西妥昔單克隆抗體聯(lián)合XELOX化療治療老年晚期直腸癌的近遠(yuǎn)

黃展易 楊昌謀 郭俊宇

[摘要] 目的 探討西妥昔單克隆抗體聯(lián)合XELOX化療治療老年晚期直腸癌的近遠(yuǎn)期效果及其對(duì)血清細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、環(huán)氧酶-2（Cox-2）和細(xì)胞角蛋白-20（CK-20）表達(dá)的影響。 方法 選取2009年6月～2013年11月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肛腸外科收治的88例老年晚期直腸癌患者，根據(jù)治療方案的不同分為XELOX化療組（單獨(dú)組）和XELOX化療+西妥昔單克隆抗體組（聯(lián)合組），每組各44例；分別比較兩組患者的近遠(yuǎn)期臨床療效、ICAM-1、Cox-2和CK-20的變化。 結(jié)果 聯(lián)合組的治療有效率為70.45%，顯著高于單獨(dú)組的40.91%（P < 0.05），但兩組患者疾病控制率和不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；聯(lián)合組1年生存率與單獨(dú)組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；聯(lián)合組2年生存率明顯高于單獨(dú)組（P < 0.05）；而且，聯(lián)合組患者的局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率也明顯低于單獨(dú)組（P < 0.05）；單獨(dú)組患者的平均生存時(shí)間為16.263個(gè)月，顯著短于聯(lián)合組的20.658個(gè)月（P < 0.05）；治療后兩組患者ICAM-1、Cox-2和CK-20表達(dá)水平均顯著降低（P < 0.05）；而且，聯(lián)合組患者的改善程度明顯優(yōu)于單獨(dú)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 西妥昔單克隆抗體聯(lián)合XELOX化療可顯著提高老年晚期直腸癌的近遠(yuǎn)期臨床療效，抑制腫瘤相關(guān)基因ICAM-1、Cox-2和CK-20的水平。

[關(guān)鍵詞] 直腸癌；西妥昔單克隆抗體；XELOX化療；細(xì)胞間黏附分子-1；環(huán)氧酶-2；細(xì)胞角蛋白-20

[中圖分類號(hào)] R979.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）03（b）-0100-04

[Abstract] Objective To investigate short and long term clinical effects of Cetuximab and XELOX chemotherapy in the treatment of advanced rectal cancer and their influence on intercellular adhesion molecular-1 （ICAM-1）， cyclo-oxygenase-2 （Cox-2） and CK-20 （eytokertin-20）. Methods From June 2009 to November 2013， in Department of Anus & Intestine Surgery， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， 88 elderly patients with advanced rectal cancer were selected and divided into XELOX chemotherapy group （single group） and XELOX chemotherapy plus Cetuximab group （combined group） according to the treatment， with 44 cases in each group. Short and long term clinical effects were compared between two groups， and the levels of ICAM-1， Cox-2 and CK-20 in two groups were compared. Results The clinical effective rate of combined group was 70.45%， which was significantly higher than that of single group （40.91%） （P < 0.05）； there were no significant differences of the disease control rate and adverse reaction rate between two groups （P > 0.05）； the 1 year survival rate of combined group was compared with the single group， the difference was not statistically significant （P > 0.05）； but the 2 years survival rate of the combined group was longer than that of single group （P < 0.05）； the local recurrence rate and metastasis rate of combined group were significantly lower than those of single group （P < 0.05）； the average survival time of the single group was 16.263 months， which was significantly shorter than that of the combined group （20.658 months） （P < 0.05）； the levels of CK-20， Cox-2 and ICAM-1 significantly decreased in the two groups after treatment （P < 0.05）， and the improvement of the combined group was significantly better than that of the single group （P < 0.05）. Conclusion The combination of Cetuximab and XELOX chemotherapy can significantly improve the clinical efficacy of elderly patients with advanced rectal cancer， and inhibit the levels of tumor related genes ICAM-1， Cox-2 and CK-20.

