β受體阻滯劑對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者院內(nèi)病死率的影響

楊帥鼎　王子巖　萬有棟　于　洋　邱　鍇　保建基　劉獻(xiàn)志(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院　鄭州　450052

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β受體阻滯劑對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者院內(nèi)病死率的影響

楊帥鼎王子巖萬有棟于洋邱鍇保建基劉獻(xiàn)志(通訊作者)

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭州450052

【摘要】目的探討β受體阻滯劑對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者院內(nèi)病死率的影響。 方法檢索PubMed、EMBASE、Cochrane central register of controlled trials及萬方、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫至2014-03，研究β受體阻滯劑對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷病死率影響的英文和中文臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及隊(duì)列研究。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇與納入文獻(xiàn)。采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入11篇隊(duì)列研究，累計(jì)12 035例患者，未檢索到相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究。薈萃分析顯示：與未服用相比，服用β受體阻滯劑可降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者59%的院內(nèi)病死率(OR=0.41，95% CI 0.41～0.54)，但能增加平均住院時(shí)間(SMD 0.85，95% CI 0.50～1.20)及入住ICU時(shí)間(SMD 0.64，95% CI 0.24～1.04)d，且能增加感染風(fēng)險(xiǎn)(RR=1.69，95% CI 1.36～2.09)。結(jié)論β受體阻滯劑可顯著降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者住院病死率，但提高了感染風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者個(gè)體情況合理選擇治療策略。

【關(guān)鍵詞】顱腦損傷；β受體阻滯劑；病死率；Meta分析

我國(guó)創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)占全身性損傷的20%～40%，具有極高的致死及致殘率。資料顯示，2000—2006年我國(guó)顱腦創(chuàng)傷患者的發(fā)生率約為240/10萬人，病死率50%以上[1-2]。近年來一系列研究[3-6]表明，β受體阻滯劑可通過改善機(jī)體全身性高腎上腺素狀態(tài)，從而降低腦耗氧量，改善腦循環(huán)。但目前已有的相關(guān)研究樣本量均較小，無法得出穩(wěn)定結(jié)論。因此，本文采取薈萃分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)創(chuàng)傷性顱腦損傷后患者應(yīng)用β受體阻滯劑對(duì)病死率的影響。

1資料與方法

1.1檢索策略以traumatic brain injury、head injury、Craniocerebral Trauma、Beta blocker、Beta-Adrenergic、Catecholamine、顱腦損傷、β受體阻滯劑、普萘洛爾等為關(guān)鍵詞，檢索PubMed、EMBase、Cochrane central register of controlled trials、萬方等數(shù)據(jù)庫至2014-03。研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)本研究對(duì)象為創(chuàng)傷性顱腦損傷病人，但顱腦損傷伴其他部位損傷的研究被排除；干預(yù)措施為服用β受體阻滯劑對(duì)照未服用組；結(jié)局指標(biāo)需包含住院病死率。比較不同類型β受體阻滯劑治療的研究被排除。

1.3資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，若遇分歧，則返回原文獻(xiàn)查找證據(jù)或發(fā)郵件咨詢?cè)髡呋蜃稍兊谌降囊庖娺_(dá)成一致。提取的資料包括研究特征(國(guó)家、類型、研究人群、患者數(shù)量等)，研究對(duì)象資料(年齡、主要結(jié)果、β受體阻滯劑種類及用法)和干預(yù)措施(使用β受體阻滯劑)。入選文獻(xiàn)采用渥太華(NOS)量表評(píng)分進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，從選擇、可比性、暴露、結(jié)局對(duì)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。通過卡方檢驗(yàn)評(píng)價(jià)研究間的一致性，顯著性水平設(shè)定為α=0.1。采用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，當(dāng)I2>50% 時(shí)，納入的研究間存在較大的異質(zhì)性。二分類變量使用優(yōu)勢(shì)比(SMD)及95%CI為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連續(xù)型變量使用SD 為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，檢驗(yàn)結(jié)果在森林圖中列出，并采用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況通過初步檢索共檢出相關(guān)文獻(xiàn)186篇，經(jīng)閱讀后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入11篇[7-17]研究，均為隊(duì)列研究，累計(jì)12 035名患者，其中服用β受體阻滯劑患者3 198名，未服用患者8 837名(見圖1)。納入的11篇觀察性研究均為回顧性，報(bào)道了入院病死率，5篇報(bào)道了平均住院時(shí)間，4篇報(bào)道了平均ICU(重癥監(jiān)護(hù)室)住院時(shí)間，2篇報(bào)道了心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)、呼吸衰竭及感染風(fēng)險(xiǎn)。入選研究的一般資料及臨床特征見表1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程圖

