貝伐單抗與培美曲塞聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)

邱水晶

300051 天津胸科醫(yī)院

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貝伐單抗與培美曲塞聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)

邱水晶

300051 天津胸科醫(yī)院

【摘要】目的探討貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效以及不良反應(yīng)。方法收集200例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，將200例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組100例。對(duì)照組采用順鉑+培美曲塞化療，治療組在順鉑+培美曲塞的基礎(chǔ)上加貝伐單抗，比較2組用藥后的療效及不良反應(yīng)。結(jié)果治療組患者的ORR(CR+PR)和DCR(CR+PR+SD)分別為43%、85%，相比于對(duì)照組ORR和DCR的20%、69%，差異明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組和治療組的化療過(guò)程中的不良反應(yīng)如嘔吐、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、肝腎功能異常無(wú)論在發(fā)生率還是在0～Ⅳ級(jí)分級(jí)上都沒有明顯差異，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A mRNA含量為(70.6±12.3)pg·mL(-1)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子B mRNA含量為(67.4±11.3)pg·mL(-1)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C mRNA含量為(63.9±11.7)pg·mL(-1)，都明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞及順鉑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果理想，患者耐受性好，無(wú)明顯的不良反應(yīng)，且貝伐單抗對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子具有抑制作用，目前可以作為1種較為理想的晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方案。

【關(guān)鍵詞】貝伐單抗；培美曲塞；非小細(xì)胞肺癌；臨床應(yīng)用

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:373～376)

肺癌是對(duì)人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，近五十年來(lái)許多國(guó)家報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率均明顯提高。大多數(shù)患者確診時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，因此以化療為主的綜合治療成為晚期肺癌的主要治療手段。當(dāng)前國(guó)際上公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療晚期肺癌的方案是在以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案上加其他化療藥物，但治療效果不盡理想，已到達(dá)一個(gè)平臺(tái)期[1]。貝伐單抗是新近研究廣泛應(yīng)用的靶向治療藥物之一，其抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用[2]使其應(yīng)用于晚期非小細(xì)胞性肺癌的治療，是目前研究的熱點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)貝伐單抗聯(lián)合應(yīng)用培美曲塞來(lái)觀察此治療方案對(duì)晚期非小細(xì)胞性肺癌的臨床療效及不良反應(yīng)，以期對(duì)肺癌的治療提供一些價(jià)值。

1材料與方法

1.1一般資料

收集我院2011年1月-2013年1月的200例晚期非小細(xì)胞肺癌患者。選取患者標(biāo)準(zhǔn)：①在我院行病理檢查確診為非小細(xì)胞性肺癌；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③所有患者均有可測(cè)量的腫瘤病灶；④患者年齡均大于25歲；⑤所有患者均簽署知情同意書。排除不能耐受化療治療以及以前接受過(guò)貝伐單抗治療的患者。根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將200例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組100例，男性58例，女性42例，平均年齡(49.3±12.7)歲；病理類型：鱗癌36例，腺癌64例；TNM分期：Ⅲ期50例，Ⅳ期50例。治療組100例，男性61例，女性39例，平均年齡(47.3±13.1)歲；病理類型：鱗癌40例，腺癌60例；TNM分期：Ⅲ期53例，Ⅳ期47例。對(duì)照組采用順鉑+培美曲塞化療，治療組在順鉑+培美曲塞的基礎(chǔ)上加貝伐單抗。2組患者在性別、年齡、病理類型、病理分期等基線資料無(wú)明顯差異。

1.2化療方案

對(duì)照組和治療組培美曲塞和順鉑的治療方案相同，均為第1天培美曲塞500 mg·m-2靜脈滴注，第1～3天順鉑75 mg·m-2靜脈滴注，不同的是治療組第1天加貝伐單抗7.5 mg·kg-1靜脈滴注。2組患者化療28 d為1周期，4個(gè)周期后比較2組療效及不良反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)不良反應(yīng)

根據(jù)《實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)2組患者化療近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，可將化療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(SD)以及疾病穩(wěn)定(PD)。并根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)的抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級(jí)對(duì)化療不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，內(nèi)容包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常等，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子含量測(cè)量

用定量PCR技術(shù)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子B、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C的mRNA含量進(jìn)行測(cè)量。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果分析

采用SPSS13.0軟件分析結(jié)果，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組治療前后的結(jié)果分析采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；所有結(jié)果以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1對(duì)照組和治療組的近期療效比較

治療組患者的ORR和DCR分別為43.00%、85.00%，對(duì)照組的ORR和DCR分別為20.00%、69.00%，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.23、9.05，P均<0.05)。見表1。

表1　對(duì)照組和治療組的近期療效比較/例

2.2對(duì)照組和治療組的不良反應(yīng)比較

對(duì)照組和治療組的化療過(guò)程中的不良反應(yīng)如嘔吐、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、肝腎功能異常無(wú)論在發(fā)生率還是在0～Ⅳ級(jí)分級(jí)上都沒有明顯差異，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　對(duì)照組和治療組化療不良反應(yīng)的比較(例，%)

2.3對(duì)照組和治療組的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子含量對(duì)比

對(duì)比對(duì)照組和治療組的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA含量，治療組的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A的mRNA含量(70.6±12.3)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子B的mRNA含量(67.4±11.3)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C的mRNA含量(63.9±11.7)都明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1、表3。

圖1　對(duì)照組和治療組血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子基因表達(dá)

