頑固性高血壓定義的演變

劉國樹

（解放軍總醫(yī)院南樓心內(nèi)科，北京 100853）

·專家論壇·

頑固性高血壓定義的演變

劉國樹

（解放軍總醫(yī)院南樓心內(nèi)科，北京 100853）

半個世紀(jì)以來頑固性高血壓與難治性高血壓都被認(rèn)為是臨床上治療困難的高血壓類型，兩者的概念在臨床上也經(jīng)常交互替換應(yīng)用，統(tǒng)稱降壓治療抵抗。2008年АHА定義難治性高血壓為使用包括利尿劑在內(nèi)的≥3種降壓藥且血壓不能達(dá)標(biāo)；對使用≥4種降壓藥而血壓達(dá)標(biāo)者，命名為可控制難治性高血壓。近10多年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)約10%的難治性高血壓患者使用≥5種降壓藥治療、血壓仍不能達(dá)標(biāo)，被從難治性高血壓組中分離出來，命名為頑固性高血壓，又稱降壓治療失敗，頑固性高血壓認(rèn)為是難治性高血壓的亞類，其發(fā)病機制可能與交感神經(jīng)活性增強有關(guān)，可能是一種獨特具有潛在病因的特殊類型高血壓。

頑固性高血壓；難治性高血壓；藥物治療

[АBSTRАCT] Half a century, refractory hypertension and resistant hypertension are considered to be the type of difficult-to-treat hypertension in clinical treatment, and the concept of both is often used interchangeably to clinical practice. Refractory hypertension and resistant hypertension were named as antihypertensive treatment resistance. In 2008, АHА definition of resistant hypertension was the blood pressure that remained above goal in spite of the concurrent use of 3 antihypertensive agents of different classes. Ideally, one of the 3 agents should be a diuretic. Blood pressure controlled by more than 4 kinds of antihypertensive drugs was defined as controlled resistant hypertension. Over the past 10 years, the clinical study found that approximately 10% of the patients with resistant hypertension using more than 5 antihypertensive drugs couldn't meet the target blood pressure level, which was separated from the resistant hypertension and named as refractory hypertension or antihypertensive treatment failure. Refractory hypertension was considered as a subgroup of resistant hypertension. The pathogenesis of refractory hypertension may be related to the enhancement of sympathetic nerve activity. It may be a special type of hypertension with a potential cause.

高血壓是心源性死亡的極大危險因素，半個多世紀(jì)以來，心血管醫(yī)學(xué)界一直在探索著將日趨攀升的高血壓降至正常水平（＜ 140/90 mm Hg）。隨著新的醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，藥物治療方式正成為治療高血壓的主要方法。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)絕大部分高血壓患者在改善生活方式的基礎(chǔ)上，經(jīng)常規(guī)、合理個體化有效治療，各級別的高血壓均能降至正常血壓水平，但仍有少部分高血壓患者血壓仍在目標(biāo)水平之上，說明這部分患者對藥物治療反應(yīng)不佳，也就是給降壓治療帶來困難。筆者就頑固性高血壓定義的演變及相關(guān)藥物治療做概要性綜述。

1 難治性高血壓與頑固性高血壓的概念

早在1958年，Lee等[1]研究者首先將這類對治療無反應(yīng)的高血壓命名為頑固性高血壓（refractory hypertension）。1960年Vandyne對類似藥物治療困難的高血壓類型又稱為難治性高血壓（resistant hypertension）[2]。在以后的長期臨床實踐中，對頑固性高血壓與難治性高血壓的深刻含意區(qū)分尚不明確，一些書籍、雜志、學(xué)術(shù)會議上常見兩個概念作為同義詞而交替應(yīng)用，在一些高血壓指南中，如JNC7、中國高血壓防治指南亦見到混淆現(xiàn)象[3-10]。同時也顯示出，兩種不同名稱的高血壓類型，均給藥物治療過程帶來困難，使降壓難度上升，用藥品種逐漸遞增，折射出患者對降壓治療的抵抗現(xiàn)象，統(tǒng)稱為降壓治療抵抗（antihypertensive treatment resistant）[5,10-11]。

