慢性胰腺炎脂肪瀉及其危險因素分析

林金歡　杜婷婷　胡良皞　廖專　葉博　李白容　鄭兆泓　季鈞淘　王丹　張菂　畢雅維　曾祥鵬　李兆申

200433　上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內科

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·論著·

慢性胰腺炎脂肪瀉及其危險因素分析

林金歡杜婷婷胡良皞廖專葉博李白容鄭兆泓季鈞淘王丹張菂畢雅維曾祥鵬李兆申

200433上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內科

【摘要】目的探討慢性胰腺炎(CP)患者脂肪瀉發(fā)生情況及其危險因素。方法收集2000年1月至2008年12月在上海長海醫(yī)院消化內科住院治療的CP患者資料，用Kaplan-Meier法計算脂肪瀉累積發(fā)生率，脂肪瀉危險因素采用單因素分析及Cox比例風險模型逐步回歸分析。結果591例CP患者隨訪率為85.62%，平均隨訪時間(10.6±6.3)年。發(fā)生脂肪瀉152例(25.72%)，男女比例為3.61∶1，病因以特發(fā)性慢性胰腺炎(ICP)為主，有120例(78.95%)。CP確診后1、5、10年的脂肪瀉累積發(fā)生率為20%、26%、29%，男女性別的差異無統計學意義(P=0.143)。通過單因素分析篩選出發(fā)病年齡、確診年齡、性別、酗酒、吸煙、遺傳因素、膽管狹窄、胰腺假性囊腫、腹痛9個變量納入Cox比例風險模型分析，其中發(fā)病年齡(RR=1.055，P=0.035)、膽管狹窄(RR=1.943，P=0.041)和腹痛(RR=0.419，P=0.006)為CP患者脂肪瀉的獨立危險因素。結論超過四分之一的CP患者在病程中發(fā)生脂肪瀉，發(fā)病年齡大、膽管狹窄、腹痛為發(fā)生脂肪瀉的獨立危險因素。

【關鍵詞】胰腺炎，慢性；脂肪瀉；危險因素

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由各種原因引起的胰腺實質進行性炎癥反應，正常的胰腺實質被破壞并被纖維組織取代，導致胰腺組織結構和功能不可逆的損害，常伴有胰腺萎縮、胰管狹窄、擴張及結石形成，并在臨床上表現出不同程度的內、外分泌功能減退[1]。既往研究發(fā)現，伴隨胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)的CP患者早熟性動脈粥樣硬化、心血管事件、骨質疏松、骨折、免疫相關性疾病以及感染性疾病發(fā)生風險增加[2-4]。目前，臨床用于診斷輕、中度PEI的方法為有創(chuàng)性檢查，技術要求高，操作繁瑣，尚不能作為CP患者的常規(guī)檢查項目[5]，而當患者進展為重度PEI，因脂肪酶分泌量過低、脂類物質隨糞便排出過多而出現脂肪瀉時[6]，往往已錯過最佳治療時機。本研究以長海醫(yī)院消化內科CP臨床數據庫為基礎，總結CP患者中脂肪瀉的流行病學特征，探討脂肪瀉相關危險因素，以期指導臨床實踐中篩選PEI高危人群，盡早明確診斷，必要時行早期干預，改善患者預后。

資料和方法

一、研究對象

收集2000年1月至2008年12月上海長海醫(yī)院消化內科收治的符合CP診斷標準的患者。排除標準：(1)CP確診后2年內發(fā)生胰腺癌變的患者；(2)自身免疫性胰腺炎和溝槽狀胰腺炎患者。

二、診斷標準

1．CP診斷標準[7]：(1)典型的臨床表現(反復發(fā)作上腹痛或急性胰腺炎等)；(2)影像學檢查提示胰腺鈣化、胰管結石、胰管狹窄或擴張等；(3)病理學有特征性改變；(4)有胰腺內外分泌功能不全表現。具備(2)或(3)可確診；具備(1)和(4)為擬診。

2．酒精性慢性胰腺炎(alcoholic chronic pancreatitis, ACP)診斷標準[8-9]：男性酒精攝入量超過80 g/d或女性酒精攝入量超過60 g/d，持續(xù)2年以上。

3．遺傳性慢性胰腺炎(heredity chronic pancrea-titis, HCP)診斷標準[10]：兩代或兩代以上，有≥2位一級親屬或≥3位二級親屬存在復發(fā)性胰腺炎或CP。

4．創(chuàng)傷后慢性胰腺炎(post-traumatic CP)：有明確的腹部創(chuàng)傷史，影像學顯示胰腺損傷并胰管擴張。

5．胰管解剖異常：包括胰腺分裂和胰膽管匯合異常，通過影像學檢查明確。

6．特發(fā)性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancrea-titis，ICP)：未符合以上各類型CP者定義為ICP。

7．脂肪瀉診斷標準[11-12]：(1)臨床標準為慢性腹瀉伴松散、多脂、惡臭的糞便；(2)實驗室診斷標準為連續(xù)3d糞便脂肪定量檢測結果顯示糞便中脂肪含量超過14 g/d。

