟CYP450含量，且CYP2E1和CYP1A2活性也受到抑制。唐霞（2014）研究發(fā)現(xiàn)，黃連素對CYP3A4和CYP1A1等細(xì)胞色素P450亞型的表達(dá)及其活性具有抑制作用。在水產(chǎn)上，唐江芳和鄭曙明（2007）研究發(fā)現(xiàn)，鯽魚肝臟和腎臟中均存在CYP3A，且五倍子對肝臟和腎臟中的CYP3A均可產(chǎn)生抑制作用；周常（2011）研究表明，黃芩、柴胡、黃連等6種中藥對鯽魚CYP1A具有較強的抑制作用。本研究結(jié)果表明，經(jīng)口灌服吡喹酮后鯽魚肝臟細(xì)胞色素P450亞型CYP1A1和CYP3A活性均極顯著升高，而黃芪、柴胡和黃連3種中藥對吡喹酮引起的CYP1A1和CYP3A活性升高具有顯著抑制效果，說明選取的3種中藥可通過抑制代謝酶細(xì)胞色素P450亞型CYP1A1和CYP3A活性而對吡喹酮代謝產(chǎn)生影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)，黃芪—吡喹酮組、柴胡—吡喹酮組和黃連—吡喹酮組鯽魚血液內(nèi)吡喹酮藥時曲線下面積（AUC（0-∞））均遠(yuǎn)高于吡喹酮對照組，說明黃芪、柴胡和黃連3種中藥可使吡喹酮的生物利用率大幅度提升。黃芪—吡喹酮組、柴胡—吡喹酮組和黃連—吡喹酮組鯽魚血液吡喹酮消除半衰期（t1/2β）相對于吡喹酮對照組顯著升高，而總體清除率（CL/F）相對于吡喹酮對照組明顯減小，說明這3種中藥對吡喹酮的代謝具有抑制作用，能延長其在鯽魚體內(nèi)的殘留時間。黃連—吡喹酮組Tmax具有明顯的滯后現(xiàn)象，可能是由于黃連在一定程度上延緩了吡喹酮的吸收。這與前人的相關(guān)研究結(jié)果相似：黃芪甲苷可提高大鼠血液中茶堿藥時曲線下面積（AUC（0-∞）），減小CL/F，抑制茶堿的代謝（張艷輝等，2012）；柴胡總皂苷可顯著增加大鼠血液中馬來酸氯苯那敏藥時曲線下面積（AUC（0-∞）），降低其CL/F，抑制馬來酸氯苯那敏的代謝（郭延壘，2013）。本研究發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合用藥時，黃芪、柴胡和黃連對吡喹酮的代謝存在影響，但其具體有效成分及作用機理有待進(jìn)一步探究。

4 結(jié)論

黃芪、柴胡和黃連雖然能提高吡喹酮在機體內(nèi)的生物利用率，卻延緩其代謝，致使吡喹酮在鯽魚體內(nèi)的殘留時間延長，對食品安全造成極大威脅。因此，水產(chǎn)生產(chǎn)上中藥與吡喹酮配伍使用時應(yīng)當(dāng)慎重。

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（責(zé)任編輯 蘭宗寶）