紫杉醇及其衍生物在局部進展期乳腺癌新輔助化療中的臨床療效分析

鄧江波　羅伙英　吳家寶

【摘要】 目的：分析紫杉醇及其衍生物多西紫杉醇聯(lián)合吡柔比星和環(huán)磷酰胺方案在局部進展期乳腺癌的新輔助化療中的臨床療效和毒副反應。方法：選取2011年1月-2013年12月本院乳腺外科共分組完成新輔助化療的73例進展期乳腺癌患者（ⅡB～ⅢC期），將其隨機分為兩組：紫杉醇組29例，多西紫杉醇組44例，均聯(lián)合吡柔比星和環(huán)磷酰胺進行化療；兩組新輔助化療均以21 d為一療程，共完成4～6個療程。觀察比較兩組患者的化療療效及毒副反應。結(jié)果：經(jīng)化療后，多西紫杉醇組的完全緩解率40.91%明顯高于紫杉醇組的17.24%，總有效率93.18%明顯高于紫杉醇組的72.41%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。多西紫杉醇組和紫杉醇組的病理完全緩解率分別為31.82%和31.03%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。多西紫杉醇組中骨髓抑制和惡心嘔吐癥狀發(fā)生率明顯高于紫杉醇組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而兩組其他毒副反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：多西紫杉醇聯(lián)合吡柔比星和環(huán)磷酰胺針對局部進展期乳腺癌的新輔助化療的臨床療效比紫杉醇更顯著，然而骨髓抑制和惡心嘔吐副反應明顯，但均可預防控制。

【關(guān)鍵詞】 多西紫杉醇； 紫杉醇； 進展期乳腺癌； 臨床療效； 毒副反應

Clinical Curative Effect Analysis of Paclitaxel and Its Derivative in Locally Advanced Breast Cancer Patients with Neoadjuvant Chemotherapy/DENG Jiang-bo，LUO Huo-ying，WU Jia-bao.//Medical Innovation of China，2016，13（06）：055-058

【Abstract】 Objective：To analyze the clinical efficacy and toxicity of Paclitaxel and its derivative（Docetaxel） combined with Pirarubicin Hydrochloride and Cyclophosphamide in locally advanced breast cancer patients with neoadjuvant chemotherapy.Method：A total of 73 patients with locally advanced breast cancer（ⅡB-ⅢC） who completed the new adjuvant chemotherapy admitted to breast surgery in our hospital were selected and divided into the Paclitaxel group for 29 cases and the Docetaxel group for 44 cases.The two groups were combined with Pirarubicin Hydrochloride and Cyclophosphamide for chemotherapy.Neoadjuvant chemotherapy had four-six cycles，21 days for a course of treatment.The clinical efficacy and toxicity of neoadjuvant chemotherapy between the two groups were observed and compared.Result：After chemotherapy，the clinical complete remission rate and total effective rate of Docetaxel group were 40.91% and 93.18%，which were significantly higher than 17.24% and 72.41% of the Paclitaxel group， the differences were statistically significant（P<0.05）.Otherwise，the pathological complete remission rates of Docetaxel group and Paclitaxel group were 31.82% and 31.03% respectively，there was no statistically significant difference（P>0.05）.The incidence rates of bone marrow suppression and nausea and vomiting in Docetaxel group were significantly higher than those in the Paclitaxel group，the differences were statistically significant（P<0.05），but there were no statistically significant differences in other toxic side effects between the two groups（P>0.05）.Conclusion：The clinical efficacy of Docetaxel combined with Pirarubicin Hydrochloride and Cyclophosphamide in locally advanced breast cancer patients with neoadjuvant chemotherapy is significantly better than Paclitaxel，but the bone marrow suppression and nausea and vomiting of toxicity are obvious，can be prevented and controlled.

【Key words】 Docetaxel； Paclitaxel； Locally advanced breast cancer； Clinical efficacy； Toxic side effects

First-authors address：The Peoples Hospital of Yingde City，Yingde 513000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.06.016

當前，乳腺癌已成為危及女性生命的常見惡性腫瘤之一，治療方向明確，其中的新輔助化療是針對局部相對進展期患者在手術(shù)之前所進行的全身性輔助化療，目的在于腫瘤降期，有利于手術(shù)的根治性，當前已成為乳腺癌綜合治療的重要步驟[1-4]。紫杉類及其衍生物為主的新輔助化療方案臨床已廣泛應用，最新研究認為，多西紫杉醇半衰期長，可在細胞內(nèi)長時間儲留，因此，它對腫瘤的干擾作用是同類紫杉醇的2倍[5]。但是，局部進展期的乳腺癌患者在使用多西紫杉醇和紫杉醇行新輔助化療時的有效性和毒性是否存在差異，需要進行更多的研究[6]。本文前瞻性隨機納入73例完成新輔助化療的局部進展期乳腺癌患者進行分組研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2013年12月本院乳腺外科共分組完成新輔助化療的73例進展期乳腺癌患者（ⅡB～ⅢC期）。納入標準：年齡30～65歲、

