藥動/藥效同步模型在獸用抗菌藥物研究的應用概況

周巧儀，張桂君，方炳虎*

(1.華南農業(yè)大學獸醫(yī)學院，廣東廣州 510642；2.廣東大華農動物保健品股份有限公司，廣東新興 527400)

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藥動/藥效同步模型在獸用抗菌藥物研究的應用概況

周巧儀1，張桂君2，方炳虎1*

(1.華南農業(yè)大學獸醫(yī)學院，廣東廣州 510642；2.廣東大華農動物保健品股份有限公司，廣東新興 527400)

摘要：藥動/藥效同步模型是將藥動學和藥效學結合，用于研究藥理效應隨時間變化規(guī)律的一種模型。藥動/藥效同步模型在藥理學和毒理學研究、臨床應用及新藥評價等領域得到越來越廣泛的應用。隨著抗菌藥物的發(fā)展，耐藥性問題日益成為全球關注的焦點。將藥動/藥效同步模型引入獸藥研究中，不僅能夠優(yōu)化給藥方案，避免細菌耐藥性的產生，也能夠為新藥的開發(fā)提供研究基礎。論文對獸用抗菌藥物的分類、藥動/藥效同步模型的研究方法及其在國內外獸藥研究中的應用現(xiàn)狀進行綜述，以期為藥動/藥效同步模型的獸醫(yī)臨床應用提供參考。

關鍵詞：藥動/藥效同步模型；抗菌藥物；應用

藥代動力學(Pharmacokinetics，PK)簡稱藥動學，是應用動力學原理和數(shù)學處理方法，研究藥物在體內吸收、分布、生物轉化和排泄等過程的動態(tài)變化規(guī)律。藥效動力學(Pharmacodynamics，PD)簡稱藥效學，是研究藥物對機體的作用、作用規(guī)律及作用機制。藥動學和藥效學是現(xiàn)代藥學研究兩個重要的分支。在現(xiàn)代藥學研究的過程中，藥動學和藥效學是獨立發(fā)展的。隨著藥動學和藥效學研究的深入，許多學者發(fā)現(xiàn)單獨研究藥動學或藥效學，忽視兩者間的關系不能滿足臨床需要。因此，藥動學/藥效學同步模型應運而生。

藥動/藥效同步模型(簡稱PK/PD模型)，是通過測定藥物濃度、時間和效應數(shù)據(jù)，擬合藥物濃度及其效應的經時過程曲線，從而將藥動學和藥效學的數(shù)據(jù)結合起來。PK/PD模型的研究能更加真實和全面的描述藥物、宿主、病原微生物之間的動態(tài)相互變化關系。近年來許多學者認為，PK/PD模型是提高抗菌藥物的藥效、降低毒副作用和耐藥性的重要手段，是合理用藥的基礎[1-3]。

隨著藥動學與藥效學的發(fā)展，藥動/藥效同步模型越來越多應用在現(xiàn)代藥物的研究當中，尤其是在抗菌藥研究方面。在人醫(yī)方面，PK/PD模型的應用主要涉及藥理學和毒理學研究、藥物安全性評價、藥物的作用機制研究、給藥方案的設計、藥效評估以及新藥開發(fā)等多個方面，研究的藥物包括抗菌藥物、作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物、作用于內分泌系統(tǒng)的藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物等。在獸藥方面，PK/PD模型的應用主要涉及給藥方案設計、藥物制劑、藥效評價與新藥研發(fā)等方面，研究藥物主要集中在抗菌藥物。對藥動/藥效同步模型的深入研究，不僅可加快新藥的研發(fā)速度，為臨床用藥的安全性和有效性提供更加科學的理論依據(jù)，而且對預測最佳治療劑量和用藥間隔具有重要的指導意義。本文就藥動/藥效同步模型的研究方法及其在國內外獸藥研究中的應用現(xiàn)狀做一綜述，以期為PK/PD模型的獸醫(yī)臨床應用提供參考。

1抗菌藥物的分類

不同種類的抗菌藥物，其PK/PD特性可能差異很大?？咕幬镆罁?jù)其抗菌作用與血藥濃度或暴露時間的相關性，可分為兩大類，包括濃度依賴性藥物和時間依賴性藥物[4]。這種分類為根據(jù)不同藥物的特性，設計合理的給藥方案提供科學的依據(jù)。

