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    紫杉酚納米纖維對腫瘤生長和新陳代謝的抑制作用

    2016-12-27 09:56李翔
    現(xiàn)代商貿(mào)工業(yè) 2016年28期
    關(guān)鍵詞:抑制

    李翔

    摘要:水凝膠分子在藥物靶向制劑方面具有廣闊的應(yīng)用前景。為此,主要對常用抗癌藥紫杉酚制備水凝膠分子進(jìn)行研究。將紫杉酚衍生物(Taxol-SAGSSG,化合物1)制成水凝膠,注入固體腫瘤,可顯著抑制腫瘤生長,阻止新陳代謝。通過靜脈注射紫杉酚,可以提高抗癌效果;血液中的紫杉酚濃度較低,可提高小鼠對紫杉酚的耐藥性,減少化療過程中的副作用。

    關(guān)鍵詞:紫杉酚納米纖維;水凝膠;抑制

    中圖分類號:TB

    文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

    doi:10.19311/j.cnki.1672.3198.2016.28.104

    1 引言

    采用臨床用紫杉酚制備水凝膠。為克服化療期間抗癌藥物的缺點(diǎn)(低水溶性和系統(tǒng)毒性),對藥物載體進(jìn)行了大量研究,藥物載體可以增加抗癌藥(如:紫杉酚、喜樹堿和阿霉素)的水溶性,靶向給藥于癌細(xì)胞。聚合物水凝膠、納米藥物載體已得到廣泛應(yīng)用,如脂質(zhì)體、DNA、共聚物,自組裝的分子水凝膠在用作疏水性抗癌藥的靶向給藥系統(tǒng)方面具有很大的潛力。

    盡管分子水凝膠已經(jīng)在抗癌藥給藥系統(tǒng)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,但制備時間長、成本高。FDA認(rèn)可的分子水凝膠給藥系統(tǒng)中,只有兩種是未經(jīng)化學(xué)修飾,由藥劑本身形成的。由藥劑本身形成的分子水凝膠給藥系統(tǒng)具有更廣闊的應(yīng)用前景。本文主要研究紫杉酚水凝膠,用于瘤內(nèi)給藥,提高抗癌效果,降低系統(tǒng)毒性。

    2 材料和方法

    2.1 制備水凝膠

    在37℃條件下,將20mg的化合物1和2.2當(dāng)量的Na2CO3溶解于1.0mLPBS緩沖溶液(pH=7.4)中,放置12h制得膠體。

    2.2 分析制備水凝膠時的水解過程

    在不同時點(diǎn),取20mL上述濃度的溶液,加入200mL甲醇,然后取一定量清液進(jìn)行液質(zhì)色譜分析,通過液質(zhì)色譜的峰面積測定Taxol-SA-GSSG水解后的成分。

    2.3 水凝膠體外釋放紫杉酚規(guī)律

    0.25mL的凝膠(在37℃條件下,放置4天形成1.0wt%,1.5wt%,和2.0wt%的凝膠),分別用0.25mL新鮮的PBS緩沖溶液(pH7.4)進(jìn)行滴定。每隔一段時間,取出0.2mL上述溶液和對照溶液進(jìn)行LC-MS檢測,通過液質(zhì)光譜峰的面積來測定凝膠釋放紫杉酚的百分含量,每組進(jìn)行4次平行實(shí)驗(yàn)。

    2.4 體內(nèi)藥物毒性

    在小鼠右翼注射一定量的水凝膠,每隔一天計(jì)算一次小鼠的相對體重。計(jì)算公式:相對體重=體重/原體重*100%。

    2.5 藥代動力學(xué)分析

    在年齡、性別相當(dāng)?shù)男∈笥乙恚謩e注射50μL三種劑量的水凝膠(10、20、40mg/kg)PBS溶液,在指定時間內(nèi)抽取血樣,對照組經(jīng)過同樣的方法處理。在指定時間間隔內(nèi),收集500μL血樣放入肝素化管中。離心10min后制得血漿樣品,通過液萃取,將紫杉酚從血漿中分離出來,測算藥物動力學(xué)參數(shù)。

