茚達(dá)特羅對(duì)比噻托溴銨治療COPD的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

趙志慧　劉永軍

摘要：[目的]系統(tǒng)評(píng)價(jià)茚達(dá)特羅對(duì)比于噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的有效性和安全性，以為臨床治療提供參考。[方法]計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochran圖書(shū)館、CNKI、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集茚達(dá)特羅（試驗(yàn)組）對(duì)比噻托溴銨（對(duì)照組）治療COPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用Rev-Man5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。[結(jié)果]共納入7項(xiàng)RCT，合計(jì)7487例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者第1秒用力呼氣容積（FEVi）高于對(duì)照組，但差異不顯著[MD=O.01，95%CI（0.（0.00，0.03），P=0.10]；當(dāng)去掉只包含重度COPD患者的一項(xiàng)研究后，試驗(yàn)組的FEVi顯著高于對(duì)照組[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]。試驗(yàn)組圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)分[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]顯著低于對(duì)照組。試驗(yàn)組不良反應(yīng)總體發(fā)生率沒(méi)有顯著差異，但咳嗽發(fā)生率顯著高于對(duì)照組[RR=2.07，95%CI（1.34，3.20），P<0.001]。

[結(jié)論]茚達(dá)特羅治療COPD在有效性方面優(yōu)于噻托溴銨，但更易引起咳嗽。受納入的文獻(xiàn)量和樣本量限制，研究結(jié)論的實(shí)際可信度尚有待于更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：茚達(dá)特羅；噻托溴銨；慢性阻塞性肺疾??；Meta分析；療效

中圖分類號(hào)：F24 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2016.06.043

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以不完全可逆、進(jìn)行性氣流受限為特征的疾病，目前居全球死亡原因的第4位。根據(jù)WTO和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，COPD的患病率和死亡率呈逐年增加趨勢(shì)，到2020年COPD將居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位，成為全球第三大致死疾病。支氣管舒張藥是控制COPD癥狀的重要治療藥物，主要包括β2受體激動(dòng)藥和抗膽堿能藥。茚達(dá)特羅（Indacaterol）是一種新型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，可以快速起效，發(fā)揮長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)舒張支氣管的作用，每日僅需吸入1次便可以明顯改善肺功能呼吸困難癥狀和肺功能，提高患者的生命質(zhì)量；噻托溴銨（Tiotropium）是一種具有特異選擇性的抗膽堿藥物，通過(guò)與膽堿能受體結(jié)合，能發(fā)揮持久的支氣管擴(kuò)張作用，可以每日用藥一次，有利于提高患者的依從性。本研究采用meta分析的方法對(duì)茚達(dá)特羅與噻托溴銨比較治療COPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，比較兩者的臨床效果及安全性，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）RCT；（2）研究對(duì)象為診斷為COPD的患者，不考慮年齡與性別；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組患者用茚達(dá)特羅，對(duì)照組患者給予噻托溴銨，均采用吸入方式給藥。（4）結(jié)局指標(biāo)主要指標(biāo)：①第1秒用力呼氣容積（FEVl），次要指標(biāo)：②圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)分、③不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和綜述文獻(xiàn)；（2）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)；（3）非中文或英文文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EMBase、維普、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，均以從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2015年12月止為檢索時(shí)限。英文檢索詞為：“indacaterol”、“Tiotropium”、“COPD”、“Chronic obstructive pulmonarydisease”、“RCT”；中文檢索詞為：“茚達(dá)特羅”、“噻托溴銨”、“慢性阻塞性肺疾病”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.3資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，將重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)和明顯不符合要求的文獻(xiàn)剔除；對(duì)不能確定的文獻(xiàn)閱讀全文后進(jìn)一步確定是否保留。由兩位研究者使用預(yù)先制定好的提取表獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，對(duì)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)采用交叉核對(duì)方式，如遇分歧則通過(guò)討論解決。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件。連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量；分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，采用95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行區(qū)間估計(jì)。對(duì)納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用2檢驗(yàn)，若納入的各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I²≤50%），則采用固定效應(yīng)模型；反之，則需要對(duì)研究間異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行分析，可以將異質(zhì)性大的研究去掉再采用固定效應(yīng)模型分析。若無(wú)法用固定效應(yīng)模型，可以采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2結(jié)果

2.1納入研究基本信息

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)537篇，根據(jù)制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)文獻(xiàn)的題目、摘要、全文進(jìn)行仔細(xì)閱讀后，排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，重復(fù)研究、綜述等，最終納入7項(xiàng)RCT，合計(jì)7487例患者。納入各研究的基本情況見(jiàn)表1。