1.1濃度依賴性藥物

濃度依賴性藥物的抗菌活性在一定范圍內隨藥物濃度的增加而增加，藥物濃度與抗菌活性呈正相關。當最大血藥濃度(Cmax)大于最小抑菌濃度(MIC)的8倍～10倍時，抗菌活性最強，具有較強的抗菌后效應(PAE)，血藥濃度低于MIC時對致病菌仍有一定的抑菌作用。這一類型的藥物能夠通過增加藥物劑量達到更快更有效的殺菌效果。濃度依賴性藥物對病原體的抗菌作用主要取決于Cmax與藥時曲線下面積(AUC)，與作用時間關系不密切。用于評價濃度依賴性藥物殺菌活性的主要藥動/藥效學參數(shù)有AUC0～24 h/MIC、Cmax/MIC。此類藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B等。AUC0～24 h/MIC和Cmax/MIC可用于描述或預測濃度依賴性藥物的治療效果，為制定合理用藥方案提供數(shù)據(jù)支持。如Bergen P J等[5]采用體外動態(tài)模型研究黏霉素的PK/PD分類，設置了6種給藥間隔(3、4、6、8、12、24 h)，分別觀察其對銅綠假單胞菌的抗菌效果，然后擬合不同給藥方案3個PK/PD指數(shù)與抗菌之間的關系。結果顯示，AUC0～24 h/MIC與抗菌效應的相關性最好(R2=0.931)，Cmax/MIC相關性較差(R2=0.868)，而T>MIC的相關性最差(R2=0.785)。這表明，黏菌素屬于濃度依賴性藥物。使銅綠假單胞菌ATCC 27853、PAO1和19056 muc的數(shù)量下降1和2log10 CFU/mL所需的AUC0～24 h/MIC值分別為22.6和30.4、27.1和35.7、5.04和6.81。這些PK/PD參數(shù)有助于設計合理的給藥方案。

1.2時間依賴性藥物

當藥物的殺菌作用隨細菌與藥物接觸時間的延長而增強，則屬于時間依賴性藥物。時間依賴性藥物的藥物濃度在一定范圍內亦與抗菌活性相關，通常在藥物濃度達到MIC的4倍～5倍時，抗菌活性達到飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，藥物的殺菌速度及強度將不再增加。時間依賴性藥物對病原體的抗菌作用主要取決于藥物濃度高于細菌最低抑菌濃度的時間(T>MIC)，與峰濃度關系不密切。

時間依賴性藥物可分為短PAE的時間依賴性藥物和長PAE的時間依賴性藥物。時間依賴性且PAE較短的抗菌藥物的抗菌活性與細菌作用時間密切相關，用于評價此類藥物殺菌活性的主要藥動/藥效學參數(shù)有T>MIC。這類藥物主要包括β-內酰胺類、大環(huán)內酯類、克林霉素類、碳青霉素烯類。如β-內酰胺類抗菌藥物的藥物濃度在4倍MIC時可達到最佳殺菌作用，Craig W A[6]認為T>MIC是評價此類藥物殺菌活性的主要藥動/藥效學參數(shù)。

時間依賴性且抗菌后效應較長的抗菌藥物，雖然較高的藥物濃度不能增加這類藥物的抗菌活性，但是能夠抑制細菌的再次生長，因此優(yōu)化這類藥物的給藥方案主要在于優(yōu)化給藥劑量。用于評價此類藥物殺菌活性的主要藥動/藥效學參數(shù)有AUC0～24 h/MIC。這類藥物主要包括阿奇霉素、萬古霉素、四環(huán)素、氟康唑、糖肽類等。

2藥動/藥效同步模型的研究方法

2.1體外動態(tài)模型

體外動態(tài)模型是通過儀器實現(xiàn)體外模擬抗菌藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄的過程，使病原菌暴露在藥物濃度處于動態(tài)變化的環(huán)境中，通過分析、擬合藥物的時間-殺菌曲線，實時監(jiān)控動態(tài)變化的藥物濃度和細菌濃度，從而研究抗菌藥物在不同的暴露濃度下對某一特定病原菌的藥動/藥效學關系。這個模型不僅能夠用于確定主要的藥動學參數(shù)，如AUC、Cmax、T>MIC，為抗菌藥物治療臨床感染、確定合理的給藥方案提供科學依據(jù)，還可以用于研究細菌耐藥性，確定時間殺菌曲線和細菌折點，預防細菌耐藥性的產生[7]。

