• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    臨床前期阿爾茨海默病的研究進(jìn)展☆

    2016-04-17 08:31:36賴(lài)思強(qiáng)李澎馬天君毛蕾尹又
    關(guān)鍵詞:安慰劑阿爾茨海默受試者

    賴(lài)思強(qiáng)李澎馬天君毛蕾尹又

    ·綜 述·

    臨床前期阿爾茨海默病的研究進(jìn)展☆

    賴(lài)思強(qiáng)*李澎*馬天君*毛蕾*尹又*

    臨床前期阿爾茨海默病 臨床診斷 藥物研發(fā)

    阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease,AD)是癡呆最常見(jiàn)的類(lèi)型,病理核心改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein,Aβ)的沉積導(dǎo)致老年斑,Tau蛋白異常磷酸化引起的神經(jīng)纖維纏結(jié),神經(jīng)元和突觸的丟失,臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能的下降。AD的治療藥物包括:谷氨酸鹽N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體拮抗劑(如美金剛)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊)、清除自由基藥物(如N-乙酰-L-半胱氨酸)、非甾體抗炎藥等。目前藥物治療能改善部分癥狀并延緩疾病進(jìn)展,但并不能治愈AD。臨床前期阿爾茨海默?。╬reclinical AD,PCAD)指有AD早期病理改變,但未達(dá)到臨床輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)的更早期階段。針對(duì)PCAD一級(jí)、二級(jí)預(yù)防,能一定程度改善病癥并更積極有效的延緩疾病進(jìn)展。近年,多種針對(duì)PCAD的新藥被開(kāi)發(fā)出來(lái),目前均進(jìn)入臨床研究不同階段,本文將介紹PCAD的研究進(jìn)展、治療現(xiàn)狀以及新藥研發(fā)情況。

    1 PCAD的定義與生物學(xué)標(biāo)志物特征

    1.1PCAD的定義 隨著AD更深入了解,研究人員發(fā)現(xiàn),在無(wú)病理改變期與MCI期之間,還有一段相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期,腦內(nèi)已存在病理變化,但病人無(wú)癥狀且達(dá)不到現(xiàn)有臨床診斷MCI或癡呆的標(biāo)準(zhǔn)。研究人員將其定義為AD臨床前期,即PCAD[1]。

    PCAD有如下幾個(gè)特點(diǎn):①PCAD是在AD病理生理進(jìn)程發(fā)展中,一段長(zhǎng)時(shí)間的、無(wú)癥狀的時(shí)期。這段時(shí)期可能長(zhǎng)達(dá)15~20年;②已經(jīng)有病理生理的改變,但是達(dá)不到目前診斷MCI和癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn);③通過(guò)正電子放射斷層掃描成像(positron emission computed tomography,PET)或腦脊液的檢查,能發(fā)現(xiàn)AD病理的生物標(biāo)志物,如Aβ的產(chǎn)生;④PCAD的患者,最終會(huì)發(fā)展成為AD。

    因此研究者認(rèn)為,PCAD只是一個(gè)生物學(xué)上的過(guò)程,標(biāo)志著AD的生物標(biāo)志物開(kāi)始發(fā)生改變[2]。那么,在這個(gè)時(shí)期中,哪些生物標(biāo)志物發(fā)生了變化。

    1.2 PCAD生物學(xué)標(biāo)志物特征 AD生物學(xué)標(biāo)志物模型展示了AD的病理進(jìn)程,尤其是PCAD期生物標(biāo)志物的變化情況[3],見(jiàn)圖1。如圖1所示,腦中Aβ變性的生物標(biāo)志物包括腦脊液中Aβ42的含量增加和PET檢測(cè)到的Aβ沉積增加。腦脊液中Tau蛋白與AD進(jìn)程并無(wú)特異相關(guān),但能反應(yīng)神經(jīng)損傷的情況。通過(guò)18F氟代脫氧葡萄糖PET(18F-fluorodeoxyglucose-Positron Emission Computed Tomography, FDG-PET)可檢測(cè)顳頂葉的代謝減退,從而反映AD相關(guān)神經(jīng)元突觸功能減退的情況。經(jīng)結(jié)構(gòu)核磁共振成像(structure magnetic resonance imaging,sMRI)檢測(cè)的大腦顳葉、邊緣系統(tǒng)和顳頂皮質(zhì)的萎縮是AD相關(guān)神經(jīng)退行性病變的生物學(xué)標(biāo)志。

