氯吡格雷在短暫性腦缺血發(fā)作中的效果及對血液指標(biāo)的影響

陳　俐　楊超豪　譚紅愉

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　廣州　510120

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氯吡格雷在短暫性腦缺血發(fā)作中的效果及對血液指標(biāo)的影響

陳俐楊超豪譚紅愉

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科廣州510120

【摘要】目的觀察氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的療效及其對患者多項血液指標(biāo)的影響。方法將180例TIA患者隨機分為對照組和觀察組各90例。對照組采用基礎(chǔ)治療，觀察組加用氯吡格雷。比較2組療效及預(yù)后，并采用流式細(xì)胞儀檢測血小板活化標(biāo)志物CD62p和PAC-1表達，ELISA試劑盒檢測血清血管性血友病因子(vWF)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、組織型纖溶酶原抑制劑(PAI-1)及炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18、MMP-9水平。結(jié)果觀察組近期療效顯著優(yōu)于對照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對照組，P<0.05。治療第7、14天，觀察組血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對照組；血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對照組，P<0.05。結(jié)果氯吡格雷能有效抑制血小板活化，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低TIA的再發(fā)風(fēng)險，對TIA的防治具有積極意義。

【關(guān)鍵詞】短暫性腦缺血發(fā)作；氯吡格雷；血小板活化；炎癥因子

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是由于局灶性腦或視網(wǎng)膜缺血所致的短暫的可逆的神經(jīng)功能障礙，發(fā)作持續(xù)數(shù)分鐘，通常在30 min內(nèi)完全恢復(fù)，超過2 h常遺留輕微神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，或CT及MRI顯示腦組織缺血征象，TIA頻繁發(fā)作會導(dǎo)致缺血性腦卒中，因此控制TIA發(fā)作是預(yù)防腦梗死發(fā)生的重要措施。TIA的發(fā)生與動脈粥樣硬化、微栓塞、血流動力學(xué)改變、心臟疾病等多種因素有關(guān)，抗血小板治療是目前TIA治療的首選方法，其中二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷為臨床廣泛使用抗血小板藥物之一[1-2]。本研究主要通過對多項血液指標(biāo)的檢測，觀察長期應(yīng)用氯吡格雷治療TIA的療效。

1資料與方法

1.1一般資料收集2012-01-2014-03來我院就診的短暫性腦缺血發(fā)作病例180例，臨床表現(xiàn)為感覺障礙、短暫性失語、眩暈、共濟失調(diào)等。采用隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組各90例。對照組男52例，女38例；平均年齡(68.25±9.65)歲；其中頸動脈系統(tǒng)TIA 57例，椎基動脈系統(tǒng)TIA 33例；發(fā)作頻率(2.52±1.28)次/例；發(fā)作持續(xù)時間(0.62±0.51)h；合并高血壓48例，高血脂35例，糖尿病22例。觀察組男49例，女41例；平均年齡(67.56±9.42)歲；其中頸動脈系統(tǒng)TIA 54例，椎基動脈系統(tǒng)TIA 36例；發(fā)作頻率(2.61±1.33)次/例；發(fā)作持續(xù)時間(0.65±0.49)h；合并高血壓51例，高血脂32例，糖尿病24例。2組患者間各項基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合1995年全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議有關(guān)TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～70歲；(3)既往無急性腦血管疾病史且經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實無新鮮梗死灶及出血；(4)發(fā)病24 h內(nèi)入院。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并自身免疫性疾病者；(2)近1個月內(nèi)有感染史者；(3)各種原因?qū)е碌难“鍦p少癥；(4)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(5)合并嚴(yán)重頸椎病、梅尼埃綜合征者。

1.3治療方法對照組采用阿司匹林腸溶片治療，100 mg/(次·d)口服。觀察組在此基礎(chǔ)上加用氯吡格雷75 mg/(次·d)。

1.4觀察指標(biāo)分別在治療前及治療第7、14天取靜脈血5 mL。取2 mL進行熒光標(biāo)記，采用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測血小板活化標(biāo)志物CD62p(P-選擇素)和PAC-1(血小板膜暴露纖維蛋白原受體)表達率。另取3 mL分離血清，采用ELISA試劑盒檢測血清血管性血友病因子(vWF)、組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、組織型纖溶酶原抑制劑(PAI-1)及炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平。

1.5療效判斷標(biāo)準(zhǔn)近期療效：顯效，治療7 d后，TIA發(fā)作得到控制，發(fā)作減少或消失；有效，治療14 d后病情好轉(zhuǎn)，發(fā)作頻率持續(xù)時間有不同程度減少；無效，治療14 d后，病情未得到控制或惡化?？傆行?顯效+有效。遠期療效：對患者進行隨訪，記錄再發(fā)TIA、非致死性腦梗死的發(fā)生率。