體外動態(tài)模型現(xiàn)多采用單室模型進行研究。模型裝置包括一個無菌容器，內有適量培養(yǎng)基，外接三個通道，每個通道密封，保證整個操作在無菌條件下進行。細菌在培養(yǎng)基中生長繁殖，通過調節(jié)泵的流速，模擬藥物濃度在動物機體內的變化規(guī)律。在不同時間點從模型內取出液體，測定藥物濃度和細菌數(shù)量。

近20年來，在人醫(yī)臨床上已進行了很多抗菌藥物在體外動態(tài)模型的研究，如阿奇霉素、羅紅霉素、恩諾沙星、泰妙菌素等。獸醫(yī)臨床上也進行了部分抗菌藥物體外動態(tài)模型研究，用于評價獸用抗菌藥物的抗菌活性。Olofsson S K等[8]運用體外動態(tài)模型，系統(tǒng)研究了環(huán)丙沙星的不同藥物濃度與細菌耐藥性突變的關系，提出基于防突變濃度(MPC)的PK/PD模型比基于MIC的PK/PD模型在選擇合適的給藥方案和預防細菌耐藥性的產生方面具有更佳的優(yōu)勢。Xiao X等[9]應用體外單室模型法研究頭孢喹肟對副豬嗜血桿菌的抗菌活性，結果顯示，使細菌數(shù)量下降3log10 CFU/mL和下降4log10 CFU/mL所需的T>MIC值分別是61和71。通過計算給藥劑量，得到頭孢喹肟治療副豬嗜血桿菌病的給藥劑量為4(mg·kg-1)/12 h。

體外動態(tài)模型具有靈活、適應性強，可重復性高，低成本等特點，避免了人與動物或動物間的種屬差異問題，并且由于接種物的濃度比在動物體內的要高，便于用作細菌耐藥性的研究。與體外靜態(tài)模型相比，體外動態(tài)模型能夠模擬藥物在動物機體的變化規(guī)律，這克服了過去測定殺菌曲線時藥物濃度始終恒定的缺點。但是，體外模型不能完全的模擬機體內環(huán)境，沒有考慮到機體免疫與病原體之間的作用關系，藥效學參數(shù)不能直接反映出動物體內的情況，并且體內的生長環(huán)境不同于體外環(huán)境，這可能導致細菌在體內和體外生長時表型的差異[7,10]。

2.2半體內模型

半體內模型多在動物皮下埋植組織籠收集組織滲出液和病理組織滲出液，動物給藥后定時抽取組織籠內樣品和采集血清，測定組織液和血清中的藥物濃度，并在體外進行含藥血清或組織液對致病菌的藥效評價。然后，將體內藥動學參數(shù)和體外藥效學參數(shù)相結合，通過PK/PD模型分析確定PK/PD參數(shù)臨界點的值，計算給藥劑量。

半體內模型的抗菌效應可以通過測量超過24 h的抑菌曲線下面積(AUIC)來進行評價，抑菌作用的指標有：抑菌作用(沒有細菌數(shù)目的變化)；殺菌作用(99.9%的細菌減少)；殺滅全部細菌。這種模型一般通過S形Emax模型(sigmoid maximum-effect(Emax) model)定量描述抗菌藥物的殺菌速率和規(guī)律，預測細菌再生長的規(guī)律[11]。此外，藥動/藥效學數(shù)據(jù)多使用Winnonlin軟件進行分析。

目前，半體內模型在牛、羊、豬、雞、犬和駱駝已成功建立，涉及的藥物有麻保沙星、達氟沙星、沃尼妙林、頭孢喹肟和阿莫西林等。

近年來，國內外已經在不同動物體內建立了麻保沙星的半體內模型，通過肌肉注射2 mg/kg體重單劑量給藥，定時采集血清，研究麻保沙星對多殺性巴氏桿菌或溶血性曼氏桿菌的抗菌活性(表1)。