    PCAD期的生物學(xué)標(biāo)志物有如下特征[4]:①Aβ異常沉積最先出現(xiàn)。研究認(rèn)為從Aβ沉積出現(xiàn)到臨床癥狀出現(xiàn)之間,存在持續(xù)十?dāng)?shù)年緩沖期。緩沖期的長(zhǎng)短取決于個(gè)體的大腦儲(chǔ)備、認(rèn)知儲(chǔ)備以及其他并發(fā)癥的情況。此外,僅僅出現(xiàn)Aβ的累積并不能直接導(dǎo)致AD臨床癥狀的出現(xiàn),但是有AD臨床癥狀的患者,一定存在Aβ的累積。②在病程早期出現(xiàn)的神經(jīng)元突觸功能缺失,可通過(guò)FDG-PET或功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)檢測(cè)。如患者為APOE基因ε4等位基因攜帶者,那么在Aβ沉積之前就會(huì)出現(xiàn)突觸功能異常[5-6]。突觸功能缺失與臨床MCI和癡呆癥狀相關(guān),其嚴(yán)重程度也隨著病程持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)而加重。③生物學(xué)標(biāo)志物處于動(dòng)態(tài)變化過(guò)程中。標(biāo)志物的變化率隨時(shí)間成非線性相關(guān),曲線成S型。

    2 PCAD一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展

    MANGIALASCHE等[2]認(rèn)為,目前對(duì)于癡呆并沒(méi)有行之有效的治療辦法,所以應(yīng)該關(guān)注AD早期的預(yù)防,尤其是針對(duì)PCAD期的預(yù)防。對(duì)于PCAD的前期,病理異常剛剛出現(xiàn),應(yīng)啟動(dòng)一級(jí)預(yù)防,通過(guò)減少Aβ的形成、防止神經(jīng)纖維纏結(jié),延緩病理改變進(jìn)程。PCAD的后期,病理異常已經(jīng)出現(xiàn),應(yīng)啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防,通過(guò)減少Aβ的沉積,使用抗Tau制劑和神經(jīng)保護(hù)劑,減少神經(jīng)退行性病變,延緩認(rèn)知功能損害的出現(xiàn),見(jiàn)圖2。

    2.1 PCAD一級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展

    2.1.1 PreDIVA研究 PreDIVA研究是一個(gè)開(kāi)放群集的隨機(jī)對(duì)照研究。通過(guò)對(duì)3543例70~80歲可獨(dú)立生活且無(wú)癡呆老人的長(zhǎng)期干預(yù)隨訪,評(píng)估多方面血管護(hù)理預(yù)防癡呆的效果。其干預(yù)和隨訪的時(shí)間均為6年。入選者被隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組中,護(hù)士每四個(gè)月拜訪入選者,并系統(tǒng)的評(píng)價(jià)其血管危險(xiǎn)因素。干預(yù)組除了采取常規(guī)治療(如抗高血壓藥、他汀、阿司匹林)外,還定期進(jìn)行健康生活方式輔導(dǎo),包括體育鍛煉、飲食控制、戒煙等。對(duì)照組僅接受常規(guī)護(hù)理。初級(jí)終點(diǎn)事件是癡呆或殘疾[7]。研究認(rèn)為,相比于單純的常規(guī)治療,常規(guī)治療加健康生活方式輔導(dǎo)的方式能更有效降低癡呆的發(fā)生率,見(jiàn)表1。

    2.1.2 FINGER研究 FINGER研究始于2009年,由芬蘭公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)項(xiàng)目學(xué)會(huì)主導(dǎo)。它是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照研究(6個(gè)中心),招募1200名認(rèn)知損害高風(fēng)險(xiǎn)的受試者。入選標(biāo)準(zhǔn)為:60~77歲,癡呆風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≥6,認(rèn)知水平在同年齡人群中處于平均值或略低于同年齡水平(不超過(guò)40%)。干預(yù)期為兩年,隨訪期為7年。干預(yù)組接受營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、體育鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練、社會(huì)活動(dòng),集中監(jiān)測(cè)并評(píng)價(jià)代謝和血管危險(xiǎn)因素。對(duì)照組予以常規(guī)健康指導(dǎo)。初級(jí)終點(diǎn)為神經(jīng)心理學(xué)量表(neuropsychological test battery,NTB)認(rèn)知損害評(píng)分[8]。研究結(jié)論認(rèn)為針對(duì)PCAD的一級(jí)預(yù)防措施,能顯著改善受試者的認(rèn)知功能,包括執(zhí)行功能和認(rèn)知處理速度,也能改善受試者的身體質(zhì)量指數(shù)、飲食習(xí)慣以及體育活動(dòng)能力。

