痛風(fēng)現(xiàn)代流行病學(xué)及降尿酸藥物研究進(jìn)展

李丹 張劍勇

【摘 要】 現(xiàn)代流行病學(xué)介紹了痛風(fēng)的患病率、地域與性別、年齡分布、家族與遺傳的特征、飲食習(xí)慣與飲酒及代謝綜合征對(duì)痛風(fēng)的影響，從而提示如何防范其發(fā)生、發(fā)展。簡(jiǎn)述目前現(xiàn)代流行病學(xué)及其降尿酸藥物的研究進(jìn)展，為臨床降尿酸提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 痛風(fēng)；流行病學(xué)；降尿酸藥物；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.04.021

痛風(fēng)（gout）是由單鈉尿酸鹽沉積導(dǎo)致的一種晶體性關(guān)節(jié)炎，與尿酸排泄減少和/或嘌呤代謝紊亂所引起的高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）直接相關(guān)，屬于代謝性風(fēng)濕病范疇[1]。痛風(fēng)發(fā)病的關(guān)鍵生化基礎(chǔ)是HUA。研究表明，約有5%～19%的HUA會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)[2]。隨著物質(zhì)生活的日益豐富，高蛋白、高脂肪、高嘌呤、高糖飲食日益增加，HUA和痛風(fēng)的患病率也呈逐年上升趨勢(shì)。目前對(duì)痛風(fēng)的研究有很大的進(jìn)步，已深入到分子、基因的檢測(cè)，但仍未找到根治的辦法。筆者對(duì)近年來(lái)痛風(fēng)現(xiàn)代流行病學(xué)及降尿酸藥物的研究進(jìn)展做一綜述。

1 現(xiàn)代流行病學(xué)研究進(jìn)展

1.1 HUA和痛風(fēng)患病率 20世紀(jì)50年代之前，痛風(fēng)在亞洲被視為一種罕見(jiàn)疾病，而在歐美地區(qū)則是一種常見(jiàn)疾病，我國(guó)1948年首次報(bào)道僅2例[3]，1958年以前僅報(bào)道25例[4]，在歐美地區(qū)HUA患病率為2%～18%，痛風(fēng)為0.13%～0.37%[5]。

隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，高蛋白、高嘌呤食物攝入量日益增多，這2種疾病在我國(guó)也逐漸成為常見(jiàn)疾病。2013年我國(guó)HUA患病率男性約為16.85%～18.32%，女性約為7.88%～9.30%，痛風(fēng)患病率男性約為0.83%～1.98%，女性約為0.07%～0.72%，較以前明顯上升[6]。

1.2 地域與性別 調(diào)查研究顯示，痛風(fēng)患病率因地域、性別不同差異很大。寧波市痛風(fēng)的患病率為0.29%[7]。鄒晉梅等[8]對(duì)北川羌族人調(diào)查顯示痛風(fēng)患病率為0.92%，男性1.37%，女性0.4%。崔淑芬等[9]對(duì)張家口地區(qū)蔚縣職工調(diào)查顯示痛風(fēng)的患病率男性1.2%，女性0.3%。邵繼紅等[10]對(duì)南京社區(qū)調(diào)查顯示痛風(fēng)患病率為1.33%，男性1.98%，女性0.72%。閻勝利等[11]2009年對(duì)山東沿海居民調(diào)查顯示，痛風(fēng)患病率為1.36%。以上調(diào)查研究顯示，沿海、發(fā)達(dá)地區(qū)痛風(fēng)患病率高于發(fā)展內(nèi)陸地區(qū)，分析原因主要是當(dāng)?shù)鼐用窈．a(chǎn)品攝入量明顯高于內(nèi)地；男女痛風(fēng)發(fā)病率存在明顯差異，探討其原因主要為男性體內(nèi)的雄激素具有促進(jìn)腎臟重吸收尿酸的作用，從而抑制腎臟排泄尿酸，使體內(nèi)尿酸水平升高，而女性體內(nèi)的17β-雌二醇可以調(diào)節(jié)尿酸代謝及嘌呤生物合成過(guò)程，從而降低尿酸水平[12]。

1.3 年齡分布 近幾年，HUA的發(fā)病有年輕化趨勢(shì)，陳曉云等[13]研究表明，HUA男女平均發(fā)病年齡分別為41.6歲和53.7歲，與杜蕙等[14]調(diào)查發(fā)現(xiàn)的男女發(fā)病年齡分別為51.4歲和60.5歲比較，發(fā)病年齡均顯著年輕化，且男性患者年輕化趨勢(shì)明顯。閻勝利等[11]