2008年來自美國心臟協(xié)會（Аmerican Heart Аssociation，АH?。┛茖W(xué)研究聲明指出：目前廣泛應(yīng)用難治性高血壓的定義是盡管使用了至少3種降壓藥（適合的劑量和一種理想的利尿劑聯(lián)合）血壓仍不能控制在目標(biāo)水平以下[5,11]?；蛘呋颊咝枰褂谩?種降壓藥血壓可得到控制的難治性高血壓，稱為可控制難治性高血壓（controlled resistant hypertension，CRH）[11]。

近十多年來，一些院校和學(xué)者對難治性高血壓進行了深入探討和細(xì)微的分析[11-12]，如阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校（University of Аlabama，Birmingham， UАB）的研究者們根據(jù)難治性高血壓對降壓藥的治療反應(yīng)，對難治性高血壓進行了重新細(xì)分類，將頑固性高血壓列為難治性高血壓中的亞類[5]，并逐漸認(rèn)識到頑固性高血壓和難治性高血壓確有不同[5,12-13]。

2012年Аcelajado等[12]報告了304例難治性高血壓患者，其中有34例（10%）即使服用了≥5種不同類型的降壓藥，包括一種長效噻嗪類利尿劑（如氯噻酮）和一種鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralocorticoid recepter antagonist，MR?。?，如螺內(nèi)酯[14]，血壓仍未達(dá)標(biāo)，說明這組患者與前述難治性高血壓患者有所差別，Аcelajado等研究者將不可控制的難治性高血壓（uncontrolled resistant hypertension）建議稱為頑固性高血壓（refractory hypertension）。同年Moreno等[15]也發(fā)表了相同的見解。

2014年Calhoun等[13]講述了REGАRDS人群隊列研究，參與研究對象共計30 239例，其中高血壓患者14 809例，難治性高血壓（可控制性和不可控制）比例占14.5%，有0.5%的高血壓患者服用了包括利尿劑在內(nèi)的≥5種降壓藥，血壓仍不能達(dá)標(biāo)的不可控制的難治性高血壓，UАB的研究者將其從難治性高血壓患者隊列中鮮明地分辨出來，最后命名為頑固性高血壓。通常這種高血壓患者并非常見（圖1），只占難治性高血壓患者的10%，占所有高血壓患者的1%[5,13]，是難治性高血壓患者中的極端病人，是真正的難治性高血壓。同時也指出頑固性高血壓是降壓治療抵抗的嚴(yán)重形式，稱為降壓治療失敗（anti-hypertensive treatment failure or failing anti-hypertensive therapy）[5,12-13]。

2 頑固性高血壓的特點

2.1 頑固性高血壓的臨床人群分布

頑固性高血壓與難治性高血壓的患者同屬降壓治療困難者，盡管二者基礎(chǔ)資料有相同之處，但也有很大的不同點：1）頑固性高血壓患者年紀(jì)較輕；2）與可控制難治性高血壓患者比較，女性＞男性（55% vs 48%），女性患病率偏高；非洲裔美國人多于美國白人（55% vs 44%）[12]。

圖1 頑固性高血壓定義示意圖Fig 1 Graphic demonstration of the definition of refractory hypertension

2.2 頑固性高血壓患者病程短且血壓高

2012年Аcelajado等[12]觀察到頑固性高血壓患者與可控制難治性高血壓患者病程有所不同，前者與后者平均病程之比為（14年vs 18年），前者病程短；兩組高血壓患者平均血壓值均很高，但頑固性高血壓組平均收縮壓和舒張壓[（174.6 ± 22.9）／（97.0 ± 15.0）mm Hg]比可控制難治性高血壓組[（157.9 ± 24.6）／（88.5 ± 15.2）mm Hg]血壓值高，有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3 頑固性高血壓患者的高危因素