    2.1.3 MAPT研究 MAPT研究是一個(gè)多中心(13中心)的隨機(jī)對(duì)照研究,招募1680例70歲以上受試者。入選標(biāo)準(zhǔn)為,主訴有一個(gè)日常行的認(rèn)知功能損害,且行走緩慢。干預(yù)期3年,隨訪期5年。受試者隨機(jī)分為4組:補(bǔ)充Ω-3脂肪酸組;補(bǔ)充Ω-3脂肪酸加多方面干預(yù)組;安慰劑加多方面干預(yù)組;單獨(dú)使用安慰劑組。多方面的干預(yù)包括,營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、體育鍛煉和認(rèn)知訓(xùn)練。初級(jí)重點(diǎn)事件為3年后認(rèn)知功能的改變[9]。研究結(jié)果顯示,與安慰劑組比較,單獨(dú)補(bǔ)充Ω-3脂肪酸和單獨(dú)進(jìn)行多方面干預(yù)均能延緩認(rèn)知功能的下降。而且補(bǔ)充Ω-3脂肪酸的同時(shí)進(jìn)行多方面干預(yù),延緩認(rèn)知功能下降的程度更加顯著。

    2.2 PCAD二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展 全球多家研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)致力于研發(fā)新的針對(duì)于PCAD的藥物,許多藥物、候選化合物都進(jìn)入了臨床Ⅱ期甚至是Ⅲ期研究。其中包括DIAN-TU研究、A4研究、API-ADAD研究以及TOMMORROW研究(表2)。目前A4研究和API-ADAD研究還處于受試者招募階段,DIAN-TU研究和TOMMORROW研究暫時(shí)還未招募受試者,以上4個(gè)研究暫未發(fā)表研究結(jié)論。

    表1 PCAD一級(jí)預(yù)防研究

    2.2.1 DIAN-TU研究 DIAN-TU研究(研究編號(hào):01760005),是一項(xiàng)多中心的、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的藥物臨床Ⅱ/Ⅲ期研究。該研究由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)起,并聯(lián)合了禮來(lái)公司、羅氏公司等數(shù)家制藥公司和研究機(jī)構(gòu),旨在評(píng)價(jià)Gantenerumab(Ⅱ期研究)和Solanezumab(Ⅲ期研究)對(duì)基因突變引起的早發(fā)性AD高風(fēng)險(xiǎn)人群和早發(fā)性AD病人的療效和安全性。Gantenerumab和Solanezumab都是一種抗Aβ的抗體,能特異性的結(jié)合Aβ蛋白,從而阻止其發(fā)揮細(xì)胞毒性作用,并增加Aβ的清除。研究期望通過(guò)認(rèn)知功能綜合測(cè)評(píng)分的改變,評(píng)價(jià)Gantenerumab和Solanezumab對(duì)受試者認(rèn)知功能的改善效果。研究從2012年12月開(kāi)始,預(yù)計(jì)2019年9月結(jié)束[10-11]。

    2.2.2 A4研究 A4研究(研究編號(hào):02008357),是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的藥物臨床Ⅲ期研究。該研究由禮來(lái)公司發(fā)起,聯(lián)合AD治療研究中心,旨在評(píng)價(jià)Solanezumab對(duì)老年無(wú)癥狀A(yù)D受試者認(rèn)知功能的改善作用。初級(jí)終點(diǎn)是臨床前期AD認(rèn)知功能測(cè)評(píng)量表(Alzheimer's disease cooperative study-preclinicalAlzheimercognitive composite, ADCS-PACC)評(píng)分的改變。研究從2014年2月開(kāi)始,預(yù)計(jì)2020年4月結(jié)束[12]。