研究(作者、年份)研究時(shí)間質(zhì)量評(píng)價(jià)(NOS評(píng)分)中心數(shù)病人數(shù)總?cè)藬?shù)β阻滯劑組對(duì)照組β阻滯劑用法主要指標(biāo)Arbabietal.2007年200101—2004017/9160594511住院期間應(yīng)用β受體阻滯劑>24h在院病死率Bukuretal.2012年199807—2009127/9124468861580ICU期間應(yīng)用β受體阻滯劑在院病死率Cottonetal.2007年200401—2005036/91420173247住院期間應(yīng)用美托洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾、阿替洛爾或索他洛爾≥48h,連續(xù)2d在院病死率Hadjizachariaetal.2011年199807—2005125/91695320375ICU期間應(yīng)用β受體阻滯劑在院病死率Inabaetal.2008年199807—2005127/911566230953ICU期間應(yīng)用β受體阻滯劑在院病死率Riordanetal.2007年200012—2005115/91446138308應(yīng)用艾司洛爾、普內(nèi)洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾或阿替洛爾,無規(guī)律劑量,持續(xù)時(shí)間及方法在院病死率Salimetal.2008年199807—2005125/9242091329住院期間應(yīng)用β受體阻滯劑在院病死率Schroeppeletal.2010年200306—2007126/9126015062095住院期間阿替洛爾、卡維洛爾、拉貝洛爾、艾司洛爾、美托洛爾、納多洛爾或普萘洛爾、接受1次以上給藥在院病死率Mohsenietal.2014年200701—2011126/91662159503住院期間服用β受體阻滯劑在院病死率Schroeppeletal.2014年20080101—201112316/9117554271328住院期間阿替洛爾、卡維洛爾、索他洛爾、艾司洛爾、美托洛爾、拉貝洛爾1次以上給藥在院病死率Glassetal.2012年200401—2005035/91419174245住院期間服用貝阿受體阻滯劑在院病死率

注：AIS：The Abbreviated Injury Scale，簡(jiǎn)明損傷定級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；ISS：Injury Severity Score，損傷嚴(yán)重度評(píng)分法

2.2入選研究質(zhì)量評(píng)價(jià)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)渥太華評(píng)分，從選擇、可比性、暴露、結(jié)局對(duì)研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。所有研究評(píng)分均>5/9，表明研究質(zhì)量較高。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1對(duì)院內(nèi)病死率的影響：共11項(xiàng)試驗(yàn)，共12 035例患者納入研究[7-17]。β受體阻滯劑對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者住院病死率影響的薈萃分析顯示：與未接受β受體阻滯劑治療組相比，β受體阻滯劑可降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者59%的住院病死率(OR=0.41，95%CI，0.41～0.54)。見圖2。對(duì)于異質(zhì)性，研究指標(biāo)住院病死率其異質(zhì)性較高，為I2=0.608。漏斗圖顯示散點(diǎn)均勻分布于中線兩側(cè)，提示入選文獻(xiàn)發(fā)表偏倚不大(圖3)。

圖2　對(duì)隊(duì)列研究員院內(nèi)病死率指標(biāo)薈萃分析森林圖

圖3　隊(duì)列研究病死率指標(biāo)的漏斗圖

2.3.2對(duì)住院時(shí)間及ICU時(shí)間的影響：共4項(xiàng)研究，累計(jì)納入5 623例患者[7，13，16-17]。 對(duì)平均住院時(shí)間與平均ICU時(shí)間影響的薈萃分析顯示：與未服用β受體阻滯劑相比，用藥組平均住院時(shí)間與平均ICU時(shí)間均有所延長(zhǎng)(SMD 0.85，95%CI，0.50～1.20；SMD 0.64，95%CI，0.24～1.04)。

