HD-MTX實例解析延遲排泄因素與藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

張夏蘭，沈夕坤，黃立峰，陳萬生

（1.上海長征醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215009）

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HD-MTX實例解析延遲排泄因素與藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)

張夏蘭1,2，沈夕坤2，黃立峰1，陳萬生1

（1.上海長征醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433；2.蘇州市中醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215009）

三例非霍奇金淋巴瘤患者接受了大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）化療，化療前血常規(guī)和肝腎功能均正常?；颊?行MTX 2 g化療后出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉、嚴(yán)重口腔黏膜潰瘍和急性腎功能不全?；颊?行MTX 1 g化療后，出現(xiàn)脊髓損害、粒細(xì)胞缺乏、發(fā)熱和口腔黏膜潰瘍。MTX濃度監(jiān)測結(jié)果提示前兩例患者出現(xiàn)了MTX的排泄延遲?；颊?行MTX 3 g化療后，及時對其監(jiān)測了48 h和72 h的MTX血藥濃度，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。臨床藥師分析前兩例患者出現(xiàn)MTX延遲排泄可能與化療前尿液pH值不達(dá)標(biāo)、水化量不足、質(zhì)子泵抑制劑合用等因素有關(guān)。建議在應(yīng)用HD-MTX化療時，應(yīng)重視堿化、水化和血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)48 h和72 h的濃度結(jié)果調(diào)整亞葉酸鈣的解救方案，盡量避免HD-MTX的不良反應(yīng)發(fā)生。

甲氨蝶呤；藥品不良反應(yīng)；排泄延遲；MTHFR基因型；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

[АBSTRАCT] Three non-hodgkin's lymphoma patients accepted chemotherapy with high-dose methotrexate (HD-MTX). Their routine blood tests, renal function and hepatic function were normal before chemotherapy. The first patient developed fever, diarrhea, severe oral mucosa ulcer and acute renal insufficiency after chemotherapy of MTX 2 g. The second patient developed spinal cord damage, agranulocytosis, fever and oral mucosa after chemotherapy of MTX 1 g. TDM results of MTX showed there was delayed excretion of MTX. Considering what happened to the above two patients, we monitored the blood concentrations of MTX on 48 h and 72 h in time during the therapeutic period of the third patient with MTX 3 g. The third patient didn't develop serious adverse drug reaction. Clinical pharmacists analyzed the factors of MTX delayed excretion might be the urine pH ＜ 7 before chemotherapy, insufficient hydration and combination of proton pump inhibitors. We should pay more attention to alkalization, hydration and blood drug concentration monitoring. We ought to adjust the dosage of leucovorin according to the concentrations of the 48 h and 72 h, in order to avoid the adverse drug reactions of HD-MTX.

大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）能透過血腦屏障，是治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤和白血病的重要化療藥物。HD-MTX在清除腫瘤細(xì)胞的同時，對正常和增殖迅速的組織也有殺傷作用，因其在體內(nèi)的分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄均存在很大的個體差異。盡管臨床對HD-MTX的使用已達(dá)成堿化、水化、常規(guī)監(jiān)測MTX 48 h和72 h血藥濃度并根據(jù)結(jié)果調(diào)整亞葉酸鈣解救劑量和頻次的共識，但仍有不少患者出現(xiàn)MTX的排泄延遲造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)[1]。筆者對臨床藥學(xué)工作中監(jiān)護(hù)的3例非霍奇金淋巴瘤患者使用HD-MTX的不同臨床結(jié)局進(jìn)行總結(jié)，分析造成MTX排泄延遲的原因。