    2.2.3 API-ADAD研究 API-ADAD研究(研究編號(hào):01998841),是一項(xiàng)采取平行設(shè)計(jì),隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的藥物臨床Ⅲ期研究。由羅氏和基因泰克公司發(fā)起,聯(lián)合班納阿爾茨海默病中心,旨在評(píng)價(jià)對(duì)于攜帶PSEN1 E280A突變的AD臨床前期受試者Crenezumab治療的藥物療效和安全性。Crenezumab是一種抗Aβ的抗體,能特異性的結(jié)合Aβ蛋白,從而阻止其發(fā)揮細(xì)胞毒性作用,并增加Aβ的清除。初級(jí)終點(diǎn)為API綜合認(rèn)知功能測(cè)評(píng)(API composite cognitive test)分?jǐn)?shù)的改變。研究2013年12月開(kāi)始,預(yù)計(jì)2020年9月結(jié)束[13]。

    圖1 AD不同階段生物標(biāo)志物變化 不同的生物標(biāo)志物隨著AD的病理進(jìn)程,呈S型曲線變化。Aβ沉積,通過(guò)腦脊髓液中Aβ42含量和PET檢測(cè);Tau介導(dǎo)的神經(jīng)損傷,通過(guò)腦脊液中Tau含量和FDG-PET檢測(cè);大腦結(jié)構(gòu),通過(guò)結(jié)構(gòu)MRI檢測(cè)[4]

    圖2 AD不同階段預(yù)防和治療策略 不同的病理階段預(yù)防和治療的策略不同。無(wú)病理異常時(shí)期,以一級(jí)預(yù)防為主,旨在延緩AD的病理進(jìn)程;臨床前期,以二級(jí)預(yù)防為主,旨在延緩認(rèn)知損害的進(jìn)程;輕度認(rèn)知障礙和癡呆時(shí)期,以三級(jí)預(yù)防和治療為主,旨在延緩癡呆的進(jìn)程

    表2 Preclinical AD二級(jí)預(yù)防研究

    2.2.4 TOMMORROW研究 TOMMORROW研究(研究編號(hào)01931566),是一項(xiàng)多中心的,隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的藥物臨床Ⅲ期研究。該研究由武田公司發(fā)起,聯(lián)合Zinfandel制藥開(kāi)展。旨在評(píng)價(jià)Pioglitazone對(duì)認(rèn)知功能正常且MCIAD高風(fēng)險(xiǎn)人群的療效和安全性。Pioglitazone是一種PPAR-γ的激動(dòng)劑,其能抑制β分泌酶的表達(dá),并促進(jìn)淀粉樣蛋白前體的降解,從而減少Aβ產(chǎn)生。初級(jí)終點(diǎn)為受試者診斷為MCI-AD的時(shí)間。研究從2013年8月開(kāi)始,預(yù)計(jì)2019年7月結(jié)束[14-15]。

    3 展望

    目前針對(duì)AD的治療只能一定程度緩解癥狀,無(wú)法治愈疾病。研究人員將目光集中于更早期的AD階段:PCAD期。通過(guò)對(duì)PCAD生物學(xué)標(biāo)志物的深入研究,研究者提出PCAD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防策略。一級(jí)預(yù)防主要延緩病變的出現(xiàn),二級(jí)預(yù)防旨在通過(guò)藥物減少Aβ的形成和Tau的異常磷酸化。歐洲的PCAD一級(jí)預(yù)防研究(PreDIVA,FINGER,MAPT)結(jié)果顯示,常規(guī)治療結(jié)合生活方式指導(dǎo)、飲食調(diào)整、體育鍛煉和認(rèn)知功能訓(xùn)練的一級(jí)預(yù)防方案比單純常規(guī)治療,能更有效延緩受試者認(rèn)知更能的下降。