表1　麻保沙星在不同動物半體內模型的

從這3篇報道的結果中可以看出，藥動/藥效學參數(shù)AUC0～24 h/MIC的結果在不同物種間存在較大的差異。Aliabadi F S等[11]認為，要消除這種差異，應該通過大量的處于敏感性變化較大的樣品的試驗數(shù)據(jù)才能很好的建立出比較合理的模型。

半體內模型中的藥物濃度變化是通過動物機體的吸收、分布、代謝和排泄來實現(xiàn)的，這比體外動態(tài)模型所獲得的藥動學參數(shù)更加客觀。但是，由于半體內模型是在體外進行藥效學評價，這并沒有考慮宿主的防御機制，使得藥效學結果缺乏一定的客觀性。

2.3體內模型

體內模型是首先建立動物感染模型，然后用不同的藥物劑量或給藥間隔進行給藥，定時抽取樣品液(如組織液，炎性滲出液)，對其藥物濃度和細菌數(shù)量進行測定，最后對藥動、藥效學參數(shù)進行處理，分析抗菌藥物的抗菌效應與PK/PD參數(shù)的相關性。

使用體內模型來研究藥動/藥效同步關系，不僅可以模擬動物感染后治療的過程，使細菌暴露在藥物濃度不斷變化的動物體內，而且還將動物機體的免疫功能考慮到試驗結果中，這比從體外動態(tài)模型和半體內模型中所獲得的藥動學參數(shù)更加客觀。但是體內模型存在個體差異的問題，則需要有大量的動物試驗支撐結果，并且體內模型的研究結果大部分都不能準確獲得抗菌藥物在感染部位的濃度變化和細菌的生長曲線。根據(jù)Bengtsson B等[14]和Creko C等[15]的研究報道，采用組織籠模型進行體內模型研究是解決以上問題的最佳方法，在動物皮下安置組織籠，將藥物直接注入組織籠中可以克服其他給藥途徑下組織籠內藥物濃度變化緩慢的缺點。這樣的組織籠也可以直接注射病原菌，用于研究組織籠內病原菌數(shù)量的變化，這是目前研究抗菌藥物體內模型較為理想的方法。

目前，國內外已經報道的動物體內模型主要有小鼠無中性粒細胞大腿及肺部感染模型[16]、組織籠感染模型、乳房炎模型等，其中應用最多的是小鼠無中性粒細胞大腿及肺部感染模型和組織籠感染模型。

在人醫(yī)臨床上已成功建立了金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌模擬的腦膜炎、金黃色葡萄球菌和纖維蛋白凝塊模擬的心內膜炎或肺部感染等體內模型。在獸醫(yī)臨床上也逐漸開始了這方面的研究，Wang J等[17]采用金黃色葡萄球菌引起的大腿感染模型來研究頭孢喹肟對小鼠體內金黃色葡萄球菌的抗菌活性。小鼠腹腔注射環(huán)磷酰胺建立小鼠中性粒細胞減少模型，然后在小鼠大腿肌肉注射菌液建立小鼠大腿感染模型。該研究采用25種給藥方案對感染小鼠進行治療，在不同時間點檢測血漿中頭孢喹肟的濃度和大腿肌肉勻漿后的菌落計數(shù)。最后，采用非線性回歸分析法擬合頭孢喹肟在感染小鼠體內的抗菌效應與PK/PD指數(shù)的相關性，從而得出抗菌效應與PK/PD指數(shù)最佳相關指數(shù)。采用S形Emax模型對體內抗菌活性數(shù)據(jù)進行擬合。結果表明，T>MIC與頭孢喹肟抗菌效應的相關性最強(R2為0.86)，而與其他PK/PD指數(shù)相關性較差(Cmax/MIC為R2=0.57；AUC0～24 h/MIC為(R2=0.17)。這表明，頭孢喹肟為時間依賴性藥物。頭孢喹肟(4 h間隔給藥)對多株金黃色葡萄球菌達到靜態(tài)效應、下降0.5log10 CFU/mL和下降1log10 CFU/mL殺菌效應所需的PK/PD指數(shù)(T>MIC)范圍分別為30.28～36.84、34.38～46.70和43.50～54.02。 Dudhani R V等[18]采用小鼠無中性粒細胞大腿及肺部感染模型研究黏霉素對銅綠假單胞菌的PK/PD模型進行研究。

