戊型肝炎病毒感染研究概況

李文貴，段新慧

(云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，云南昆明 650201)

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專論與講座

戊型肝炎病毒感染研究概況

李文貴，段新慧

(云南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，云南昆明 650201)

摘要：戊型肝炎病毒(HEV)以肝臟為主要靶器官，人感染后表現(xiàn)典型的病毒性肝炎，多呈急性經(jīng)過。肝臟移植患者、混合感染HIV者及接受化療的血液病患者可引起慢性感染，迅速導(dǎo)致肝硬化。戊型肝炎的癥狀及病變與基因型有密切相關(guān)。HEV含3個開放閱讀框架(ORF)，ORF2編碼病毒衣殼蛋白，包裹病毒基因組形成新的病毒粒子，ORF3編碼的蛋白可輔助轉(zhuǎn)運新病毒粒子至宿主細(xì)胞膜。HEV感染可引起機(jī)體的有效免疫應(yīng)答，自然殺傷細(xì)胞(NK)和T細(xì)胞介導(dǎo)HEV感染免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。妊娠期間免疫系統(tǒng)的功能和性激素水平的波動，直接影響到孕婦體內(nèi)的HEV復(fù)制，加劇了急性肝衰竭發(fā)生的頻率。

關(guān)鍵詞：戊型肝炎病毒；病毒性肝炎；致病機(jī)制;免疫應(yīng)答

戊型肝炎(Hepatitis E,HE)是由戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus,HEV)引起的危害較大的病毒性肝炎之一[1]。在衛(wèi)生條件差的地區(qū)，基因1型和基因2型HEV在人類之間傳播,通過糞-口途徑，通常是通過受污染的水，據(jù)報道也有輸血或垂直傳播的[2]。多為散發(fā)，偶爾可暴發(fā)。在發(fā)達(dá)國家，基因3型和基因4型HEV常從動物宿主傳給人，但仍有許多感染難以確定來源。豬是重要的儲存宿主，鹿、兔、貓鼬等也可能是宿主。近年來，由于診斷技術(shù)和篩選策略的進(jìn)步，報道的散發(fā)病例數(shù)不斷增加。此外，基因3型HEV可引起免疫功能低下的患者發(fā)生慢性肝炎并引起肝硬化。目前對HEV的致病機(jī)制還缺乏了解。隨著對該病毒的細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)方面的突破，感染性cDNA克隆和HEV復(fù)制子的構(gòu)建，以及豬、雞、兔和長爪沙鼠等動物模型的建立，在很大程度上推動了HEV體內(nèi)復(fù)制、致病機(jī)理等領(lǐng)域的研究[3-4]。此外，最近在免疫抑制病人例如肝臟移植病人、白血病患者和HIV晚期免疫缺陷患者的研究也取得一些進(jìn)展。

本文對近年來人感染HEV后的臨床癥狀、病理變化，病毒基因組特點及其復(fù)制機(jī)理、靶器官和免疫應(yīng)答機(jī)制等方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1人感染HEV的癥狀

人感染HEV后表現(xiàn)的癥狀及病變等與所感染的基因型有密切的關(guān)系。發(fā)展中國家主要流行基因1型，表現(xiàn)為自限性，持續(xù)數(shù)周。在2周～6周的潛伏期后，出現(xiàn)發(fā)熱，惡心、腹痛、嘔吐、厭食、乏力、肝腫大等，40%的患者發(fā)生黃疸。HEV感染的病死率很低，但感染孕婦的死亡率可高達(dá)20%，患有慢性肝病的患者也可發(fā)生高死亡率。發(fā)達(dá)國家人群中主要流行基因型3型和4型，常呈急性感染。發(fā)達(dá)國家發(fā)生的本土急性戊型肝炎與發(fā)展中國家出現(xiàn)的急性型一樣，不過患者多為中老年男性，這些患者中有不少HEV感染的老年人常被誤診為藥物性肝損傷。英格蘭對47例符合藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行HEV檢測，除去19個患者沒有保留血清，還有6份(12.8%)HEV基因3型陽性[5]。此外，發(fā)達(dá)國家的戊型肝炎多呈散發(fā)，沒有出現(xiàn)過暴發(fā)，但有過食品點源性人群聚集性發(fā)生。75%患者出現(xiàn)黃疸，其他常見的癥狀包括惡心、發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛、嘔吐、腹瀉、腹部疼痛等。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平通常達(dá)1 000 IU/L～3 000 IU/L。