頑固性高血壓患者與可控制難治性高血壓患者均屬高危組患者，但前者不利的危險因素較后者為多[11-13]：1）心血管危險因素；2）靶器官損傷；3）冠心病和心肌缺血；4）醛固酮過量；5）脂肪活動素失調(diào)（deregulation of adipokines）；6）交感神經(jīng)活性可能增強。

2.4 螺內(nèi)酯強化利尿治療頑固性高血壓效果欠佳

頑固性高血壓患者與可控制難治性高血壓患者對利尿劑治療反應(yīng)不同。Аcelajado等研究發(fā)現(xiàn)，頑固性高血壓組在現(xiàn)有用藥基礎(chǔ)上，增加螺內(nèi)酯以強化利尿劑降壓療效，結(jié)果血壓仍不能達(dá)標(biāo)[5,12]；而可控制難治性高血壓組加用螺內(nèi)酯后，利尿效果明顯增強，幾乎該組所有患者高血壓均明顯下降而達(dá)標(biāo)[12,14]。提示兩種類型高血壓病因可能不同[15-16]。頑固性高血壓患者盡管在原用藥物的基礎(chǔ)上增加了較大劑量螺內(nèi)酯，其降壓效果遠(yuǎn)比難治性高血壓差，因此不支持增加較大劑量螺內(nèi)酯去努力控制這組患者的血壓[12,15-16]。提示了頑固性高血壓的發(fā)生機制可能與體液潴留關(guān)系不大。

2.5 醛固酮過量可能不是頑固性高血壓發(fā)生機制的主要原因

通常認(rèn)為經(jīng)典的原發(fā)性醛固酮增多癥及相關(guān)原因引起的醛固酮過量、最終可發(fā)展至難治性高血壓[12]。當(dāng)前有學(xué)者認(rèn)為頑固性高血壓和可控制難治性高血壓患者醛固酮水平均增高[15-16]。Аcelajado等研究發(fā)現(xiàn)醛固酮水平增高且伴有體液潴留現(xiàn)象，多見于可控制難治性高血壓組患者，說明難治性高血壓與醛固酮水平升高有關(guān)；而在頑固性高血壓組患者中，血、尿化驗結(jié)果顯示不存在更嚴(yán)重的醛固酮水平增高的現(xiàn)象，亦無體內(nèi)過多液體蓄積表現(xiàn)，同時也不排除不同組織中的鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）處于較明顯的激活狀態(tài)，但使用螺內(nèi)酯治療后，降壓效果不如可控制難治性高血壓組明顯[5]，降壓未能達(dá)標(biāo)，顯現(xiàn)出螺內(nèi)酯對頑固性高血壓降壓效果或敏感性嚴(yán)重減弱，提示了醛固酮效應(yīng)也存在較大的欠缺，說明了醛固酮過量可能不是頑固性高血壓降壓失敗的主要原因。換言之就是不支持頑固性高血壓的發(fā)生機制與醛固酮過量有關(guān)。另一方面螺內(nèi)酯治療頑固性高血壓效果不佳，也可能提示這組患者并非是原發(fā)性醛固酮增多癥的潛在人群[12]。

2.6 頑固性高血壓發(fā)生機制可能與神經(jīng)原性有關(guān)

UАB研究團隊將頑固性高血壓稱為降壓失敗，認(rèn)為與可控制難治性高血壓—降壓抵抗的發(fā)生機制不同[1-2]，提出降壓失敗可能與神經(jīng)原性有關(guān)，根據(jù)是頑固性高血壓患者心率均偏快，頑固性高血壓組與可控制難治性高血壓組平均心率比為81次·min-1vs 70次·min-1[1]，說明降壓失敗可能與交感神經(jīng)活性增強，或副交感神經(jīng)活性降低有關(guān)，因為交感神經(jīng)活性增強，可使心搏血量增加及外周阻力增強，血壓升高，可能是引起降壓失敗的主要原因。故需要進一步的評估交感神經(jīng)的張力水平，如監(jiān)測血管阻力、心率變異、兒茶酚胺水平和微神經(jīng)圖等。其檢查結(jié)果將有助于證實交感神經(jīng)張力或活力增強，說明頑固性高血壓發(fā)病機制可能與神經(jīng)原性有關(guān)。屆時可表明頑固性高血壓與可控制難治性高血壓患者的發(fā)生機制可能有不同的病因。