[Key words] Rectal cancer； Cetuximab； XELOX chemotherapy； ICAM-1； Cox-2； CK-20

直腸癌是老年人常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，高居各類惡性腫瘤致死病因的第四位[1]。由于多數(shù)老年患者體質(zhì)差、免疫功能低下等多種因素的影響，晚期直腸癌患者的平均生存時(shí)間均小于2年，不良反應(yīng)發(fā)生率普遍偏高[2]。XELOX化療（卡倍他濱+奧沙利鉑）是晚期直腸癌的一線化療方案[3]，西妥昔單克隆抗體則是作用于表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的生物靶向藥物，能夠阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘發(fā)其發(fā)生凋亡[4]。據(jù)此，本研究擬探討西妥昔單克隆抗體聯(lián)合XELOX化療治療老年晚期直腸癌的近遠(yuǎn)期效果及其對(duì)腫瘤相關(guān)基因血清細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、環(huán)氧酶-2（Cox-2）和細(xì)胞角蛋白-20（CK-20）表達(dá)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年6月～2013年11月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院肛腸外科收治的88例老年晚期直腸癌患者，其中男52例，女36例；年齡60～79歲，平均（68.85±5.84）歲；病理類型：低分化腺癌25例，中分化腺癌34例，高分化腺癌19例，黏液腺癌10例；TNM分期：Ⅲ期51例，Ⅳ期37例；腫瘤下緣距肛門距離3～10 cm，平均（6.18±2.01）cm。所有患者均符合：①經(jīng)纖維腸鏡、病理切片確診為直腸癌；②影像學(xué)檢查明確病理分期，且腫瘤病灶未侵襲轉(zhuǎn)移至周圍器官；③肝、腎、肺和心功能檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常；④未伴有嚴(yán)重感染、系統(tǒng)性疾病或其他臟器器質(zhì)性病變；⑤未有西妥昔單克隆抗體和XELOX化療使用禁忌證者；⑥Karnofsky評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月。依據(jù)治療方案的患者分為XELOX化療組（單獨(dú)組）和XELOX化療+西妥昔單克隆抗體組（聯(lián)合組），每組各44例。兩組患者在年齡、性別、Karnofsky評(píng)分、腫瘤下緣距肛門距離、TNM分期、病理分型方面的比較無顯著差別。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予以XELOX（卡倍他濱+奧沙利鉑）化療方案，第1天靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051985）2 h，隨后每天口服卡倍他濱2500 mg/m2（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024），每天2次，持續(xù)14 d；共重復(fù)3個(gè)療程。西妥昔單克隆抗體（德國(guó)默克里昂制藥公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050095）首次劑量400 mg/m2，靜脈滴注2 h，每周維持劑量為250 mg/m2，靜脈滴注1 h。

1.3 近期臨床療效評(píng)價(jià)

依據(jù)實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效[5]：①完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)≥4周；②部分緩解（PR）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小>50%，持續(xù)≥4周，且無明顯進(jìn)行性加重；③穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積縮小≤50%且增大≤25%；④進(jìn)展（PD）：腫瘤最大直徑和最大垂直直徑乘積增大>25%；治療有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%；采用抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]詳細(xì)記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 遠(yuǎn)期隨訪觀察

追蹤隨訪觀察2年，分別計(jì)算兩組患者的平均生存時(shí)間、1、2年生存率及腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

1.5 血清ICAM-1、Cox-2和CK-20水平檢測(cè)

利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)ICAM-1、Cox-2和CK-20的變化水平，ICAM-1檢測(cè)試劑盒（廈門慧嘉生物科技有限公司），Cox-2和CK-20檢測(cè)試劑盒（上海凱博生化試劑有限公司）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)予以分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間的比較采用獨(dú)立樣本的Student-t檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)的比較應(yīng)用配對(duì)Student-t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)；利用Kaplan-Meier法分析兩組患者平均生存時(shí)間，兩組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組的治療有效率明顯高于單獨(dú)組（P < 0.05）；但兩組患者疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率略高于單獨(dú)組，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期臨床療效比較