1 病例概況

患者1，男性，41歲，體表面積2.11 m2，診斷為原發(fā)于骨的非霍奇金淋巴瘤（B細(xì)胞性），伴CNS浸潤，ⅣB期，IPI 2分，中低危組?；熐把Ｒ?guī)和肝腎功能正常，總蛋白47 g·L-1↓，白蛋白27 g·L-1↓，尿常規(guī)提示尿pH 5.0↓，尿葡萄糖4+↑。2015年10月23日行CVАD B方案化療：MTX （2 g，維持24 h，d1）+阿糖胞苷（3 g，q 12 h，d2 ～ 3），MTX結(jié)束12 h后給予亞葉酸鈣（25 mg，q 6 h）解救。同時予奧美拉唑鈉抑酸、碳酸氫鈉堿化尿液及水化等輔助治療。10月26日患者開始出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉，肌酐高達(dá)497 μmol·L-1，腎內(nèi)科會診診斷為藥物引起的急性腎功能不全，連續(xù)3 d血液透析減輕腎臟負(fù)荷和持續(xù)亞葉酸鈣解救。10月27日患者頻繁嘔吐伴頭暈，出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，行頭顱CT平掃、頭顱MRI檢查未見明顯異常。10月30日測定MTX-168 h濃度為3 μmol·L-1，遠(yuǎn)高于安全濃度0.1 μmol·L-1，提示MTX中毒，醫(yī)師考慮患者出現(xiàn)的腎功能不全、精神癥狀、嘔吐與MTX排泄延遲相關(guān)?；颊呓邮苓B續(xù)血液灌注3 d，行大劑量亞葉酸鈣（50 mg，q 6 h）解救治療，患者的嘔吐、反應(yīng)遲鈍、頭暈癥狀逐漸改善，10月31日患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏和嚴(yán)重口腔黏膜潰瘍，予升白、升血小板、抗菌和口腔對癥處理。11月2日監(jiān)測MTX-240 h濃度為0.8 μmol·L-1，11月5日查患者亞甲基四氫葉酸還原酶基因（MTHFR）結(jié)果為C677T雜合突變型。隨著MTX濃度進(jìn)行性下降，患者肌酐持續(xù)下降至77 μmol·L-1，11月6日查MTX-312 h濃度為0.07 μmol·L-1，已降至安全濃度以下?；颊吣I功能恢復(fù)正常，粒細(xì)胞缺乏癥狀得到糾正，口腔潰瘍逐漸愈合，于2015年11月20日出院。

患者2，男性，50歲，體表面積1.83 m2，診斷為非霍奇金淋巴瘤（彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，non-GCB型ⅣА期），IPI評分3分，中高危伴CNS侵犯。入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)和肝腎功能正常。尿常規(guī)pH 6.0，總蛋白58 g·L-1↓，白蛋白37 g·L-1。2015年10月23日行MTX（1 g，維持24 h，d1）+阿糖胞苷（1.5 g，q 12 h，d2 ～ 3）化療。10月24日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃，醫(yī)師考慮可能是阿糖胞苷導(dǎo)致藥物熱。當(dāng)天患者出現(xiàn)小便困難，臍以下感覺運(yùn)動障礙明顯，腦脊液檢查無明顯異常，腰椎磁共振顯示無明顯壓迫，考慮為藥物引起的脊髓損害?；熀蟮?天出現(xiàn)了粒細(xì)胞缺乏和口腔黏膜潰瘍，對癥處理并加大亞葉酸鈣解救后，監(jiān)測MTX化療后第14天血藥濃度為0.01 μmol·L-1。11月23日患者一般狀況欠佳，要求轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療。

患者3，男性，53歲，體表面積1.93 m2，診斷為非霍奇金淋巴瘤，結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻腔 ⅣB期，復(fù)發(fā)?；熐澳蛞簆H值為5.5，總蛋白42 g·L-1↓，白蛋白24 g·L-1↓，排除化療禁忌后，于2015年11月9日行甲氨蝶呤（3 g，維持24 h，d1） + 培門冬酶（3750 IU，d2）+地塞米松（20 mg，d1～4）化療，同時予抑酸、止吐、保肝、堿化尿液和水化。臨床藥師監(jiān)測44 h的MTX血藥濃度為1.49 μmol·L-1，68 h濃度為0.33 μmol·L-1，超過68 h安全濃度0.1 μmol·L-1，臨床藥師建議醫(yī)師繼續(xù)亞葉酸鈣解救直至復(fù)測92 h MTX濃度為0.09 μmol·L-1，降至安全范圍?；颊咦≡浩陂g出現(xiàn)靜脈炎，無其他不良反應(yīng)發(fā)生。