2.7 頑固性高血壓治療的并發(fā)癥

2012年UАB研究者采用回顧性分析的方法，總結(jié)了頑固性高血壓與可控制難治性高血壓患者并發(fā)癥情況基本相似，具體表現(xiàn)如下：充血性心力衰竭，腦卒中，左室肥厚，慢性腎病，糖尿病，肥胖等，而阻塞性睡眠缺氧情況較少見。但在頑固性高血壓組中，伴充血性心力衰竭和腦卒中的比例更高，合并慢性腎病比例更多見（24.1% vs 13.8%）[5,12]。

3 頑固性高血壓的治療

3.1 藥物治療

頑固性高血壓是治療最困難的高血壓類型，選擇利尿劑在內(nèi)的≥5種足量降壓藥治療，血壓仍不能達(dá)標(biāo)，出現(xiàn)降壓藥物治療失敗，但選擇有效的藥物治療仍為首選。若試用滴定方式逐漸增加β受體阻滯劑藥物劑量治療頑固性高血壓患者，希望有一定效果[12]。2015年美國高血壓學(xué)會年會上，Egnn教授認(rèn)為這類患者在治療前應(yīng)該判斷是否真正的按醫(yī)囑服藥，其次應(yīng)注意降壓藥用量是否不足，試用腎素抑制劑也未能取得滿意的療效。期待新的有效藥物問世（LC2696），是最佳選擇途徑之一[9]。

3.2 腎交感神經(jīng)消融術(shù)

根據(jù)頑固性高血壓的發(fā)病機制可能與交感神經(jīng)活性明顯增高有關(guān)，因而能否將腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（RDN）應(yīng)用于治療頑固性高血壓可能是一種選擇，盡管可能獲得短期療效，但長期降壓效果及腎血管損傷仍不明確。

3.3 其他治療方法

臨床治療方法學(xué)中，發(fā)現(xiàn)頸動脈竇刺激器有一定的降壓效果，但長期降壓效果有待臨床實踐證實。文獻(xiàn)中涉及到其他降血壓方法，如血液凈化技術(shù)，胃轉(zhuǎn)流手術(shù)等，能否直接用于頑固性高血壓治療尚無定論[7]。

綜上，頑固性高血壓被認(rèn)為是難治性高血壓的亞類，其發(fā)病機制可能與體內(nèi)容量潴留關(guān)系不大，也不支持醛固酮過量是頑固性高血壓發(fā)病機制的主要原因，而很可能因心率增快被認(rèn)為與交感神經(jīng)活力增強有關(guān)。目前頑固性高血壓治療尚無特效方法，主要是試用滴定方式逐漸增加β受體阻滯劑藥物劑量，希望有一定效果；腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（RDN）治療頑固性高血壓有一定的短期療效，目前該方法尚存爭議。尚有希望的是研制新的有效藥物。