此外，近年來出現(xiàn)了一些新的PK/PD參數(shù)的研究方法，如微透析法，群體藥動/藥效整合模型[19]，蒙塔卡羅模擬[20]等方法，這些方法推動了PK/PD模型的發(fā)展，使PK/PD模型更能真實的反映生物機體的的情況。

3藥動/藥效同步模型研究的應用現(xiàn)狀

PK/PD模型能提高臨床用藥的有效性和安全性，實現(xiàn)科學合理用藥。近年來，隨著藥理學研究的不斷深入，PK/PD模型理論得到逐步完善。在國外，PK/PD模型已經被廣泛應用于研究抗菌藥物作用機制，臨床療效評價和藥物研發(fā)等方面。在眾多學者研究工作的基礎上，多種抗菌藥物的藥動學、藥效學數(shù)據(jù)得到不斷的完善，并且以PK/PD參數(shù)為基礎，對多種抗菌藥物的給藥方案進行了調整。目前，我國對PK/PD模型研究方面有了許多新的進展,研究的方向主要集中在新獸藥方面，如頭孢喹肟、喹賽多、沃尼妙林。這為新獸藥在臨床合理用藥提供了保障，尤其是對給藥劑量的選擇有很好的指導作用。

3.1優(yōu)化給藥方案，指導合理用藥

臨床應用抗菌藥物進行治療的目的是抗菌藥物獲取最佳療效，并最大程度上避免或減少不良反應的產生，降低細菌耐藥性。傳統(tǒng)上用體外靜態(tài)模型所測得的參數(shù)如最低抑菌濃度(MIC)和最低殺菌濃度(MBC)作為抗菌治療的依據(jù)。但實際上，MIC僅僅是病原菌對藥物敏感性的一個指標，忽視了抗菌藥物在體內的變化規(guī)律及機體的反應。并且，在疾病過程中，不是單獨的藥動學或藥效學的數(shù)據(jù)就能描述病原菌、宿主和抗菌藥物之間復雜的相互作用關系。因此，根據(jù)MIC設計給藥方案并不是一個理想的方法。藥動/藥效同步模型能更加真實地模擬抗菌藥物在動物體內的動態(tài)變化過程，所獲得的數(shù)據(jù)能更加真實可靠的反映藥物的藥效，從而更好地指導臨床合理用藥。

PK/PD模型可用于確定藥物的給藥劑量或得到臨床治療時的PK/PD參數(shù)，指導制定合理的給藥方案。Mitchell J D等[21]利用體外動態(tài)模型評價了土霉素、達氟沙星和泰拉霉素對絲狀支原體絲狀亞種(Mycoplasmamycoidessubsp.mycoides)的抗菌活性。體外動態(tài)模型研究表明,3種抗生素都有抗支原體的作用，但是超過12 h后，達氟沙星和泰拉霉素就沒有抗支原體作用。并且，通過達氟沙星對牛肺炎支原體的時間-殺菌曲線中的結果顯示，達氟沙星的藥物濃度越高，殺菌作用越強。這證明了達氟沙星是濃度依賴性藥物，可考慮單次大劑量給藥。泰拉霉素適于治療牛肺炎支原體，半衰期較長，可考慮單次給藥。該研究為臨床合理選擇給藥方案提供科學依據(jù)。Andes D R和Craig W A[22]對氨基糖苷類抗生素和氟喹諾酮類藥物進行了藥動/藥效同步模型的研究。結果表明，與多次給藥相比，這兩類典型的濃度依賴性藥物將每天的給藥劑量單次給藥，能產生較好或相似的抗菌效果，并降低藥物的不良反應。

迄今，國內外學者利用PK/PD模型對抗菌藥物的給藥劑量和給藥間隔方面已經進行了深入的探索，但在獸醫(yī)藥學方面才進行了氟喹諾酮類和部分獸用抗菌藥物的研究，人們對PK/PD的概念和應用了解不深。PK/PD模型具有優(yōu)化給藥方案的特點，因此，將PK/PD模型應用到獸用抗菌藥物的研究中，必定會帶來新的發(fā)現(xiàn)。