2.3.3對(duì)其他指標(biāo)的影響：共2項(xiàng)研究，累計(jì)納入1 082例患者[9，13]。薈萃分析顯示：用藥組患者在相關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)上高于未服用β受體阻滯劑組(RR=1.69，95%CI，1.36～2.09)；對(duì)于心血管系統(tǒng)患病風(fēng)險(xiǎn)、呼吸衰竭，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

本研究共納入11篇隊(duì)列研究，累計(jì)12 035名患者。經(jīng)對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷的患者住院病死率進(jìn)行薈萃分析結(jié)果表明，住院期間服用β受體阻滯劑的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者，其住院病死率明顯低于未服用β受體阻滯劑，對(duì)于平均住院時(shí)間與平均重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)間，用藥組要高于未服用β受體阻滯劑。表明在這兩方面β受體阻滯劑并無貢獻(xiàn)。用藥組患者相關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)高于未服用β受體阻滯劑組；對(duì)于指標(biāo)心血管系統(tǒng)患病風(fēng)險(xiǎn)、呼吸衰竭，用藥組也高于未用藥組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究顯示，β受體阻滯劑可降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者住院病死率。但對(duì)于高效性及安全性，本研究的次要指標(biāo)表明，β受體阻滯劑組在相關(guān)感染風(fēng)險(xiǎn)上高于未服用β受體阻滯劑，在心血管系統(tǒng)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及呼吸衰竭上也高于未服用組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能原因是高腎上腺素狀態(tài)引起肺毛細(xì)血管內(nèi)皮及基膜的損害，導(dǎo)致急性肺水腫及肺功能的損害，而β受體阻滯劑引起的肺毛細(xì)血管的收縮和毛細(xì)血管壓力的增高，加重了肺毛細(xì)血管內(nèi)皮和肺泡的損傷，從而導(dǎo)致急性肺損傷、神經(jīng)源及血管源性肺水腫[18-20]。同時(shí)β受體阻滯劑引起支氣管收縮也增加了氣道的阻力，降低了肺功能，增加了肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，用藥組患者在年齡、受傷程度等指標(biāo)均低于未服用β受體阻滯劑，且Cotton等[9]對(duì)呼吸衰竭的納入標(biāo)準(zhǔn)較寬(P/F<300)，這些都增加了用藥組呼吸系統(tǒng)衰竭患者的比例。以上說明對(duì)于呼吸衰竭、嚴(yán)重感染及心衰的病人，在選擇β受體阻滯劑時(shí)需謹(jǐn)慎。但就顱腦損傷患者用藥劑量、用法、時(shí)機(jī)及適應(yīng)證上，目前尚無明確的指導(dǎo)性意見。因此，本薈萃分析認(rèn)為β受體阻滯劑可顯著降低顱腦損傷患者病死率，但用藥標(biāo)準(zhǔn)及指征需根據(jù)患者病情采取個(gè)性化標(biāo)準(zhǔn)。

本文結(jié)果顯示，住院及重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)間的延長(zhǎng)，考慮用藥組患者在年齡、損傷程度、受傷次數(shù)、GCS評(píng)分及是否術(shù)后等各項(xiàng)指標(biāo)均重于未服用β受體阻滯劑，結(jié)果可以接受。對(duì)用藥組與未服用β受體阻滯劑病死率異質(zhì)性較高問題，可能原因是：(1)納入的OR部分為矯正過的，部分為未矯正的；(2)在β受體阻滯劑的用法、用量及種類等方面無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；(3)傷前與傷后、院前與院后患者服用β受體阻滯劑對(duì)病死率的影響未明確。

本研究也存在一些不足：(1)缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)β受體阻滯劑的安全性、有效性、長(zhǎng)期病死率及對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者生活質(zhì)量預(yù)后的影響。部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)并非直接提供，在聯(lián)系原作者未果后，采用從圖表中計(jì)算或從其他納入該研究的薈萃分析中提取，可能會(huì)有誤差。

總之，β受體阻滯劑能降低創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的住院病死率，但不能減少重監(jiān)護(hù)室及住院時(shí)間，且β受體阻滯劑可提高心血管系統(tǒng)患病風(fēng)險(xiǎn)、呼吸衰竭及感染風(fēng)險(xiǎn)。

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(收稿2015-06-18修回2015-12-25)

【中圖分類號(hào)】R651.1+5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-5110(2016)04-0079-04