    全球范圍內(nèi)有許多針對(duì)PCAD的二級(jí)預(yù)防研究正在進(jìn)行,藥物候選化合物都進(jìn)入了臨床Ⅱ期甚至是Ⅲ期研究。目前藥物研究旨在通過(guò)Aβ抗體以及PPAR-γ激動(dòng)劑減少Aβ的沉積。文中提到的Gantenerumab、Solanezumab Crenezumab和Pioglitazone等在前期的研究中取得了較好的結(jié)果,正在進(jìn)行的研究值得長(zhǎng)期關(guān)注。但近期禮來(lái)公司宣布,Solanezumab臨床Ⅲ期試驗(yàn)失敗,該藥物治療組與安慰劑組相比,沒(méi)有在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減緩認(rèn)知衰退。是什么導(dǎo)致了臨床試驗(yàn)的失敗,又是什么讓AD藥物研發(fā)如此艱難?首先,AD發(fā)生的病理機(jī)制十分復(fù)雜,對(duì)Aβ沉積的研究也并不十分透徹。使用單一靶點(diǎn),單一藥物難以有效控制疾病;其次,AD是神經(jīng)退行性疾病,疾病不斷進(jìn)展且無(wú)法逆轉(zhuǎn)。藥物干預(yù)時(shí)機(jī)較晚,難以控制疾病進(jìn)展。最后,免疫治療可能誘發(fā)中樞神經(jīng)的損害,進(jìn)一步加重疾病。未來(lái)的藥物研發(fā)可能關(guān)注于Tau蛋白和Aβ藥物聯(lián)合治療,或不同途徑,不同位點(diǎn)阻滯Aβ沉積的形成;抗炎藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物將重新受到關(guān)注;通過(guò)對(duì)早期生物標(biāo)志物的研究,找到更敏感的檢測(cè)手段,對(duì)PCAD早診斷和早干預(yù),從而延緩疾病進(jìn)展;通過(guò)生活方式指導(dǎo)、體育鍛煉、認(rèn)知功能訓(xùn)練等一級(jí)預(yù)防手段,延緩從PCAD發(fā)展為AD的進(jìn)程;基因治療甚至是干細(xì)胞治療也可能成為未來(lái)AD治療的方向。期待未來(lái)該領(lǐng)域研究的成功,能給AD患者的治療帶來(lái)新的希望,并最終幫助人類(lèi)戰(zhàn)勝AD。

    [1]REISA AS,PAUL SA,LAUREL AB,et al.Toward defining the preclinical stages of Alzheimer's disease:Recommendations from the National Institute on Aging Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease[J].Alzheimer’s Dement,2011,7(3):280-292.

    [2]FRANCESCA M,MIIA K,ALINA S,et al.Dementia prevention:current epidemiological evidence and future perspective[J].Alzheimer’s Research&Therapy,2012,4(1):6.

    [3]REIMAN EM,CHEN K,ALEXANDER GE,et al.Functional brain abnormalities in young adults at genetic risk for late-onset Alzheimer's dementia[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(1):284-289.

    [4]JACK CR JR,KNOPMAN DS,JAGUST WJ,et al.Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade[J].Lancet Neurol,2010,9(1):119-128.

    [5]FILIPPINI N,MACINTOSH BJ,HOUGH MG,et al.Distinct patterns of brain activity in young carriers of the APOE-epsilon4 allele[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,106:7209-7214.

    [6]SHELINE YI,MORRIS JC,SNYDER AZ,et al.APOE4 allele disruptsresting state fMRI connectivity in the absence of amyloid plaques or decreased CSF Abeta42[J].JNeurosci,2010,30(50):17035-17040.

    [7]SUZANNE AL,KARIN DM,JEANETTE P,et al.Perspectives of older people engaging in nurse-led cardiovascular prevention programmes:a qualitative study in primary care in the Netherlands[J].British Journal of General Practice,2015,65(630):e41-e48.

    [8]TIIA N,JENNI L,ALINA S,et al.A 2 year multidomain intervention of diet,exercise,cognitive training,and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people(FINGER):a randomised controlled trial[J].Lancet,2015,385(9984):2255-2263.

    [9]VELLAS B,CARRIE I,GILLETTE GL,et al.MAPT Study:A multidomain approach for preventing Alzheimer’s disease:Design and baseline data[J].JPAD,2014,1(1):13-22.

    [10]MILLS SM,MALLMANN J,SANTACRUZ AM,et al.Preclinical trials in autosomal dominant AD:Implementation of the DIANTU trial[J].Rev Neurol,2013,169(10):737-743.

    [11]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01760005?term=DIANTU&rank=1.

    [12]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008357?term=02008357 &rank=1.

    [13]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01998841?term=01998841 &rank=1.