越來越多的研究表明，HEV除具急性感染、自限性的特點外，也會出現(xiàn)慢性感染，導(dǎo)致漸進(jìn)性肝損傷和肝硬化[6]。慢性感染目前僅見于基因3型，且見于肝臟移植患者，少數(shù)為混合感染HIV及接受化療的血液病患者。有研究表明慢性感染常見于CD2、CD3和 CD4 T細(xì)胞數(shù)顯著下降和嚴(yán)重免疫抑制患者。多數(shù)患者表現(xiàn)為自限性，4周～6周內(nèi)癥狀消失，生化指標(biāo)恢復(fù)正常。少數(shù)患者會出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，診斷時很容易被誤診。有研究表明HEV 3型與4型致病性存在差異。如日本的研究發(fā)現(xiàn)4型感染引起的轉(zhuǎn)氨酶更高，法國也有研究表明4型感染癥狀更嚴(yán)重[7]。

HEV感染除肝臟的病毒性肝炎表現(xiàn)外，還可引起格林巴利綜合征(Guillain-Barré syndrome)、多發(fā)性神經(jīng)根炎、面神經(jīng)麻痹、神經(jīng)痛性肌萎縮、急性橫貫性脊髓炎和急性腦膜腦炎等HEV相關(guān)神經(jīng)綜合征；在HEV1型和3型感染所致的急性和慢性感染者中，還觀察到腎功能受損，有膜增生性和膜性腎小球腎炎兩種組織學(xué)病變；以及血小板減少、再生障礙性貧血等肝外表現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制尚需進(jìn)一步研究[8]。

2病理變化

目前關(guān)于人感染HEV后所表現(xiàn)病理變化的資料很少。從有限的資料看，HEV感染肝臟病變與急性病毒性肝炎相似。觀察到的病變主要包括匯管區(qū)有重度多形核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤；肝小管過度增殖，膽汁淤積，實質(zhì)細(xì)胞腺體樣轉(zhuǎn)化；肝細(xì)胞排列紊亂，有的腫脹,呈泡沫樣；中度到重度界面性肝炎，有些還出現(xiàn)膽管炎；門靜脈因炎癥浸潤而擴(kuò)張,可見多形核白細(xì)胞,淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞；炎性細(xì)胞外溢至周圍的實質(zhì)組織等[8]。對自然感染豬進(jìn)行的前瞻性研究表明，感染豬肝臟中的病變分為兩期。Ⅰ期病變主要為匯管區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤或散在性浸潤，輕度多發(fā)性病灶；Ⅱ期病變可見于12周齡～15周齡豬，表現(xiàn)匯管區(qū)中度或嚴(yán)重的淋巴細(xì)胞浸潤，實質(zhì)中單核細(xì)胞集聚，不同年齡豬病灶發(fā)生部位不同，主要表現(xiàn)為中度肝炎[9]。人工感染豬可觀察到肝臟和淋巴結(jié)輕度或重度腫大,實質(zhì)中炎性細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞嚴(yán)重空泡變性、腫脹、壞死，以及竇狀隙中枯否氏細(xì)胞浸潤等組織學(xué)病變[1]。