3.2聯(lián)合用藥藥效評估

目前，PK/PD模型的研究主要集中在單個藥物，而對于聯(lián)合用藥方面的研究報道較少。而在臨床用藥中，為了增強療效或防止細菌產生耐藥性，經常會使用兩種或兩種以上的藥物來進行治療，因此，抗菌藥物聯(lián)合應用后的藥效評價極為重要。Haritova A等[23]在雞體內建立了大腸埃希菌O78:H12感染模型進行恩諾沙星單獨給藥或與槲皮素聯(lián)合用藥后的藥效學研究。采用5種給藥方案對感染雞進行治療，考察恩諾沙星與槲皮素聯(lián)合用藥(不同劑量或不同給藥途徑)對大腸埃希菌的體內抗菌效應。研究結果表明，恩諾沙星與槲皮素聯(lián)合用藥明顯的降低了恩諾沙星的生物利用度和抑制恩諾沙星轉化為環(huán)丙沙星。

使用PK/PD模型研究聯(lián)合用藥的療效，有望能夠更加全面地評價藥物的藥效，為藥物的合理聯(lián)合應用提供基礎數(shù)據(jù)。

3.3指導新藥研究的開發(fā)和臨床藥效評價

現(xiàn)代藥物的研發(fā)是一個漫長、充滿風險的過程，藥物的危害和損失的不確定性往往會制約新藥研究的開發(fā)。PK/PD模型有能力分析和模擬藥物對細菌的抗菌活性，實現(xiàn)有效評估預測臨床的療效和安全性，因此，PK/PD模型成為指導新藥研發(fā)和臨床藥效評價的一個強大工具。

通過PK/PD模型，研究人員可以在臨床試驗前期對藥物的藥代動力學和藥效學參數(shù)進行合理的分析，甚至可以縮短研究周期，降低新獸藥研發(fā)的費用，加快藥物研發(fā)的速度，為藥物研究提出一個新的發(fā)展方向。并且，不同的抗生素有不同的耐藥機制，將PK/PD模型應用于新藥臨床應用的研究中，可以降低細菌對新藥耐藥性的產生，延長藥物的使用期限，提高藥物的藥效。

近20年來，PK/PD模型分析和模擬已逐漸成為用于改進藥物臨床開發(fā)后期中提高決策效率和質量的一種方法。在人醫(yī)方面，如今PK/PD模型已越來越多的應用于新藥研發(fā)的階段，如活性成分篩選、制劑設計、臨床前試驗等。在獸醫(yī)領域，PK/PD模型也逐步的應用在新獸藥研發(fā)的過程中。頭孢喹肟是國家二類新獸藥，國內學者對頭孢喹肟進行了較多的PK/PD同步模型研究。Zhang B等[24]建立半體內模型研究頭孢喹肟對肺炎克雷伯菌的抗菌效應。Wang J等[17]建立小鼠感染模型，考察了不同給藥方案頭孢喹肟對金黃色葡萄球菌的抗菌活性。研究結果表明，頭孢喹肟在治療金黃色葡萄球菌感染時，其推薦治療劑量為5 mg/kg～6 mg/kg，每天給藥2次。Shan Q等[25]在建立組織籠模型和急性炎癥模型的基礎上分別進行了單劑量頸靜脈注射和臀部肌內注射頭孢喹肟在黃牛體內的半體內藥動藥效模型的研究，數(shù)據(jù)表明，靜脈注射或肌內注射1 mg/kg頭孢喹肟可以有效清除體內MIC為0.04 μg/mL及其以下的多殺性巴氏桿菌，防止細菌產生耐藥性。這些研究結果都為更科學的使用頭孢喹肟提供了依據(jù)。