調(diào)查山東沿海地區(qū)痛風(fēng)患病率情況顯示，男性40～49歲痛風(fēng)患病率最高，而女性痛風(fēng)的患病率是隨年齡增長(zhǎng)而逐漸升高的，分析這種現(xiàn)象的出現(xiàn)，與女性絕經(jīng)期以后雌激素水平下降有密切關(guān)系。

1.4 家族與遺傳 臨床研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)有明顯家族聚集性。侯蕾蕾等[15]研究表明，直系親屬中患HUA者罹患痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的44.142倍。分子遺傳學(xué)研究表明，HUA與遺傳密切相關(guān)，ApoAI-CIII-AIV基因簇是原發(fā)性HUA的候選基

因[16]。Wang等[17]對(duì)64個(gè)臺(tái)灣土著民族痛風(fēng)家系研究表明，臺(tái)灣土著居民的痛風(fēng)病例中存在有主基因，而且是以共顯性模式傳遞。晏飛等[18]對(duì)121例痛風(fēng)患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有家族遺傳史者23例，占19.05%。

1.5 飲食習(xí)慣與飲酒 研究表明，飲食習(xí)慣可引起人體內(nèi)血尿酸水平的改變，痛風(fēng)的發(fā)作與高嘌呤、高蛋白飲食有密切關(guān)系。Choi等[19]對(duì)

47 120例男性做富含高嘌呤肉類(lèi)及蔬菜類(lèi)食物攝入的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)食用海鮮、肉類(lèi)最高的20%人群與最低的20%人群相比，痛風(fēng)的危險(xiǎn)性分別增加了1.51、1.41倍。然而痛風(fēng)的危險(xiǎn)性與食用富含嘌呤的蔬菜無(wú)關(guān)。王慶文等[20]對(duì)420例痛風(fēng)患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，38%的患者有明確的長(zhǎng)期酗酒史，54%有明確的嗜肉、海鮮等高嘌呤飲食史。Choi等[21]發(fā)現(xiàn)，飲酒和痛風(fēng)的相關(guān)性不僅和酒量有關(guān)，而且與酒的類(lèi)型也有關(guān)，啤酒的相關(guān)性最強(qiáng)，白酒次之，而少量的紅酒不增加痛風(fēng)的危險(xiǎn)性。

1.6 代謝綜合征（metabolic syndrome，MS） MS指血脂異常、向心性肥胖、高血壓、胰島素抵抗、葡萄糖調(diào)節(jié)受損或2型糖尿病、少量蛋白尿等疾病的聚集，一般認(rèn)為胰島素抵抗是這些疾病的共同基礎(chǔ)。目前研究認(rèn)為，HUA也是構(gòu)成MS的成員，二者聯(lián)系的共同機(jī)制可能是胰島素抵抗。多項(xiàng)研究表明，MS與痛風(fēng)的發(fā)作有密切關(guān)系[22]。

2 降尿酸藥物的研究進(jìn)展

痛風(fēng)的治療旨在降低并維持血尿酸水平

（< 6 mg·dL-1），避免尿酸鹽結(jié)晶沉積，預(yù)防痛風(fēng)的發(fā)作。最新研究顯示降尿酸藥物主要有3大類(lèi)，分別是黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）抑制劑和尿酸氧化酶類(lèi)似物。

2.1 黃嘌呤氧化酶抑制劑 別嘌醇是一種嘌呤類(lèi)似物，能抑制黃嘌呤氧化酶作用，減少尿酸產(chǎn)生。大多數(shù)國(guó)家痛風(fēng)指南中推薦其為一線(xiàn)用藥。但由于中國(guó)人使用別嘌醇時(shí)易發(fā)生致命性的過(guò)敏反應(yīng)，因此限制了其在臨床上的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)其嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)與HLA-B*5801基因密切相關(guān)，而中國(guó)人此基因的陽(yáng)性率明顯高于白種人。因此在使用別嘌醇時(shí)，應(yīng)該對(duì)HLA-B*5801基因快速PCR檢測(cè)，若陽(yáng)性者則不可以使用[23]。非布司他是一種新型的非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑，它是使血尿酸鹽濃度降低而發(fā)揮作用的[24]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2009年2月批準(zhǔn)其上市[25]，在中國(guó)于2013年2月上市。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心Ⅱ期臨床研究表明，非布司他（40，80，120 mg·d-1）