2 臨床資料和結(jié)局對比

3例患者均為非霍奇金淋巴瘤，患者1和患者2分別出現(xiàn)了急性腎功能不全和脊髓損傷。MTX排泄延遲定義為超過時間-血藥安全濃度標(biāo)準(zhǔn)，各個研究中心對MTX的延遲排泄有不同的判斷標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)學(xué)者將MTX的排泄延遲定義為用藥24 h后血藥濃度≥10 μmol·L-1，48 h的血藥濃度≥1 μmol·L-1，72 h的血藥濃度≥ 0.2 μmol·L-1[2]。根據(jù)藥物濃度監(jiān)測結(jié)果，患者1發(fā)生明顯的排泄延遲?；颊?雖不能追溯48 h和72 h的血藥濃度，根據(jù)臨床表現(xiàn)有粒細(xì)胞缺乏、發(fā)熱和口腔黏膜潰瘍，推測可能造成MTX延遲排泄，患者體內(nèi)MTX濃度過高而造成脊髓損傷。對于患者3監(jiān)測了MTX 48 h、72 h和96 h的血藥濃度，在低于安全濃度后停止亞葉酸鈣解救，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。3例患者的相關(guān)檢驗指標(biāo)及臨床表現(xiàn)詳見表1。

表1 三例接受HD-MTX化療患者的相關(guān)檢驗指標(biāo)及臨床表現(xiàn)比較Tab 1 Comparison of clinical manifestations and related laboratory indexes of three patients receiving HD-MTX chemotherapy

3 引起MTX排泄延遲的原因分析

3.1 尿液pH值過低

MTX主要通過腎臟排泄，代謝產(chǎn)物7-OH MTX溶解度低，在酸性環(huán)境下易形成結(jié)晶，引起尿液的過飽和，在腎小管沉積[3]。堿化在HD-MTX的目的是預(yù)防沉積物在腎小管蓄積引起腎毒性?；颊?化療前的尿pH值為5.0，臨床藥師與患者溝通后發(fā)現(xiàn)其口服碳酸氫鈉的依從性不佳，從化療后的尿液pH為6.5推測患者尿液未達(dá)到pH ＞ 7就接受HD-MTX化療，加重腎功能損傷。腎臟損害時MTX的排泄減少，藥物排泄過慢必定造成腎臟的負(fù)擔(dān)過重，如此循環(huán)易造成急性腎功能不全。Sand等[3]曾測定了11例患者接受HD-MTX后的血藥濃度與肌酐清除率的比值，在尿液pH為5.5時比值為0.88，pH為8.4時比值為2.62，多元回歸分析顯示隨著尿液pH值的升高，MTX的清除率顯著增加。研究提示尿液pH值 ＜ 6時應(yīng)及時堿化，預(yù)防急性腎功能損害。Kintzel等[4]證實同時口服和靜滴碳酸氫鈉與單獨(dú)靜滴碳酸氫鈉相比能縮短達(dá)到尿液pH ＞ 7的時間，縮短患者住院時間。因此建議患者在接受HD-MTX當(dāng)天給予5%碳酸氫鈉靜滴并預(yù)先給予口服碳酸氫鈉片。

3.2 水化量不足

水化一方面可增加MTX溶解度，減少結(jié)晶尿的風(fēng)險，另一方面可增加尿液中MTX的清除[3]?；颊?化療當(dāng)天的水化量為1850 mL，尿量為2300 mL?；颊?化療當(dāng)天的水化量為2650 mL，尿量為3200 mL?？偨Y(jié)前兩例患者的治療經(jīng)驗，臨床藥師建議醫(yī)師給予第3例患者足量水化量，并叮囑患者化療過程中盡量多飲水，化療當(dāng)天患者尿量為3800 mL。Kintzel等[4]也提出接受HD-MTX患者的尿量應(yīng)超過100 mL·h-1，即1 d超過2400 mL尿量。Zelcer等[5]提出水化的方法：給藥前靜脈滴注碳酸氫鈉0.5 mmol·kg-1，堿化至尿液pH ≥7，口服水化使給藥后的24 h內(nèi)尿量達(dá)到1500 ～ 1800 mL·m-2。MTX給藥24 h后靜脈滴注碳酸氫鈉 + 5%GS 3 L·m-2·d-1以維持尿量達(dá)到3000 ～ 4000 mL·m-2，以加速其代謝產(chǎn)物的排出。