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較觀察組近期療效顯著優(yōu)于對照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　[n(%)]

2.2治療前后2組患者血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平比較治療前2組患者間各項指標(biāo)無顯著差異(P>0.05)；治療第7、14天，觀察組患者血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組患者治療前后血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平比較　

注：與對照組比較，*P<0.05

2.3治療前后2組血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平比較治療前2組各項指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療第7、14天，觀察組患者血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　治療前后2組血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平比較　

注：與對照組比較，*P<0.05

3討論

短暫性腦缺血發(fā)作可預(yù)示患者有發(fā)生腦梗死的可能。研究發(fā)現(xiàn)，一旦發(fā)生TIA，4%～8%的患者會在1個月內(nèi)發(fā)生腦卒中，12%的患者在1 a內(nèi)發(fā)生腦卒中，而5 a腦卒中發(fā)生率更高達25%，那些TIA頻繁發(fā)生者則約有50%的幾率在48 h內(nèi)發(fā)生缺血性腦卒中[3]，因此腦卒中的防治十分重要。目前TIA的發(fā)病機制尚未完全明確，但大部分專家學(xué)者都認(rèn)為TIA與腦血管痙攣、血液成分與血流動力學(xué)變化有關(guān)。近年來有科學(xué)家提出了微栓子學(xué)說，認(rèn)為動脈粥樣硬化斑塊脫落形成了栓子阻塞小動脈反射性刺激小動脈痙攣，使腦部區(qū)域性缺血而出現(xiàn)腦缺血癥狀是導(dǎo)致TIA的主要原因[4]。針對TIA的這種發(fā)病機制，臨床上常采用防止血管內(nèi)斑塊脫落和抗血小板的藥物阻斷TIA的發(fā)生[5]。氯吡格雷是臨床常用的血小板聚集抑制劑，通過選擇性地抑制二磷酸腺苷受體(ADP)與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡh/Ⅲa復(fù)合物的活化，而抑制血小板聚集[6]。我們的研究結(jié)果顯示，加用氯吡格雷治療后觀察組近期療效顯著優(yōu)于對照組，再發(fā)TIA和腦梗死發(fā)生率均顯著低于對照組，再次證實了氯吡格雷在TIA防治中的療效。

CD62p和PAC-1是國內(nèi)外臨床常用的血小板活化標(biāo)志物，當(dāng)血小板或血管內(nèi)皮細(xì)胞受到氧自由基、凝血酶、組胺等物質(zhì)的刺激后，細(xì)胞漿內(nèi)α顆粒與細(xì)胞膜融合釋放CD62p；PAC-1則為GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物纖維蛋白原受體，被認(rèn)為是血小板活化的早期標(biāo)志物[7-8]。vWF、t-PA、PAI-1均是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放的血管活性因子，當(dāng)動脈粥樣硬化斑塊脫落后，血管內(nèi)皮受損，血清內(nèi)vWF、t-PA、PAI-1水平也會隨之升高并隨著病情的好轉(zhuǎn)而下降[9]。本文研究結(jié)果顯示，治療第7、14天觀察組患者血小板CD62p、PAC-1表達及血清vWF、t-PA、PAI-1水平均顯著低于對照組(P<0.05)。說明氯吡格雷治療后TIA患者血小板活化得到有效抑制，內(nèi)皮細(xì)胞損傷也得到更好的恢復(fù)。

既往研究結(jié)果表明，腦血管患者斑塊不穩(wěn)定還與炎癥因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等血清學(xué)因子相關(guān)，炎癥反應(yīng)以及MMP-9能促進各種蛋白質(zhì)成分降解是導(dǎo)致斑塊易于破裂和脫落的重要因素，各類腦血管疾病患者血清中白細(xì)胞介質(zhì)和MMP-9水平顯著高于健康人群[10-12]。高同型半胱氨酸血癥可能是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性血管病的危險因素，TIA患者血清Hcy水平亦顯著高于健康人群[13]。我們研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清炎癥因子IL-6、IL-10、IL-18和MMP-9、Hcy水平均顯著低于對照組(P<0.05)，可見氯吡格雷治療能有效控制TIA發(fā)生的危險因素，降低TIA的再發(fā)率，防止腦卒中的發(fā)生。

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(收稿2015-03-24)

【中圖分類號】R743.31

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)06-0031-03