3個(gè)治療劑量均可有效、安全地降低患者尿酸水

平[33]。文獻(xiàn)顯示，非布司他[26]在降尿酸方面明顯優(yōu)于別嘌醇，而且使用別嘌醇過(guò)敏的患者也可以安全放心的服用非布司他。目前研究顯示，對(duì)于輕、中度肝腎功能不全的患者在使用非布司他時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量[27]，但是對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率 < 30 mL·min-1）的患者，目前尚無(wú)確切的資料顯示其有效性和安全性，還需進(jìn)一步研究。托匹司他是一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑[28]，僅有日本對(duì)其大量研究，并于2013年6月批準(zhǔn)上市，用于痛風(fēng)或非痛風(fēng)患者的HUA治療。但其有效性和安全性仍待進(jìn)一步研究。

2.2 URAT1抑制劑 URAT1抑制劑主要是通過(guò)抑制腎小管中尿酸的重吸收，增加尿酸的排出，從而降低血中尿酸的水平。主要有丙磺舒[29]、磺毗酮[29]、苯溴馬隆[30]等。丙磺舒通過(guò)減少和防止尿酸鹽結(jié)晶生成，或促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解，避免關(guān)節(jié)受到尿酸鹽結(jié)晶的破壞，從而保護(hù)關(guān)節(jié)，可用于慢性痛風(fēng)的治療?；桥哂写倥拍蛩?、微弱的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，它可以預(yù)防或減慢痛風(fēng)石的形成及關(guān)節(jié)的損傷，可用于慢性痛風(fēng)的治療。苯溴馬隆的作用較丙磺舒強(qiáng)，為苯并吠喃衍生物，是強(qiáng)力的促排尿酸藥物。但其會(huì)引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積從而導(dǎo)致腎結(jié)石，引起腎絞痛和腎損害，因此腎結(jié)石患者禁用。Jansen等[31]研究表明，苯溴馬隆有引起爆發(fā)性肝炎的危險(xiǎn)，因此法國(guó)、美國(guó)拒絕批準(zhǔn)上市，但在中國(guó)臨床應(yīng)用較多。

2.3 尿酸氧化酶類(lèi)似物 尿酸氧化酶通過(guò)催化尿酸氧化為極易溶解的尿囊素來(lái)降低尿酸的。多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在此種酶，但人類(lèi)體內(nèi)缺乏這種

酶[32]，這也從一方面解釋了為什么人體內(nèi)尿酸易升高，同時(shí)也為人類(lèi)研究降尿酸藥物開(kāi)辟了一條新的道路。普瑞凱希是一種重組的聚乙二醇化尿酸氧化酶，美國(guó)和歐洲已經(jīng)上市，它的作用是降低尿酸和減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，主要用于治療伴有痛風(fēng)石的殘疾性痛風(fēng)患者[33]。拉布立酶是在酵母菌培養(yǎng)物提取的一種重組黃曲霉菌尿酸氧化酶，Lopez-Olivo等[34]的Meta分析結(jié)果表明，其能夠有效降低腫瘤所引起的高尿酸水平。

3 結(jié) 語(yǔ)

目前，雖然對(duì)痛風(fēng)的研究有了很大的進(jìn)步，但痛風(fēng)仍是不能根除的疾病，嚴(yán)重影響著人們的生活。最新流行病學(xué)顯示，痛風(fēng)的發(fā)病率日益增長(zhǎng)，男性患病率大于女性，不同地域之間有明顯的差別，家族聚集現(xiàn)象明顯。痛風(fēng)的發(fā)生與飲食習(xí)慣、飲酒及MS有密切關(guān)系。痛風(fēng)流行病學(xué)的研究為防范痛風(fēng)的發(fā)生提出了科學(xué)的依據(jù)。雖然臨床上已有降尿酸藥物，但由于其品種較少，不良反應(yīng)多，選擇受限，且還需要長(zhǎng)期服用，一旦停藥血尿酸水平又會(huì)升高，患者的依從性隨之降低。因此需要繼續(xù)努力開(kāi)發(fā)研究有效的降尿酸藥物。

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收稿日期：2015-09-10；修回日期：2015-12-01