三、研究方法

詳細記錄患者性別、年齡、發(fā)病情況、入院后診治經過等，并建議其出院后1年內來院復診。復診時除常規(guī)行實驗室檢查與影像學檢查外，詢問患者糞便性狀，必要時行糞便脂肪定量檢測試驗，判斷是否并發(fā)脂肪瀉。對于未及時來院復診的患者，通過電話或書信方式隨訪病情變化與胰腺外分泌功能情況。所有患者均以CP發(fā)病為觀察起點，以最后一次隨訪、失訪或死亡時間為觀察終點。

四、統計學處理

結果

一、一般情況

2000年1月至2008年12月間長海醫(yī)院消化內科共收治591例CP患者，其中男性431例，女性160例，青少年(<18歲)患者67例。CP發(fā)病年齡與確診年齡分別為(42±16)歲和(45±16)歲。ACP 76例(12.86%)，HCP 2例(0.34%)，創(chuàng)傷后CP 2例(0.34%)，胰管解剖異常15例(2.54%)，ICP 496例(83.93%)。長期隨訪過程中失訪85例(14.38%)，死亡30例(5.08%)，平均隨訪時間(10.6±6.3)年。

二、脂肪瀉患者情況

591例CP患者中152例(25.72%)患有脂肪瀉，其中男性119例，女性33例，青少年15例。脂肪瀉首發(fā)年齡為(42±12)歲。發(fā)病至確診CP前已出現脂肪瀉者74例，CP確診后出現脂肪瀉者78例。脂肪瀉患者病因：ACP 27例(17.76%)，HCP 2例(1.32%)，創(chuàng)傷后CP 2例(1.32%)，胰管解剖異常1例(0.66%)，ICP 120例(78.95%)。

CP確診后1、5、10年的脂肪瀉累積發(fā)生率為20%、26%、29%(圖1)，男女性別的差異無統計學意義(P=0.143，圖2)。

圖1　CP確診后脂肪瀉累積發(fā)生率

三、影響脂肪瀉的單因素與多因素分析

排除發(fā)病至確診CP前已出現脂肪瀉的74例患者，將其余517例CP患者納入研究。結合患者情況與疾病病程特征，將17個變量作為新發(fā)脂肪瀉的潛在危險因素，先進行單因素分析，其中發(fā)病年齡、確診年齡、性別、酗酒、吸煙、遺傳因素、膽管狹窄、胰腺假性囊腫、腹痛9個因素的P<0.25，再納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，結果顯示發(fā)病年齡、遺傳因素、膽管狹窄、腹痛的P<0.05(表1)。由于本研究僅納入2例ICP患者，選擇偏倚較大，故發(fā)病年齡(RR=1.055，95%CI1.004～1.109,P=0.035)、膽管狹窄(RR=1.943，95%CI1.027～3.674,P=0.041)和腹痛(RR=0.419，95%CI0.226～0.775,P=0.006)為CP患者發(fā)生脂肪瀉的獨立危險因素。

圖2　CP確診后男性、女性脂肪瀉累積發(fā)生率

變 量RR值(95%CI)P值發(fā)病年齡1.013(1.000～1.027)0.063青少年0.714(0.328～1.555)0.397確診年齡0.991(0.977～1.004)0.180性別(男)2.001(1.100～3.639)0.023酗酒2.058(1.226～3.457)0.006吸煙1.975(1.241～3.144)0.004解剖異常0.381(0.053～2.743)0.338遺傳因素12.175(2.961～50.071)0.001結石0.918(0.578～1.457)0.717糖尿病1.388(0.745～2.588)0.301膽管狹窄1.845(1.013～3.358)0.045胰腺假性囊腫0.044(0.001～1.627)0.090腹痛0.493(0.271～0.897)0.020重癥AP0.047(0.000～9.107)0.255成功引流1.140(0.656～1.981)0.643成功ERCP引流0.813(0.405～1.633)0.561成功外科引流1.128(0.518～2.456)0.761

討論

CP并發(fā)PEI并不少見，但由于部分CP患者PEI程度較輕，癥狀隱匿，臨床診斷較為困難，當患者出現脂肪瀉時已處于重度PEI，臨床干預效果欠佳。通過探索脂肪瀉相關危險因素，對高危人群實現PEI的早防、早診、早治，是臨床亟待解決的問題。

本研究結果顯示，發(fā)病年齡是CP患者脂肪瀉的獨立危險因素，發(fā)病年齡較晚者更易發(fā)生脂肪瀉，其原因可能為年紀較輕的CP患者有較為完整的胰腺內外分泌功能和較強的損傷修復能力，隨訪時間又相對較短，病程早期階段未出現嚴重PEI。Layer等[13]認為，胰腺內外分泌功能不全在遲發(fā)型CP患者中進展更為迅速。本研究結論與其一致。

作為獨立危險因素之一，腹痛是CP患者就診的最主要原因，此類患者往往在病程早期階段尋求更為積極的治療。體外沖擊波碎石術與ERCP可擴張胰管，降低胰管壓力，在緩解腹痛的同時使胰液引流更為通暢，一定程度上改善了患者的胰腺外分泌功能。