    [14]ROSES AD,SAUNDERS AM,LUTZ MW,et al.New applications of disease genetics and pharmacogenetics to drug development[J].Current Opinion in Pharmacology,2014,14:81-89.

    [15]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01931566?term=01931566 &rank=1.

    R749.1 (

    2016-09-19)

    A (責(zé)任編輯:李立)

    10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.013

    ☆ 國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào):81171252,81070070,30900473),國(guó)家科技部十二五重大專(zhuān)項(xiàng)(編號(hào):2011ZXJ09202-015),國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):2015BAI13B01),上海市自然科學(xué)基金(編號(hào):15ZR1414600)

    *上海長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(上海 200003)

    (E-mail:yinyou179@163.com)

    猜你喜歡
    安慰劑阿爾茨海默受試者
    涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)遵循的倫理原則
    涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)遵循的倫理原則
    阿爾茨海默病的預(yù)防(下)
    中老年保健(2022年2期)2022-08-24 03:21:24
    阿爾茨海默病的預(yù)防(上)
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:36
    涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)遵循的倫理原則
    “神藥”有時(shí)真管用
    為什么假冒“神藥”有時(shí)真管用
    祝您健康(2019年3期)2019-03-22 08:57:08
    涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)遵循的倫理原則
    跟蹤導(dǎo)練(3)
    睡眠不當(dāng)會(huì)增加阿爾茨海默風(fēng)險(xiǎn)
    奧秘(2018年9期)2018-09-25 03:49:56
    精品一区二区三区四区五区乱码| ponron亚洲| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久九九热精品免费| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日韩成人在线观看一区二区三区| 久久中文字幕人妻熟女| 成年免费大片在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲成人国产一区在线观看| а√天堂www在线а√下载| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产在线精品亚洲第一网站| 一区二区三区激情视频| 在线免费观看的www视频| 麻豆av在线久日| 99热这里只有精品一区 | aaaaa片日本免费| 99精品在免费线老司机午夜| 中文亚洲av片在线观看爽| 一级a爱片免费观看的视频| 听说在线观看完整版免费高清| 99精品久久久久人妻精品| 欧美国产日韩亚洲一区| 搞女人的毛片| 亚洲欧美日韩无卡精品| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲欧美激情综合另类| 国产亚洲精品av在线| 波多野结衣高清无吗| 久久久水蜜桃国产精品网| 黄片大片在线免费观看| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | a级毛片在线看网站| 亚洲欧美精品综合久久99| 搡老熟女国产l中国老女人| 午夜视频精品福利| 99热只有精品国产| 午夜福利视频1000在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 午夜精品久久久久久毛片777| 高潮久久久久久久久久久不卡| 亚洲成人免费电影在线观看| 深夜精品福利| 麻豆成人午夜福利视频| 一级毛片高清免费大全| 午夜福利在线在线| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产精品亚洲美女久久久| 久久人人精品亚洲av| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 中出人妻视频一区二区| 手机成人av网站| 男女下面进入的视频免费午夜 | 国产成+人综合+亚洲专区| 国产av在哪里看| 成在线人永久免费视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产精品合色在线| 黄色女人牲交| 十八禁人妻一区二区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产一卡二卡三卡精品| 最近在线观看免费完整版| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 不卡一级毛片| a级毛片a级免费在线| 很黄的视频免费| 中文资源天堂在线| www日本黄色视频网| cao死你这个sao货| 中文字幕最新亚洲高清| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 精品久久久久久,| 国产在线观看jvid| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲专区字幕在线| 国内精品久久久久精免费| 国产亚洲av高清不卡| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 1024手机看黄色片| 精品久久久久久久久久久久久 | 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久中文字幕一级| 国产欧美日韩一区二区精品| svipshipincom国产片| 一级毛片精品| 美女国产高潮福利片在线看| 999久久久国产精品视频| 亚洲久久久国产精品| 1024手机看黄色片| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产亚洲精品第一综合不卡| 