3.4降低細菌耐藥性的產生

細菌耐藥性已成為世界抗感染治療領域面臨的嚴峻問題，如今抗菌藥物的不合理使用更是加劇了這一問題。根據(jù)藥動學或藥效學制定的傳統(tǒng)給藥方案，較低的給藥劑量和較長的給藥間隔會使藥物濃度極有可能落在突變選擇窗(MSW)的范圍內，從而導致耐藥突變菌株被選擇性富集，引發(fā)細菌耐藥比率的增長。PK/PD參數(shù)可以優(yōu)化傳統(tǒng)的給藥方案，減少病原菌對抗菌藥物耐藥性的產生。Bergen P J等[26]使用體外動態(tài)模型研究了在三種給藥方案下(相同劑量，不同給藥間隔8、12、24 h/d)黏霉素對銅綠假單胞菌的抗菌效果,結果顯示，單次給藥方案、兩次給藥方案和3次給藥方案中黏霉素對銅綠假單胞菌ATCC 27853的殺菌曲線下面積分別為46.6±1.30、50.4±4.56和51.6±5.75；AUCPAPs分別為1.63±0.08、4.08±1.54、4.16±2.48。這說明了三種方案中黏霉素對銅綠假單胞菌的抗菌效果無顯著差異，但是給藥間隔為12 h和24 h的給藥組耐藥突變菌株選擇的速度遠遠高于給藥間隔為8 h的給藥組。因此，在設計給藥方案時，為了避免由于耐藥突變菌株的過快選擇與擴增而導致的治療失敗，在根據(jù)AUC0～24 h/MIC計算給藥劑量的同時，應該適當增加給藥次數(shù)，縮短給藥間隔，減緩耐藥性的產生。

張炳旭等[27]建立體內組織籠感染模型的方法，采用7種給藥方案系統(tǒng)研究了頭孢喹肟在豬體內不同藥物濃度與大腸埃希菌耐藥突變兩者之間的關系，提出了維持藥物濃度超過MPC時間占給藥間隔的百分比大于50%，即T>MPC%>50%時，能直接抑制耐藥突變發(fā)生。

4結語

綜上所述，PK/PD模型理論為藥理學研究提供了一種新的方向，為新藥的研發(fā)及藥物機理的探討提供了一種新的思路。對于獸用抗菌藥物而言，PK/PD模型研究的深入探討，將為臨床合理用藥提供更加科學的理論依據(jù)，并且可以避免或減緩細菌耐藥性的產生，延長抗菌藥物的使用期限。由此可見，PK/PD模型在指導獸藥臨床合理使用，指導新獸藥研發(fā)和評估臨床藥效等方面具有良好的發(fā)展前景。

目前，PK/PD模型在新藥研發(fā)和臨床試驗等方面均已被廣泛應用，但是其作用機制的細節(jié)及其在種屬間的差異的研究仍然不是很透徹。藥物與細菌在感染部位的相互作用關系，以及在不同動物中PK/PD參數(shù)的差異，這些問題都有待進一步的探索和研究。相信隨著各種理論及技術的不斷完善和應用，這些問題都會逐步解決，PK/PD模型的應用領域也將越來越廣。

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Progress on Pharmacokinetic/pharmacodynamic Modeling of Antimicrobial Drugs Used in Veterinary Medicine

ZHOU Qiao-yi1，ZHANG Gui-jun2，F(xiàn)ANG Bing-hu1

(1.CollegeofVeterinaryMedicine,SouthChinaAgriculturalUniversity,Guangzhou,Guangdong,510642,China；2.GuangdongDahuanongAnimalHealthProductsCo. ,Ltd.,Xinxing，Guangdong,527400,China)

Abstract:Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling (PK/PD modeling) is a kind of whole model which links pharmacokinetics and pharmacodynamics,and describes the change of pharmacological effects with time.PK/PD modeling has been widely used in studies of pharmacology and toxicology,clinical medication,new drug evaluation and other fields.With the development of antimicrobials,the issue of antimicrobial resistance has become a focus of global concern.PK/PD modeling has been used in the veterinary medicine research,not only can optimize dosage regimens for reducing bacterial resistance,but also can provide research basis for developing new drugs.This review summarized the classification of veterinary antimicrobials, the research methods of PK/PD model and its applications in veterinary medicine, which could provide a reference for the application of PK/PD modeling in clinic.

Key words:pharmacokinetic/pharmacodynamic model；antimicrobial；application

文章編號:1007-5038(2016)04-0104-07

中圖分類號:S859.1

文獻標識碼:A

作者簡介：周巧儀(1991-)，女，廣東佛山人，碩士研究生，主要從事獸醫(yī)藥理學與毒理學研究。*通訊作者

基金項目：國家自然科學基金項目(31372479)

收稿日期：2015-09-23