明確病理診斷為乳腺癌、影像學資料及活檢臨床病理臨床分期ⅡB～ⅢC期（T：最大徑>5 cm或N：區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M：不伴遠處轉(zhuǎn)移）、無其他惡性腫瘤史或合并其他腫瘤、無化療禁忌證、PS（體力狀況評分）狀態(tài)≤2分。入院后由護士將所有患者隨機分為兩組：多西紫杉醇組44例，平均年齡（48±10）歲；紫杉醇組29例，平均年齡

（47±9）歲。其中浸潤性導管癌58例，浸潤性小葉癌15例；輔助檢查提示腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1～3枚者50例，4～9枚者17例，10枚以上者6例。所有患者中有糖尿病史者8例，合并冠心病者12例，合并高血壓病11例。兩組患者的年齡及腫瘤大小等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 多西紫杉醇組采用多西紫杉醇75 mg/m2+吡柔比星40 mg/m2+環(huán)磷酰胺600 mg/m2的化療方案，紫杉醇組采用紫杉醇175 mg/m2+吡柔比星40 mg/m2+環(huán)磷酰胺600 mg/m2的化療方案。按照化療方案，21 d為一療程，要求患者術(shù)前完成4～6個療程化療?；熐爸刚鳎喊准毎嫈?shù)≥4×109/L或中性粒細胞數(shù)≥2000/mm3，血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≤1.25倍正常值?；熐皬筒檠Ｒ?guī)、肝腎功能及心電圖檢查，化療過程定期復查血常規(guī)，必要時2～3次/d，表現(xiàn)為重度骨髓抑制者應用人粒細胞集落刺激因子進行升白治療；常規(guī)化療前及化療后給予輔助止吐藥物；化療后常規(guī)給予保肝藥物治療。

1.3 觀察指標及療效判定標準 比較兩組患者的有效率、毒副反應，每3個月到半年通過彩超或CT檢查評估，評估內(nèi)容包括無病生存期、總生存期等。

1.3.1 化療療效評估 如鮑朝輝[7]所述，化療前、后由指定專人進行臨床觸診、化療前后由專人專機進行彩超檢測、專人專機進行鉬鈀檢查。同時檢查原發(fā)灶和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶。所有患者均完成化療并接受手術(shù)，手術(shù)后大體標本及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶再次行病理學診斷。評估依據(jù)“國際抗癌聯(lián)盟（UICC）”實體瘤療效評定標準，分4級：完全緩解：化療后臨床體檢腫瘤病灶完全消失；部分緩解：化療后腫瘤原發(fā)病灶雙徑乘積減少50%以上；疾病穩(wěn)定：化療后腫瘤大小減少不超過50%或增加少于25%，并無新病灶出現(xiàn)；疾病進展：腫瘤大小增加25%以上或在局部或遠處出現(xiàn)新的病灶?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。病理完全緩解特指化療后手術(shù)切除標本中無腫瘤病灶殘留或僅殘留原位癌組織。

1.4 毒副反應評估 每次化療前后對療程毒副反應進行評估，包括消化道反應、血液系統(tǒng)毒性反應、脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、肝腎功能改變、心臟功能受損等，按照WHO常見抗癌藥物毒副反應分級標準進行分級，兩兩比較評估。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組新輔助化療療效比較 經(jīng)化療后，多西紫杉醇組的完全緩解率40.91%明顯高于紫杉醇組的17.24%，總有效率93.18%明顯高于紫杉醇組的72.41%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者病理完全緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而多西紫杉醇組化療前有35枚區(qū)域淋巴結(jié)陽性，紫杉醇組有29枚區(qū)域淋巴結(jié)陽性，經(jīng)化療后區(qū)域淋巴結(jié)病理轉(zhuǎn)陰性率，多西紫杉醇組共有17例轉(zhuǎn)陰，紫杉醇組7例轉(zhuǎn)陰，分別為38.64%和24.14%，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.197），見表1。

2.2 兩組新輔助化療毒副反應比較 兩組最終均能耐受化療，并完成手術(shù)，無因不良毒副反應而退出者。在所有的不良反應中，主要包括骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能改變、腎功能改變、腹瀉、便秘、口腔潰瘍。結(jié)果顯示，多西紫杉醇組中骨髓抑制和惡心嘔吐癥狀發(fā)生率均明顯高于紫杉醇組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。其中，骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞降低和血小板減少，均表現(xiàn)為3度以上血液系統(tǒng)毒性反應，惡心嘔吐癥狀在多西紫杉醇組中表現(xiàn)明顯，多數(shù)必須在化療前給予止嘔預防性處理，而紫杉醇組相對優(yōu)于前者。兩組脫發(fā)、肝腎功能損傷、腹瀉、便秘和口腔潰瘍等其他毒副反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