    2.6 體外評估抗腫瘤效果

    EL-4細(xì)胞和4T1-熒光素酶細(xì)胞均在實(shí)驗(yàn)室保存。注射2×105EL-4細(xì)胞的小鼠作為淋巴瘤的動物模型;在乳房脂肪墊中注射2×1054T1-熒光素酶細(xì)胞的雌性小鼠,作為乳腺腫瘤的動物模型;每隔一天測算一次腫瘤的體重,通過公式來計(jì)算腫瘤體積:長×寬×(長+寬)/2。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到500mm3時,將小鼠隨機(jī)分組,包括:(1)淋巴瘤動物模型:10mg/kg*2紫杉酚;乳腺腫瘤的動物模型:10mg/kg*4TaxolR;從0天起,在規(guī)定的時間內(nèi),每隔一天注射一次TaxolR;(2)瘤內(nèi)注射50mL10mg/kg,20mg/kg和40mg/kg的水凝膠;(3)瘤內(nèi)注射PBS緩沖溶液作為對照組;給藥當(dāng)日記為0天。小鼠在接受治療后的體重,記作相對重量(%)。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 分子設(shè)計(jì)與水凝膠形成過程

    紫杉酚衍生物經(jīng)過酯鍵水解,釋放出紫杉酚分子,從而形成分子水凝膠。設(shè)計(jì)的化合物1Taxol-SA-GSSG具有以下優(yōu)勢:(1)丁二酸(SA)和氧化谷胱甘肽(GSSG),可用于活的有機(jī)體內(nèi);(2)GSSG具有較強(qiáng)的親水性,可以提高化合物1的水溶性;(3)GSSG市場上有賣,使化合物1的合成簡單易行。因此可用作分子凝膠因子(紫杉酚)的前體。

    在室溫(22~25℃)或37℃下,用磷酸鹽緩沖液(PBS,pH7.4),制備含有2.0wt%的化合物1溶液,用于測定凝膠性能。在室溫和37℃條件下,6小時后,觀察水凝膠的形成過程。LC-MS檢測結(jié)果顯示,在凝膠點(diǎn)、4天后和7天后,紫杉酚和SA分別自組裝形成57%,90%和95.4%的酯鍵。酯鍵的水解速度,主要依賴于溶液的pH值,pH值越高越容易,反之亦然。溶液的pH值不高于8.0,此外,紫杉酚上的酯鍵也可以被水解。水凝膠在室溫或在4℃時,可以穩(wěn)定存在,在PBS緩沖溶液(pH7.4)的水凝膠,在室溫下可保存3個月,酯鍵沒有發(fā)生任何水解?;衔?和PBS緩沖溶液水解過程的濃度范圍0.5~15.0wt%(低于0.5wt%一周后溶液澄清,化合物1在緩沖溶液中濃度為15wt%時最穩(wěn)定)。紫杉酚水凝膠只能通過水解過程形成,加熱-冷卻或借助有機(jī)溶劑都不能制得。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,紫杉酚可以通過水解過程形成水凝膠,在形成的水凝膠中紫杉酚濃度范圍較大。

    3.2 血流計(jì)

    采用血流計(jì)表征水凝膠的機(jī)械性能,測試水凝膠能否注射。血流計(jì)在含有2wt%化合物1的PBS溶液中靜止24h后,進(jìn)行動態(tài)頻率掃描。用注射器吸入凝膠,然后注入到小瓶中,5分鐘后,會再形成凝膠。結(jié)果顯示,形成的紫杉酚水凝膠可用于動物皮下組織注射。

    3.3 納米纖維形態(tài)學(xué)

    可以通過掃描電鏡(TEM)觀察到寬約25nm、長約幾個微米的納米纖維。這些納米纖維組成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),形成水凝膠。