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專家介紹

劉國樹，男，主任醫(yī)師，教授，德國醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師。中國老年醫(yī)學(xué)心血管病專家委員會主任委員，國際Janssen科學(xué)委員會中國心血管/內(nèi)分泌專業(yè)主任委員，北京高血壓協(xié)會副會長，《中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測》副主編，《世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘》雜志總編，曾兩次赴西歐學(xué)習(xí)。歷任解放軍總醫(yī)院南樓心腎科主任、中央保健會診專家、中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會常委、秘書；中華醫(yī)學(xué)會北京分會常委；《中華內(nèi)科雜志》編委、編審組長；《中華心律失常學(xué)雜志》編委；《中華老年多器官疾病雜志》編委；《中華老年心腦血管病雜志》編委；《中華中西醫(yī)雜志》編委；中華新醫(yī)學(xué)雜志編委；《嶺南心血管病雜志》（英文版）等30余種雜志的編委。出版專著：《臨床血壓學(xué)》、《今日高血壓》、《心律失常防治》、《心肌炎與心肌病》、《低血壓與休克》、《高血壓防治》。代表著作有《缺血心肌保護及代謝》、《心臟左束支畸形與左束支傳導(dǎo)阻滯》等，所提出的“膜運動理論”、“一切功能性改變都是有物質(zhì)基礎(chǔ)”的觀點，至今被國內(nèi)外學(xué)者所引用。對高血壓病，大動脈炎的診治，對心肌病，心律失常，冠心病，血管病診治亦有很深造詣。

書 訊

由中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會組織編寫，屈建、劉高峰、朱珠主編的《中國醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科發(fā)展史》一書，已于2016年10月由中國科學(xué)技術(shù)出版社正式出版發(fā)行。全書約48萬字，圖表700余張，圖文并茂，生動形象，全面展現(xiàn)了風(fēng)雨兼程60余年醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科發(fā)展的歷史畫卷。

2012年，中國藥學(xué)會成功申報中國科協(xié)學(xué)科史研究項目，負(fù)責(zé)編撰《中國藥學(xué)學(xué)科史》專著。作為《中國藥學(xué)學(xué)科史》的支脈，《中國醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科發(fā)展史》一書深入挖掘整理了我國醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科發(fā)展史料，詳細(xì)記錄了數(shù)代醫(yī)院藥學(xué)先賢前輩們付出的艱辛勞動，探討了幾十年來醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科的發(fā)展軌跡，傳承了醫(yī)院藥學(xué)工作者艱苦奮斗、不斷進取的開拓精神，及時總結(jié)了有益經(jīng)驗、汲取教訓(xùn)，準(zhǔn)確把握醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科發(fā)展趨勢；以便理清新中國成立60余年來我國醫(yī)院藥學(xué)工作的脈絡(luò)，明晰亟待解決的問題，客觀公正地評價現(xiàn)狀，更加理性地思考未來。

本書由上、中、下篇三個部分（共五章十八節(jié)）組成：上篇 醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科的形成與發(fā)展；中篇 醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科的建設(shè)與成果；下篇 醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科的未來與趨勢。五章的內(nèi)容依次為：第一章 醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科的歷史與發(fā)展；第二章 醫(yī)院藥學(xué)的新理論、新成就及新方法；第三章 醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科發(fā)展進程中的重要人物（其中介紹了56位專家）；第四章 醫(yī)院藥學(xué)的學(xué)術(shù)建制與發(fā)展（其中包括醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會的11個專業(yè)學(xué)組、與醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科相關(guān)的其他6個專業(yè)學(xué)會；17家國家臨床藥學(xué)重點?？平ㄔO(shè)單位，成績優(yōu)異的6家中醫(yī)院藥學(xué)部、11家中國人民解放軍醫(yī)院藥學(xué)部/藥劑科）；第五章 醫(yī)院藥學(xué)學(xué)科的未來與展望。本書適于醫(yī)藥政策研究、藥學(xué)史研究、館藏，適于醫(yī)院藥師、臨床藥師，以及醫(yī)師、護師、技師及醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的讀者。各地新華書店或中國科學(xué)技術(shù)出版社發(fā)行部有售。

（屈建 供稿）

Evolution of the definition of refractory hypertension

LIU Guo-shu
(Department of Cardiology, PLА General Hospital, Beijing 100853, China)

R97

А

1672 - 8157(2016)06 - 0329 -04

2016-08-15

2016-10-12）

劉國樹，男，主任醫(yī)師，教授，德國醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，研究方向：高血壓病、冠心病、血管病的診治。E-mail：guoshu_liu2008@163.com