組別血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA水平因子A因子B因子C對(duì)照組100.0±11.8100.0±10.5100.0±11.2治療組70.6±12.367.4±11.363.9±11.7T2.112.202.09P<0.05<0.05<0.05

3討論

非小細(xì)胞肺癌因其早期缺乏特異的臨床特征導(dǎo)致早期診斷率較低[3]，大多患者需要采用化療方案。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)非小細(xì)胞肺癌的化療方案主要是以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖為主，常用的藥物為鉑類聯(lián)合其他細(xì)胞毒性藥物，盡管如此，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療效果仍不盡理想。貝伐單抗是一種針對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的重組人單克隆抗體，能阻斷新生血管的形成[4]。有研究稱應(yīng)用貝伐單抗治療非小細(xì)胞肺癌效果良好，我國(guó)也有應(yīng)用其治療非小細(xì)胞肺癌的報(bào)道。但貝伐單抗對(duì)非小細(xì)胞性肺癌的臨床應(yīng)用價(jià)值，關(guān)于它的治療效果及不良反應(yīng)等的研究依然沒有確切結(jié)論，本文研究的目的就是探討貝伐單抗在治療非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用價(jià)值。

目前對(duì)于不同的化療方案的療效不同，通過(guò)我們分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用貝伐單抗+培美曲塞+順鉑的治療組患者的ORR和DCR分別為43%、85%，相比于單用培美曲塞+順鉑的對(duì)照組患者ORR和DCR分別為20%、69%，差異明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與張容榕等[5]的貝伐單抗聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究相一致。但張玉梅等[6]的研究稱貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)對(duì)其臨床緩解與單用培美曲塞沒有差異，研究者認(rèn)為可能的原因是患者例數(shù)偏少所致，目前對(duì)貝伐單抗的實(shí)際治療臨床緩解率也沒統(tǒng)一意見。而在我們觀察對(duì)照組和治療組的化療過(guò)程中的不良反應(yīng)過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)嘔吐、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、肝腎功能異常無(wú)論在發(fā)生率還是在0～Ⅳ級(jí)分級(jí)上都沒有明顯差異，不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，我們的研究結(jié)果與劉暉群等[7]的研究結(jié)果相一致。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展離不開新生血管的形成，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子是促使血管形成的因素，對(duì)比對(duì)照組和治療組的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA含量，治療組的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A(70.6±12.3)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子B(67.4±11.3)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子C(63.9±11.7)的mRNA含量都明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，因?yàn)樨惙慰鼓芴禺惤Y(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的促血管形成作用，從而發(fā)揮其抑制腫瘤新生血管形成的作用[8]。而腫瘤新生血管的形成受到抑制，腫瘤的臨床治療效果能得到更好的控制，國(guó)內(nèi)外有研究報(bào)道稱貝伐單抗能提高患者的中位生存時(shí)間和5年生存率[9-10]。鑒于我們的研究還未對(duì)研究對(duì)象做長(zhǎng)期隨訪，對(duì)于中位生存時(shí)間和5年生存率有待于進(jìn)一步隨訪觀察，以對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)做出結(jié)論。我們認(rèn)為貝伐單抗這一特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的作用，是其具有廣闊應(yīng)用前景的腫瘤治療藥物的重要原因。

綜上所述，貝伐單抗聯(lián)合培美曲塞及順鉑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床治療效果理想，患者耐受性好，無(wú)明顯的不良反應(yīng)，且貝伐單抗對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子具有抑制作用，目前可以作為一種較為理想的晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方案。

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(編輯：甘艷)

Clinical Efficacy and Adverse Reactions of Bevacizumab and Pemetrexed in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

QIUShuijing.

TianjinChestHospital，Tianjin，300051

【Abstract】ObjectiveTo explore the efficacy and adverse reactions of bevacizumab combined with pemetrexed for advanced non-small cell lung cancer.Methods200 cases of advanced non-small cell lung cancer were randomly divided into the treatment group and the control group，100 cases in each.The control group received cisplatin+pemetrexed，the treatment group received cisplatin+pemetrexed and bevacizumab.Curative efficacy and adverse reactions of the 2 groups were compared after treatment.ResultsORR (CR+PR)and DCR (CR+PR+SD) in the treatment group were 43%，85%，and ORR(CR+PR)and DCR (CR+PR+SD)in the control group were 20%，69%，there had statistical difference(P<0.05).There had no statistical difference in the incidence of adverse reactions such as vomiting，thrombocytopenia，neutropenia，liver and kidney abnormal function and 0～Ⅳ grade between the 2 groups(P>0.05).Compared the treatment group of vascular endothelial cell growth factor mRNA levels with the control group，vascular endothelial growth factor A was (70.6±12.3)pg·mL(-1)，vascular endothelial growth factor B was (67.4±11.3)pg·mL(-1)，vascular endothelial growth factor C was (63.9±11.7)pg·mL(-1) mRNA levels，which were significantly lower than those of the control group，there had statistical difference (P<0.05).ConclusionBevacizumab combined with pemetrexed and cisplatin for advanced non-small cell lung cancer is effective with good tolerance and no obvious adverse reactions，and bevacizumab has inhibitive effect on vascular endothelial cell growth factor，it can be ideal method for advanced non-small cell lung cancer.

【Key words】Bevacizumab；Pemetrexed；Non-small cell lung cancer；Clinical application

(收稿日期2015-04-21修回日期 2015-10-09)

中圖分類號(hào)：R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-5930(2016)03-0373-04

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.03.008