    3.4 體外釋放

    在生理溫度37℃條件下,研究紫杉酚凝膠的體外釋放過程。將0.25mL的PBS緩沖溶液滴加到0.25mL含有不同濃度化合物1(原濃度=1.0,1.5和2.0wt%)的凝膠中。在預(yù)定時間點(diǎn),取出適量溶液用于檢測凝膠中累計(jì)釋放紫杉酚的量,再加入0.25mL新鮮的PBS緩沖溶液。結(jié)果表明含有不同濃度的紫杉酚凝膠具有相似的釋放特性。在剛開始的8小時,均以每小時1.4mg的速度釋放,在隨后的16小時里,以每小時0.75mg的速度釋放。

    3.5 最小致命劑量

    單次注射紫杉酚的劑量不超過20mg/kg,會對小鼠造成嚴(yán)重毒性,小鼠恢復(fù)正常行動至少需要24小時。單次注射紫杉酚的劑量為40mg/kg時,對小鼠是致命的,因此臨床注射紫杉酚的致命劑量在20~40mg/kg之間。與紫杉酚相比,紫杉酚水凝膠在小鼠體內(nèi)毒性較低。盡管小鼠在皮下注射150mg/kg紫杉酚水凝膠后,最初的幾天里體重下降,但致命劑量高達(dá)300mg/kg,是紫杉酚的7.5倍。在皮下注射紫杉酚水凝膠的劑量高于40mg/kg之后,4~7天內(nèi),會對小鼠的皮膚造成傷害,這是由于紫杉酚對所有細(xì)胞都有毒性。由此可知,高劑量紫杉酚水凝膠只能用于腫瘤內(nèi)注射,而不能用于皮下注射,因?yàn)樽仙挤铀z會對皮下細(xì)胞造成損傷,影響病人的身體健康。為了使紫杉酚水凝膠在皮下組織發(fā)揮作用,建議用量低于20mg/kg。

    3.6 抗腫瘤效果

    采用小鼠右側(cè)皮下組織的EL-4淋巴瘤動物模型和雌性小鼠4T1-熒光素酶乳腺腫瘤模型。研究紫杉酚水凝膠在體內(nèi)的抗腫瘤效果,當(dāng)乳腺腫瘤的體積達(dá)到435mm3時,向腫瘤中注射相同體積(50mL),不同劑量(10、20、40mg/kg紫杉酚)的水凝膠。結(jié)果顯示,紫杉酚水凝膠可以有效阻止乳腺腫瘤的生長,與相同劑量的紫杉酚相比,抗腫瘤效果更好。

    3.7 抑制新陳代謝

    直接將紫杉酚水凝膠注入腫瘤,可抑制乳腺癌的新陳代謝??勺⑸湟欢繜晒馑孛缸鳛榛祝―-熒光素),對體內(nèi)癌細(xì)胞進(jìn)行定位。與對照組相比,注射紫杉酚水凝膠溶液(10,20和40mg/kg)的小鼠,沒有明顯的新陳代謝過程,說明腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞已經(jīng)被紫杉酚消滅。

    3.8 對體重和血漿濃度的影響

    為了研究紫杉酚水凝膠對不同腫瘤的效果,記錄小鼠的體重變化。結(jié)果表明采用水凝膠治療的小鼠體重沒有明顯降低,與對照組相比,注射水凝膠劑量低于80mg/kg的小鼠,都保持正常體重。采用體內(nèi)緩釋給藥時,小鼠血液中紫杉酚濃度較低,說明水凝膠具有較強(qiáng)的生物相容性,緩釋給藥可減小對正常組織的副作用。

    4 結(jié)論

    結(jié)果表明,制備的紫杉酚水凝膠,可用于阻止腫瘤生長和新陳代謝;GSSG、PEG等親水性化合物均可用作制備紫杉酚水凝膠的前體;紫杉酚水凝膠在血液中濃度低、抗腫瘤效果好;在化療和臨床應(yīng)用中都具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

    參考文獻(xiàn)

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