3 討論

當前，晚期乳腺癌的術(shù)前新輔助化療已經(jīng)在國際上得到通用并列為標準化療方案，已成為綜合治療的重要組成部分[8]。研究認為，部分患者術(shù)后生存率與新輔助化療療效有關(guān)，反應較好，并且能達到完全緩解的術(shù)后生存率同比增高[9]。有學者開展動物實驗和臨床試驗，認為術(shù)前對局部晚期乳腺癌行新輔助藥物化療能有效控制腫瘤播散，殺滅臨床病灶，并有效改善術(shù)后生存率[10-11]。

相對而言，多西紫杉醇和紫杉醇已成為治療乳腺癌的最小有效化療藥物之一。以往常規(guī)使用蒽環(huán)類藥物化療[12]，多表現(xiàn)出耐藥，尤其對于晚期或復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，紫杉醇類藥物的出現(xiàn)，顯示出了明顯的治療效果，當前并沒有完整的理論及臨床試驗證明兩者中誰的藥效更強，因此得到學術(shù)界的強烈關(guān)注。TAX 311Ⅲ期臨床試驗結(jié)果研究顯示，部分晚期或復發(fā)的乳腺癌或已使用過蒽環(huán)類藥物化療的患者中，再次術(shù)前使用泰索帝，中位總生存時間為15.4個月，而紫杉醇組的中位總生存時間12.7個月，較前者相比差異具有統(tǒng)計學意義，另一項檢測指標疾病進展時間，前者明顯超過紫杉醇組（P<0.01），差異同樣具有統(tǒng)計學意義，而臨床有效性評價顯示，在腫塊縮小的患者中，泰索帝組占比37%，而紫杉醇組為26%，前者同樣較后者高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），結(jié)果顯示泰索帝在晚期乳腺癌治療中具有明顯臨床療效[13]。

然而，多西紫杉醇和紫杉醇用于局部進展期或晚期乳腺癌新輔助化療的對照研究并未見臨床研究報道。本研究顯示，多西紫杉醇組的臨床總有效率為93.18%（41/44），這與王芬[14]所述結(jié)果基本一致，而紫杉醇組為72.41%（21/29），前者明顯高于后者，且多西紫杉醇組的完全緩解率40.91%明顯高于紫杉醇組的17.24%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。而兩組病理完全緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。分析其原因，病理完全緩解與臨床緩解概念上不同，臨床上認為有效緩解的可能仍存在病理上的癌性浸潤，而病理完全緩解除了化療以外，腫瘤大小淋巴結(jié)陽性均可影響病理完全緩解率。此外，化療后區(qū)域淋巴結(jié)病理轉(zhuǎn)陰性情況，多西紫杉醇組共有17例轉(zhuǎn)陰，紫杉醇組7例轉(zhuǎn)陰，從結(jié)果分析，差異無統(tǒng)計學意義，表明兩者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌化療轉(zhuǎn)陰率大致相同。同時，毒副反應結(jié)果顯示，多西紫杉醇組中骨髓抑制和消化道反應的惡心嘔吐癥狀發(fā)生率明顯高于紫杉醇組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中，骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞降低和血小板減少，均表現(xiàn)為3度以上血液系統(tǒng)毒性反應。惡心嘔吐癥狀在多西紫杉醇組中表現(xiàn)明顯，多數(shù)必須在化療前給予止嘔預防性處理，而紫杉醇組相對優(yōu)于前者。其他毒副反應包括脫發(fā)、肝腎功能損傷、腹瀉、便秘和口腔潰瘍癥狀發(fā)生率相比，兩者比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。分析原因，可能與藥理作用有關(guān)，紫杉醇為抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細胞有絲分裂。而多西紫杉醇是紫杉醇的衍生物，水溶性強，作用機制與紫杉醇相同，但是穩(wěn)定微管作用比紫杉醇大2倍。

綜上所述，在局部進展期乳腺癌的新輔助化療方法中，多西紫杉醇的使用給化療方案多出了不同的選擇，本研究結(jié)果顯示，多西紫杉醇的臨床有效緩解率明顯高于紫杉醇。雖然它的毒副反應在骨髓抑制和消化道惡心嘔吐癥狀上多于后者，但經(jīng)對癥治療后均可耐受化療并完成手術(shù)，同時可通過輸液港等輸液方式減少化療毒副反應[15]，其他毒副反應并未見明顯增高表現(xiàn)。但是，由于當前完整例數(shù)不足，術(shù)后隨訪不全，下一步應密切隨訪觀察，在無病生存期、總生存期和無進展生存期上得到隨訪資料，將進一步幫助筆者了解該方案用于乳腺癌患者新輔助化療的長期療效。

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（收稿日期：2015-08-04）（本文編輯：歐麗）