3HEV的基因組及其復(fù)制

HEV是單股正鏈RNA病毒。HEV的基因組結(jié)構(gòu)主要由5′ 端的非結(jié)構(gòu)區(qū)(NS)和3′端結(jié)構(gòu)區(qū)(S)組成。編碼3個開放讀碼框(open reading frame,ORF)，其中ORF1基因起始于5′端非編碼區(qū)的末端，編碼非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structural proteins,NSPs)，有5 082個堿基，可編碼一個含有1 693個氨基酸的多肽鏈。ORF1可以被分為包括甲基轉(zhuǎn)移酶區(qū)(methyltransferase,MT)、半胱氨酸蛋白酶區(qū)(papain-like cysteine proteases,PCP)、高變區(qū)(hyper-variable region,HVR)、解旋酶區(qū)(helicase,Hel)、RNA依賴的RNA聚合酶區(qū)(RNA-dependent RNA polymerases,RdRp)和X、Y區(qū)。ORF2編碼衣殼蛋白，含有660個氨基酸，分子質(zhì)量為72 ku。其多肽序列富含精氨酸并有3個N-糖基化位點。ORF3長約360 nt，與ORF2重疊的部分約為300 nt，編碼一種與細(xì)胞骨架結(jié)合的磷酸蛋白。5′端和3′端各有一個非編碼區(qū)(NCR)。5′端有7甲基鳥甘酸帽結(jié)構(gòu)，3′端含有150個～200個腺苷酸殘基組成的多聚腺苷(poly A)尾。HEV基因組中的連接區(qū)域(junction region,JR)將ORF1與ORF2、ORF3分隔。兩個順反應(yīng)元件(CRE)均為莖環(huán)結(jié)構(gòu)，第1個CRE與3′末端的ORF2及非編碼區(qū)重合；第2個CRE在JR區(qū)[3]。在復(fù)制過程中，HEV衣殼蛋白通過硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan,HSPG)，HSC70或其他受體附著到細(xì)胞表面后，啟動了病毒的入侵與復(fù)制，HSP90和GRP78可能參與了病毒離子穿膜過程。ORF2肽結(jié)合試驗結(jié)果表明，ORF2 的C末端可能通過在細(xì)胞表面與熱休克同源蛋白70(HSC70)結(jié)合調(diào)節(jié)病毒的侵入過程。此外，已證實HSPGs也是細(xì)胞表面病毒受體之一。病毒脫殼后，基因組進(jìn)入細(xì)胞，HEV基因組5′NCR中的7甲基鳥苷酸帽(7-methylguanosine cap structure)募集40 S核糖體亞單位啟動帽子依賴病毒蛋白翻譯(圖1)[5]。病毒非結(jié)構(gòu)蛋白從基因組RNA轉(zhuǎn)錄。病毒RdRp產(chǎn)生一種負(fù)鏈、可復(fù)制的RNA中間體，此中間體作為模板生產(chǎn)正鏈的子代病毒基因組。已證實HEV RdRp在復(fù)制體系中有活性，而負(fù)鏈病毒RNA中間體在感染動物中也曾被檢出。RdRp有可能與HEV基因組3′NCR的順式反應(yīng)元件(cis-reactive elements,CREs)結(jié)合，這在HEV復(fù)制中起著關(guān)鍵的作用。HEV基因組接合區(qū)(junction region,JR)的CRE在次基因組(subgenomic，SG)RNA合成中起著關(guān)鍵作用。結(jié)構(gòu)蛋白OPF2和小ORF3蛋白從次基因組翻譯后，ORF2包裹基因組RNA形成新的病毒粒子，在ORF3協(xié)助下轉(zhuǎn)運至細(xì)胞膜。

4HEV的靶器官

肝臟是HEV的主要靶器官。無論自然或是人工感染的豬均可觀察到肝臟有輕微損傷。豬靜脈接種HEV后20 d～27 d,病毒可存在于肝臟、結(jié)腸、淋巴結(jié)(腸系膜淋巴結(jié)和肝門淋巴結(jié))、脾臟等器官組織中[10]。人工感染豬接種HEV后14 d,腎臟、小腸、脾臟、腎臟、唾液腺、扁桃體和肺中均可檢測到HEV正鏈及負(fù)鏈RNA,說明HEV可能在除肝臟以外的其他器官復(fù)制增殖。最近一項研究[11]比較了通過直接接觸和人工靜脈注射途徑將HEV感染豬后體內(nèi)病毒分布的差異，發(fā)現(xiàn)靜脈注射后27 d和直接接觸后31 d可在最長肌、二頭肌、股頭肌和髂腰肌中檢測到病毒RNA的存在。這些器官可檢測出HEV RNA可能只是病毒血癥導(dǎo)致的,但仍可造成豬肉產(chǎn)品的HEV污染。直接接觸感染組60%(3/5)的豬可從尿液中檢測出HEV,而靜脈注射的豬尿液未能檢測到HEV。顯然，糞便及尿液中排出的HEV可促進(jìn)病毒在動物之間更快的傳播?？梢?，靜脈接種途徑雖然較糞-口途徑或直接接觸途徑具有更高的有效性,但未能反映出HEV的自然感染情況。

圖1　戊型肝炎病毒的復(fù)制與裝配

5免疫應(yīng)答機(jī)理

人類和動物的研究結(jié)果均表明，肝細(xì)胞的損害并非病毒復(fù)制所致，而是免疫反應(yīng)的結(jié)果，HEV感染引起的異常免疫應(yīng)答，使機(jī)體出現(xiàn)自限性急性病毒性肝炎(AVH)和急性肝衰竭(ALF)在內(nèi)的各種臨床類型。如臨床上觀察到抗體上升和病毒載量下降的同時，患者反而出現(xiàn)黃疸便是佐證。