兩組患者1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；聯(lián)合組2年生存率則明顯高于單獨(dú)組（P < 0.05）；而且，聯(lián)合組患者的局部復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率明顯低于單獨(dú)組（P < 0.05），平均生存時(shí)間長(zhǎng)于單獨(dú)組。見表3、圖1。

2.3 兩者患者血清ICAM-1、Cox-2和CK-20水平比較

治療后兩組患者ICAM-1、Cox-2和CK-20表達(dá)水平均顯著降低（P < 0.05）；而且，聯(lián)合組患者上述指標(biāo)的改善程度均明顯優(yōu)于單獨(dú)組（P < 0.05）。見表4。

3 討論

XELOX化療是目前我國(guó)臨床上治療晚期直腸癌的一線方案。Uehara等[7]的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，XELOX化療方案治療晚期直腸癌的治療有效率可達(dá)55%，這與本研究單獨(dú)組的治療有效率基本相近。而且，該方案采取的靜脈滴注和口服用藥方式操作也非常方便，劑量調(diào)整相比其他化療方案也更靈活，同時(shí)也可降低長(zhǎng)期靜脈輸液并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，具有高效、安全和便捷的優(yōu)點(diǎn)，更適用于免疫力和耐受力較低的老年患者[8-10]。XELOX化療方案中的奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，主要以靶向損傷腫瘤細(xì)胞DNA，抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成和修復(fù)為主要作用方式，療效優(yōu)于傳統(tǒng)的順鉑、卡鉑等鉑類化合物[11-12]；卡倍他濱則是新一代的鳥氟嘧啶類藥物，通過阻斷胸甘酸轉(zhuǎn)化和合成，進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞的DNA合成，口服給藥，患者依從性和耐受性均較好[13-14]。盡管XELOX化療具有較好的療效和安全性，但該方案與其他腫瘤治療有效率相比仍相對(duì)較低，而且在延長(zhǎng)老年晚期直腸癌患者的生存時(shí)間方面也存在明顯不足。本研究在此基礎(chǔ)之上加用西妥昔單抗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的治療有效率提高近30%，且不良反應(yīng)無明顯升高。隨訪觀察結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的2年生存率明顯高于單獨(dú)組，總體生存時(shí)間也延長(zhǎng)近4個(gè)月，表明XELOX化療+西妥昔單抗能夠提高老年晚期直腸癌的治療有效率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，顯示出對(duì)XELOX化療的增敏效應(yīng)[15]。

ICAM-1又稱CD54，屬于黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成員，在控制腫瘤惡化和轉(zhuǎn)移以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)中扮演重要角色[16-17]。Cox-2是前列腺素類物質(zhì)合成的限速酶，在刺激下可誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子過表達(dá)，刺激腫瘤血管生長(zhǎng)，增加侵襲和轉(zhuǎn)移的能力[18-20]。CK-20是細(xì)胞角蛋白中關(guān)鍵成員，在多種腫瘤組織中均可出現(xiàn)特異性表達(dá)，而在正常組織中卻無表達(dá)[20]。本研究結(jié)果顯示，ICAM-1、Cox-2和CK-20的表達(dá)水平在治療后均出現(xiàn)顯著的降低，表明抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與這些腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)下調(diào)緊密相關(guān)。而且研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者ICAM-1、Cox-2和CK-20的降低幅度明顯優(yōu)于單獨(dú)組，該結(jié)果一方面表明，聯(lián)合組的治療效果較單獨(dú)組更有效，另一方面也說明靶向抑制表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)可直接抑制ICAM-1、Cox-2和CK-20的水平，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)控制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲的作用。

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（收稿日期：2015-12-15 本文編輯：蘇 暢）