色播亚洲综合网| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲成人久久性| 国产一区二区激情短视频| 黄色片一级片一级黄色片| 精品国产国语对白av| 亚洲国产精品sss在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产99白浆流出| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 午夜老司机福利片| 在线十欧美十亚洲十日本专区| avwww免费| 国产成人影院久久av| 欧美一级a爱片免费观看看 | 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产精品电影一区二区三区| 男人舔女人的私密视频| 国产成人精品久久二区二区91| 日韩欧美在线二视频| 在线观看www视频免费| 女性生殖器流出的白浆| 成年免费大片在线观看| 9191精品国产免费久久| 欧美日韩黄片免| 成人三级黄色视频| 99热只有精品国产| 亚洲五月天丁香| 99热这里只有精品一区 | 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| av片东京热男人的天堂| 国产精品1区2区在线观看.| 国产精品久久久人人做人人爽| 午夜福利视频1000在线观看| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 久久久久九九精品影院| 可以在线观看毛片的网站| av天堂在线播放| 国产成人精品久久二区二区91| 91大片在线观看| 999久久久国产精品视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲专区中文字幕在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美av亚洲av综合av国产av| 午夜免费激情av| 国产激情欧美一区二区| 欧美在线黄色| 久久久久九九精品影院| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 婷婷六月久久综合丁香| 久久这里只有精品19| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品免费一区二区三区在线| xxxwww97欧美| 亚洲中文字幕日韩| 视频区欧美日本亚洲| 午夜福利成人在线免费观看| 国产99白浆流出| 亚洲性夜色夜夜综合| 校园春色视频在线观看| 亚洲全国av大片| 成人午夜高清在线视频 | 久久久精品欧美日韩精品| 色综合欧美亚洲国产小说| 中文亚洲av片在线观看爽| 90打野战视频偷拍视频| 级片在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 成人av一区二区三区在线看| 国产黄色小视频在线观看| 久久人妻av系列| 97碰自拍视频| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 国产精品一区二区三区四区久久 | 国产高清视频在线播放一区| av超薄肉色丝袜交足视频| 成人欧美大片| 国产精品久久久久久精品电影 | 精品国产一区二区三区四区第35| 久久久国产成人免费| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 亚洲av成人av| 亚洲成a人片在线一区二区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 欧美三级亚洲精品| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲久久久国产精品| 亚洲精品久久国产高清桃花| 特大巨黑吊av在线直播 | 欧美激情高清一区二区三区| 国产成人av教育| 可以在线观看毛片的网站| 老熟妇仑乱视频hdxx| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 一级毛片精品| 成人av一区二区三区在线看| 欧美性猛交黑人性爽| 精品久久久久久成人av| 国产爱豆传媒在线观看 | 国产成人啪精品午夜网站| 成人av一区二区三区在线看| 久久精品91无色码中文字幕| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲精品美女久久av网站| 国产亚洲欧美98| 婷婷精品国产亚洲av| 成人免费观看视频高清| 中文在线观看免费www的网站 | 欧美日韩乱码在线| 国产精品一区二区免费欧美| avwww免费| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲一区二区三区不卡视频| 在线天堂中文资源库| 欧美一级毛片孕妇| av天堂在线播放| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 一个人免费在线观看的高清视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 久久这里只有精品19| 欧美成人午夜精品| 亚洲av熟女| 成人欧美大片| 免费电影在线观看免费观看| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲美女黄片视频| 三级毛片av免费| 国产精品免费视频内射| 久久精品国产亚洲av高清一级| 日日爽夜夜爽网站| 深夜精品福利| 午夜久久久久精精品| 男女午夜视频在线观看| 黄色片一级片一级黄色片| 国产亚洲av高清不卡| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲午夜理论影院| 变态另类丝袜制服| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 97碰自拍视频| av福利片在线| 日本成人三级电影网站| 满18在线观看网站| 国产伦在线观看视频一区| 老汉色av国产亚洲站长工具| 欧美大码av| 亚洲国产精品sss在线观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久精品91无色码中文字幕| 欧美不卡视频在线免费观看 | 欧美色欧美亚洲另类二区| 日本黄色视频三级网站网址| 欧美黑人巨大hd| 国产亚洲精品av在线| 亚洲av成人av| 国产成人av激情在线播放| 一区福利在线观看| 人妻久久中文字幕网| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 国产成+人综合+亚洲专区| 日韩三级视频一区二区三区| xxx96com| 草草在线视频免费看| 两人在一起打扑克的视频| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲国产欧美一区二区综合| 少妇熟女aⅴ在线视频| 精品久久久久久久毛片微露脸| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 精品国产美女av久久久久小说| 久久久久国产一级毛片高清牌| 18禁观看日本| 国产真实乱freesex| 熟女电影av网| 日韩大码丰满熟妇| 日本成人三级电影网站| 久久精品成人免费网站| 一级a爱视频在线免费观看| 制服丝袜大香蕉在线| 国产成人精品久久二区二区免费| 国产午夜精品久久久久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 国产成人欧美在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 午夜老司机福利片| www.