5.1細(xì)胞免疫應(yīng)答

自然殺傷(NK)細(xì)胞和T細(xì)胞介導(dǎo)在HEV感染的免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用[12]。Srivastava R等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CD4+/CD8+T細(xì)胞受ORF2蛋白刺激后，患者CD4+單核細(xì)胞的比例高于對照組。CD4+細(xì)胞總數(shù)擴(kuò)大，分泌IFN-γ、TNF 和IL-4的CD4+/CD69+和CD8+/CD69+T細(xì)胞的比例未發(fā)生變化。然而，患者外周血單個核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)培養(yǎng)上清中的IFN-γ及其mRNA轉(zhuǎn)錄水平都有升高，IL-2和TNF-ɑ無變化，表明分泌IFN-γ的CD4+T細(xì)胞不屬于Th1或Tp，和NK細(xì)胞一樣與HEV致病有關(guān)系。Husain M M等[13]用流式細(xì)胞術(shù)，對急性戊型肝炎患者和健康成年對照組外周血單核細(xì)胞中的T細(xì)胞亞群進(jìn)行計數(shù)，并用酶聯(lián)免疫斑點(ELISPOT)法評價HEV特異效應(yīng)性T細(xì)胞的應(yīng)答。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者CD8+T細(xì)胞和CD4+/CD8+T細(xì)胞數(shù)明顯增加。此外，重組ORF2和ORF3處理后，分泌IFN-γ的PBMCs的比例增加。表明急性肝炎患者效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞被激活，從而幫助清除體內(nèi)的HEV。Kamar N等[14]在HEV慢性病人和易患急性肝功能衰竭的高危人群中發(fā)現(xiàn)CD2+、CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)量有明顯的減少，這表明HEV非典型臨床癥狀可能與機(jī)體免疫抑制相關(guān),免疫抑制可能導(dǎo)致HEV的特異性免疫反應(yīng)減弱和病毒持續(xù)感染。

HEV感染還可引起核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)功能的改變。NF-κB作為各種炎癥反應(yīng)的三條重要轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，集中在其對免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的調(diào)控，包括介導(dǎo)機(jī)體對病原體入侵的天然免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答，T、B細(xì)胞的發(fā)育、增殖及炎癥反應(yīng)等方面的影響。此外，NF-κB在應(yīng)對感染的協(xié)調(diào)中具有廣泛的轉(zhuǎn)錄調(diào)控細(xì)胞旁路，可決定感染細(xì)胞的存活或死亡。細(xì)胞處于靜息狀態(tài)時，NF-κB二聚體(p50/p65 異型二聚體或p50/p50同型二聚體)與沒有活性的抑制因子IκB結(jié)合在一起，以無活性的形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。后者將IκB蛋白的兩個亞基(IκBɑ、IκBβ)氨基末端絲氨酸磷酸化，使IκBɑ降解，NF-κB和IκB分離，NF-κB活化。Prusty B K等[15]研究了HEV感染有關(guān)急性病毒性肝炎(acute viral hepatitis，AVH)和急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)的妊娠婦女及健康對照體內(nèi)NF-κB 亞基p50 和 p6的DNA結(jié)合活性的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與中度肝炎患者和對照組相比，ALF患者肝細(xì)胞和PBMCs中NF-κB的DNA結(jié)合活性較高，但檢測不到活化的NF-κB p65。Surjit M等[16]觀察到在人肝癌細(xì)胞中異源表達(dá)的ORF2蛋白可穩(wěn)定IκBα亞基，p65亞基的核定位的同時減少，抑制了NF-κB的活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ORF2蛋白可直接作用于F-box 蛋白，β轉(zhuǎn)導(dǎo)重復(fù)相容蛋白(βTRCP)；而ORF2的過表達(dá)降低了IκBα與SCFβTRCP復(fù)合物成分SKP1和CUL1的聯(lián)系。表明ORF2蛋白可以抑制宿主細(xì)胞NF-κB活性。此外，NF-κB還可調(diào)控IL-8表達(dá)，IL-8的表達(dá)在HEV感染后也顯著上調(diào)。已知IL-8與誘發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移和血管再生等有關(guān)[17]。孕婦尤其南亞次大陸和非洲的孕婦對HEV高度易感，感染后多出現(xiàn)急性肝衰竭,病死率達(dá)15%～30%，原因可能與孕期免疫系統(tǒng)的功能和性激素水平變化有關(guān)[18]。胎盤屏障在保護(hù)胎兒免受母體免疫系統(tǒng)攻擊的同時，也影響了機(jī)體針對病原體的免疫應(yīng)答。在懷孕期間，發(fā)生了由Th1轉(zhuǎn)為Tp主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，或稱“Tp偏移(Tp bias)”，這一過程被認(rèn)為可抑制巨噬細(xì)胞活化從而有助于保護(hù)胎兒。Th1型反應(yīng)表現(xiàn)為IFN合成增加，有助于抗寄生蟲感染；而Tp型傾向于產(chǎn)生IL-4、IL-6和IL-10等抗炎細(xì)胞因子，以及加大抗體分泌量。NK細(xì)胞也有關(guān)系。日本學(xué)者對111名孕婦、126名產(chǎn)婦和86名非妊娠期健康婦女的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞活性在妊娠第3期(29周～40周)明顯降低，第1孕期(1周～12周)和產(chǎn)后的第1個月期相對較高。紐約市妊娠期病毒免疫研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在第3期是NK細(xì)胞活性最低。最近，Kumar A等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與沒有懷孕的婦女相比，妊娠婦女感染HEV引起的急性病毒性肝炎和暴發(fā)性肝衰竭患者的病毒載量、TNF-α、IL-6、 IFN-c 和 TGF-b1水平顯著增高，TNF-α、 IL-6 和 IFN-c水平與病毒載量、血清膽紅素和凝血酶原時間呈顯著正相關(guān)。表明細(xì)胞因子與HEV感染后的嚴(yán)重程度及不良妊娠結(jié)局有關(guān)系。Borkakoti J等[20]也證實HEV病毒載量是影響妊娠婦女感染后嚴(yán)重程度的因素之一。