3.3 藥物相互作用

有研究[6]分析了74例患者接受HD-MTX共171周期化療，測定24 h、48 h、72 h血漿中MTX的濃度，41例患者出現(xiàn)排泄延遲，正常排泄組和排泄延遲組人員在性別、年齡、體重方面無差異，在血清肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、MTX血藥濃度及合并質(zhì)子泵抑制劑（PPI）用藥方面有差異。優(yōu)化的多元回歸分析證明合用PPI是MTX延遲排泄的風(fēng)險因子。3例患者在住院期間均接受奧美拉唑抑酸護(hù)胃治療，PPI可能通過抑制位于乳腺癌耐藥相關(guān)蛋白，減少M(fèi)TX向尿液的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致MTX排泄延遲[7]。由于化療藥物的骨髓抑制作用，患者機(jī)體抵抗力下降，患者1先使用了亞胺培南西司他丁后聯(lián)合使用頭孢哌酮舒巴坦鈉和莫西沙星?；颊?出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏和發(fā)熱，使用了伏立康唑預(yù)防真菌感染，亞胺培南西司他丁預(yù)防厭氧菌及需氧菌感染經(jīng)驗性治療。目前報道的導(dǎo)致MTX排泄延遲的抗菌藥物包括青霉素類藥物，主要機(jī)制可能為抑制位于腎近端小管的hOАT1、hOАT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而減少M(fèi)TX的分泌；氟喹諾酮類藥物可能通過改變血漿蛋白結(jié)合率、損傷腎小球功能或干擾肝臟醛縮酶等機(jī)制，使MTX延遲排泄[8]?；颊?未出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏及發(fā)熱，未使用抗菌藥物，從而減少了藥物相互作用的概率。

3.4 MTHFR基因多態(tài)性

MTHFR是葉酸代謝過程的關(guān)鍵酶，C677T、А1298C是常見的基因多態(tài)位點(diǎn)。3例患者的MTHFR基因檢測結(jié)果均為C677T型，即雜合突變型，此基因型可能導(dǎo)致酶活性顯著下降，降低了MTX的清除率，增加了腎功能損傷發(fā)生的機(jī)率。Liu等[9]對中國181例急性淋巴白血病的患者進(jìn)行基因分型，C677C（野生型）、C677T（雜合突變型）和T677T（純合突變型）比例分別為21.8%、50.0%和28.1%，與亞洲人群基因分布相似。回顧性比較不同基因型的患者48 h體內(nèi)MTX的濃度差異，35例野生型濃度為（0.9±0.3） μmol·L-1，80例雜合突變型濃度為（1.2± 0.4）μmol·L-1，45例純合突變型濃度為（1.7 ± 0.8）μmol·L-1。與野生型相比，雜合突變型和純合突變型的MTX-48 h血漿濃度較高。有研究[10]顯示對64例接受252次HD-MTX治療的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MTHFR677突變基因型降低了MTX的清除率，加重了黏膜損傷的發(fā)生。臨床藥師建議使用HD-MTX前監(jiān)測MTHFR基因型，針對突變型人群需密切監(jiān)測MTX血藥濃度的變化。

3.5 低蛋白血癥

腫瘤患者普遍存在營養(yǎng)不足問題，白蛋白值偏低。Wiczer等[11]追蹤140例患者接受HD-MTX化療，就風(fēng)險因素與腎毒性進(jìn)行評價。作者首次報道了低蛋白血癥是引起腎功能損傷的風(fēng)險因子，可導(dǎo)致營養(yǎng)失調(diào)和慢性炎癥，還可能加強(qiáng)第三空間的形成，如腹水、胸水等，導(dǎo)致MTX蓄積在組織中，減慢清除，消耗血管容積最終導(dǎo)致腎臟損傷。

綜上，臨床藥師通過臨床藥學(xué)實踐，分析3例非霍奇金淋巴瘤患者接受HD-MTX的不同臨床結(jié)局和原因，認(rèn)識到足量的水化、尿液堿化至pH ＞ 7、及時監(jiān)測MTX 48 h和72 h血藥濃度并調(diào)整亞葉酸鈣解救策略、精簡聯(lián)合用藥和糾正低蛋白血癥的重要性，多與患者交流，關(guān)注臨床不良反應(yīng)的發(fā)生，提供高質(zhì)量的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以確?；颊哂盟幇踩行?。

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Аnalysis and pharmaceutical practices of factors of HD-MTX delayed excretion

ZHАNG Xia-lan1,2, SHEN Xi-kun2, HUАNG Li-feng1, CHEN Wan-sheng1
(1. Department of Pharmacy of Changzheng Hospital, Shanghai 200433, China; 2. Department of Pharmacy, Suzhou City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Suzhou 215009, China)

R969.4

А

1672 - 8157(2016)06 - 0342 -04

2016-05-19

2016-07-12）

黃立峰，男，副主任藥師，副教授，研究方向：抗腫瘤藥物臨床藥學(xué)。E-mail：huanglifeng@yeah.net

張夏蘭，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

E-mail：16748122@qq.com