2.2納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

7項(xiàng)研究均為平行設(shè)計(jì)的對(duì)照試驗(yàn)，均自稱為“隨機(jī)”，但只有4項(xiàng)研究描述了具體的隨機(jī)方法，5項(xiàng)研究采用雙盲，7項(xiàng)研究均采用分配隱藏。所有納入的RCT均不存在失訪病例和選擇性報(bào)道結(jié)果。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FEV₁

FEV₁定義為給藥后23h10min和23h45min后兩次測(cè)量的均值。6項(xiàng)研究報(bào)道了FEV₁，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I²=37%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的FEV₁高于對(duì)照組，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.01，95%CI（0，0.03），P=0.10]。但當(dāng)去掉只包含重度COPD患者的研究Decramer（2013）后，剩余的5項(xiàng)研均包含中度與重度患者，研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.58，I²=O%），試驗(yàn)組患者的FEVl顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]，結(jié)果詳見(jiàn)圖1。結(jié)果表明，茚達(dá)特羅對(duì)COPD中重度患者的FEV₁的改善顯著優(yōu)于噻托溴銨。

2.3.2 SGRQ評(píng)分

圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）對(duì)慢性氣流受限疾病對(duì)患者生活質(zhì)量的影響程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括疾病、癥狀活動(dòng)能力3部分問(wèn)題，其問(wèn)卷總分波動(dòng)在O（沒(méi)有影響）～100（極度影響）之間。4項(xiàng)研究報(bào)道了SGRQ評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示各研究間具有同質(zhì)性（P=0.38，I²=5%），可采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的SGRQ評(píng)分顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]，詳見(jiàn)圖2。表明相比于噻托溴銨，茚達(dá)特羅可以顯著改善患者的生活質(zhì)量。

2.3.3不艮反應(yīng)

納入的7項(xiàng)研究均報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率。相較于噻托溴銨，茚達(dá)特羅組咳嗽[RR=1.48，95%CI（1.24，1.76），P<0.001]的發(fā)生率較高，但不良反應(yīng)總體發(fā)生率和其他不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組間并無(wú)顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各項(xiàng)不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果詳見(jiàn)表2。

2.3.4發(fā)表偏倚分析

采用RevMan5.2軟件對(duì)納入的研究繪制倒漏斗圖（以FEV₁為指標(biāo)），結(jié)果見(jiàn)圖3。結(jié)果顯示，倒漏斗圖明顯不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

3討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入7項(xiàng)RCT，合計(jì)7487例患者。Meta分析結(jié)果表明，茚達(dá)特羅組患者第1秒用力呼氣容積（FEV₁）高于噻托溴銨組，但差異不顯著[MD=0.01，95%CI（0，0.03），P=0.10]。進(jìn)行敏感性分析，去掉只包含重度COPD患者的研究Decramer（2013）后，此時(shí)剩余的5項(xiàng)研究中、重度COPD患者皆有，試驗(yàn)組的FEV₁顯著高于對(duì)照組[MD=0.02，95%CI（0.01，0.04），P=0.005]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于此，我們認(rèn)為茚達(dá)特羅可能在中度COPD患者中改善肺功能的效果優(yōu)于其在重度COPD患者中的療效。在次要結(jié)局指標(biāo)中，茚達(dá)特羅組的圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)分[MD=-1.35，95%CI（-2.18，-0.51），P=0.002]顯著低于噻托溴銨組，表明其有著更好地改善患者生活質(zhì)量的效果。茚達(dá)特羅和噻托溴銨的不良反應(yīng)有咳嗽、COPD加重、鼻咽炎、頭痛、肺炎等。兩組的不良反應(yīng)總體發(fā)生率沒(méi)有顯著差異，但茚達(dá)特羅組咳嗽發(fā)生率顯著高于噻托溴銨組[RR=2.07，95%CI（1.34，3.20），P%0.001]，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性包括：（1）偏倚風(fēng)險(xiǎn)：可能會(huì)因漏掉未發(fā)表的陰性結(jié)果的研究而存在發(fā)表偏倚。（2）干預(yù)措施：納入試驗(yàn)的實(shí)施時(shí)間范圍從2周到52周不等，有些合并研究中的用藥療程不同，可能造成各研究間的臨床異質(zhì)性。

綜上所述，茚達(dá)特羅在改善COPD中重度患者肺功能和生活質(zhì)量方面優(yōu)于噻托溴銨，但相較于噻托溴銨其更易引發(fā)咳嗽。受納入的文獻(xiàn)量和樣本量限制，研究結(jié)論的實(shí)際可信度尚有待于更多高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。