胰腺疾病可繼發(fā)膽管狹窄，其主要原因包括胰腺炎性水腫壓迫、胰腺假性囊腫壓迫以及胰頭部腫塊[14]。CP以胰腺實質纖維化為病理基礎，可伴隨胰腺水腫、假性囊腫或胰頭部腫塊樣改變，這些病變提示胰腺組織結構的進一步破壞，并發(fā)脂肪瀉風險隨之增加。Ewald等[15]對60例十二指腸壺腹部狹窄的患者行十二指腸乳頭括約肌切開術，隨訪3年后發(fā)現，80%患者惡心、嘔吐、腹痛等癥狀緩解，所有患者胰腺外分泌功能均有好轉?？梢?，解除膽管狹窄可有效改善PEI。

1978年Sibert[16]首次報道了HCP并發(fā)PEI的病例。2009年Rebours等[17]在一項全國性的調查中發(fā)現，法國共有200例HCP患者分布于78個家庭，其中68人(34%)并發(fā)PEI，中位發(fā)病年齡29歲。之后Grocock等[18]觀察歐洲地區(qū)10個家庭中22例因A16V突變所致HCP患者，最終證實有8例(36%)存在不同程度的PEI。本研究中僅有2例HCP患者，均伴隨脂肪瀉。由于樣本例數過少，遺傳因素與脂肪瀉的相互關系有待進一步證實。

脂肪瀉累積發(fā)生情況在不同研究中心存在差異。Sandhu等[19]對159例CP患者長期隨訪后發(fā)現，在中位隨訪時間3.7年時脂肪瀉累積發(fā)生率為28%。本研究人群在CP確診后5年的脂肪瀉累積發(fā)生率為26%。除種族差異外，CP病因的差別也是造成兩者不同的重要原因。本研究人群以ICP為主，ACP所占比例較低，故脂肪瀉累積發(fā)生率低于外國人群。

由于脂肪瀉并非均由胰腺疾病所致，飲食習慣不佳、小腸疾病、腹瀉等都會造成不同程度的脂肪瀉，故本研究結果可能存在偏倚。另外，脂肪瀉的發(fā)生、發(fā)展較為緩慢，延長隨訪時間、增加研究例數可使研究結果更加可信，從而更好地指導臨床實踐，實現臨床應用價值。

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(本文編輯：呂芳萍)

Steatorrhea in patients with chronic pancreatitis and the risk factors

LinJinhuan,DuTingting,HuLianghao,LiaoZhuan,YeBo,LiBairong,ZhengZhaohong,JiJuntao,WangDan,ZhangDi,BiYawei,ZengXiangpeng,LiZhaoshen.DepartmentofGastroenterology,ChanghaiHospital,TheSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the occurrence and risk factors of steatorrhea in chronic pancreatitis (CP) patients. MethodsData of CP patients admitted to Department of Gastroenterology in Changhai Hospital from January 2000 to December 2008 were retrospectively analyzed．The cumulative rate of steatorrhea was calculated by using the Kaplan-Meier method. Univariate analysis and multivariate Cox proportional hazards regression model was performed to detect risk factors for steatorrhea. ResultsA total of 591 CP patients were included and 85.62% of them were followed up with an average duration of (10.6±6.3) years. There were 152(25.72%) patients who had steatorrhea and the ratio of men to women was 3.61∶1. The main cause for steatorrhea was ICP and there were 120 ICP patients who had steatorrhea. The cumulative rates of steatorrhea at 1, 5 and 10 years after CP diagnosis were 20%, 26% and 29%, respectively, and no significant differences were detected on the incidence in male and female patients (P=0.143). Nine variables identified from univariate analyses were involved in Cox proportional hazards regression mode1 were age of CP onset, age of CP diagnosis, gender, drinking, smoking, genetic factors, biliary stenosis, pancreatic pseudocyst and abdominal pain. The results demonstrated that age of CP onset (RR=1.055, P=0.035), biliary stenosis (RR=1.943, P=0.041) and abdominal pain (RR=0.419, P= 0.006) were the independent risk factors for steatorrhea in CP patients. ConclusionsMore than 25% of CP patients developed steatorrhea and old age of onset, biliary stenosis and abdominal pain were three independent risk factors for steatorrhea.

【Key words】Pancreatitis, chronic;Steatorrhea;Risk factors

(收稿日期：2015-12-28)

Corresponding author:Li Zhaoshen, Email: zhsli@81890.net

基金項目：國家自然科學基金(81100316、81422010、81300355和81470883)；上海市晨光計劃(12CG40)；上海市衛(wèi)生局青年基金(AB83070002011019)；上海市青年醫(yī)師培訓計劃(AB83030002015034)

通信作者：李兆申, Email: zhsli@81890.net

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.02.008

Fund program：National Natural Science Foundation of China(81422010, 81100316, 81470883, 81300355)；Shanghai ChenGuang Program(12CG40); Shanghai Health Bureau Youth Scientific Research Program(AB83070002011019)；Shanghai Outstanding Youth Doctor Training Program(AB83030002015034)