5.2體液免疫

HEV感染后，產(chǎn)生的IgA 是腸道黏膜免疫的重要效應(yīng)分子，可作為人體外部第一道屏障，阻止病毒吸附到黏膜上皮細(xì)胞，同時結(jié)合正在感染上皮細(xì)胞的病毒，并通過分泌作用將病毒送回到上皮細(xì)胞外。IgM 出現(xiàn)早，但消失也快，可作為戊型肝炎病毒急性期感染的指標(biāo)。在急性感染患者中，HEV IgM抗體于感染2周左右可檢出，隨后迅速上升至6周～8周達(dá)到峰值后逐漸下降，20周左右消失。但 Gotanda Y等[21]對獻(xiàn)血人群調(diào)查時還發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高并出現(xiàn)病毒血癥的獻(xiàn)血人員，戊型肝炎病毒IgM陽性率很低。這說明現(xiàn)有的IgM診斷試劑尚不能滿足戊型肝炎病毒感染的臨床診斷和流行病學(xué)篩查的需要?？刮煨透窝撞《綢gG抗體感染后2周～4周出現(xiàn)并逐漸升高，12周～16周達(dá)峰值，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。IgG 出現(xiàn)相對較晚，可用于流行病學(xué)調(diào)查，以研究人群感染率、流行規(guī)律和免疫保護(hù)的時間及效果，是臨床戊型肝炎病毒診斷的重要指標(biāo)。Yang Y等[4]在基因4型豬源HEV人工感染長爪沙鼠，沒有觀察到明顯臨床癥狀，但血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和總膽紅素(T-BIL)顯著升高，感染后第3周可檢測到IgG，第6周達(dá)高峰。而Hong Y等[22]用人源基因1型HEV感染長爪沙鼠則觀察到疲勞、被毛粗亂等表現(xiàn)。

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Advance in Hepatitis E Virus Infection

LI Wen-gui，DUAN Xin-hui

(CollegeofAnimalScienceandTechnology,YunnanAgriculturalUniversity,Kunming,Yunnan,650201,China)

Abstract:Liver is the main target organ of Hepatitis E virus (HEV),with the typical acute viral hepatitis in human cases .Majority of chronic HEV cases are diagnosed in liver transplant recipients,co-infection patients of HEV with HIV, and in hematological patients treated with anticancer chemotherapy,chronic infection usually could rapidly result in cirrhosis.Symptoms of hepatitis E are closely related to genotype of HEV. HEV contains three open reading frame (ORF), the ORF2 capsid protein packages the genomic viral RNA and assembles new virions,while ORF3 protein facilitates the trafficking of the virion to host cell membrane.HEV infections usually activate an effective immune response,natural killer (NK) cell and T-cell-mediated immune response of HEV infection play a key role.The mediating shifts in the immune system,pregnancy-associated hormones during pregnancy may directly influence viral replication in pregnant women and contribute to a high incidence of acute liver failure.

Key words:Hepatitis E virus;viral hepatitis;pathogenesis;immune response

文章編號:1007-5038(2016)04-0099-05

中圖分類號:S852.659

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

作者簡介：李文貴(1973- )，男，云南祿勸人，副教授，博士，主要從事獸醫(yī)公共衛(wèi)生學(xué)研究。

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(31160495)

收稿日期：2015-10-13