自偷自拍.com| 久久这里只有精品19| 国产高清视频在线播放一区| 1024手机看黄色片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产亚洲精品av在线| av有码第一页| 看片在线看免费视频| 久久久久久久久久黄片| 男女那种视频在线观看| 色综合亚洲欧美另类图片| 校园春色视频在线观看| av欧美777| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产av在哪里看| 人人妻人人澡人人看| 成人av一区二区三区在线看| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美一区二区精品小视频在线| 午夜福利视频1000在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 男人的好看免费观看在线视频 | 亚洲激情在线av| 国产精品 欧美亚洲| 午夜福利欧美成人| 99热这里只有精品一区 | 亚洲色图av天堂| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 757午夜福利合集在线观看| 日韩欧美免费精品| 日本熟妇午夜| 99国产精品一区二区蜜桃av| 美女国产高潮福利片在线看| 老鸭窝网址在线观看| 国产精品国产高清国产av| 午夜亚洲福利在线播放| 757午夜福利合集在线观看| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美日本视频| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲最大成人中文| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲无线在线观看| 国产亚洲精品av在线| 久久久精品欧美日韩精品| 人人妻人人看人人澡| 日韩欧美三级三区| 最新在线观看一区二区三区| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲精品粉嫩美女一区| 热99re8久久精品国产| 国产精品亚洲美女久久久| 亚洲男人天堂网一区| 国产亚洲欧美98| 国产99白浆流出| 亚洲七黄色美女视频| 久久青草综合色| 日韩精品免费视频一区二区三区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 国产精品国产高清国产av| 国产三级黄色录像| 日本三级黄在线观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 免费看十八禁软件| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 色av中文字幕| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产片内射在线| 香蕉av资源在线| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产欧美日韩精品亚洲av| 免费在线观看日本一区| 久久中文看片网| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产99久久九九免费精品| 欧美日韩精品网址| 精品久久久久久久末码| 一区二区三区激情视频| 一级作爱视频免费观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 首页视频小说图片口味搜索| 男女下面进入的视频免费午夜 | 午夜影院日韩av| www国产在线视频色| 男女午夜视频在线观看| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲片人在线观看| 久久热在线av| 国产一区二区在线av高清观看| 久久 成人 亚洲| 精品久久久久久久毛片微露脸| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产伦人伦偷精品视频| 国产精品1区2区在线观看.| 日韩大码丰满熟妇| 日韩欧美 国产精品| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 999久久久国产精品视频| 很黄的视频免费| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 90打野战视频偷拍视频| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产精品亚洲一级av第二区| 久9热在线精品视频| 久久久久久九九精品二区国产 | 91九色精品人成在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 欧美性长视频在线观看| 在线观看午夜福利视频| 亚洲精品国产区一区二| 国内精品久久久久久久电影| 99re在线观看精品视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 长腿黑丝高跟| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 一区二区三区激情视频| 日本一区二区免费在线视频| 亚洲国产精品999在线| 成人亚洲精品av一区二区| 一进一出好大好爽视频| 窝窝影院91人妻| 成在线人永久免费视频| 欧美日韩精品网址| tocl精华| 国产野战对白在线观看| 欧美国产日韩亚洲一区| 哪里可以看免费的av片| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲熟女毛片儿| 欧美日韩福利视频一区二区| 久久国产乱子伦精品免费另类| 99久久综合精品五月天人人| 少妇被粗大的猛进出69影院| 怎么达到女性高潮| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 午夜福利视频1000在线观看| 神马国产精品三级电影在线观看 | 在线十欧美十亚洲十日本专区| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 国产精品1区2区在线观看.| 国产色视频综合| 97碰自拍视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 免费在线观看完整版高清| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 黄网站色视频无遮挡免费观看| av福利片在线| 精华霜和精华液先用哪个| 一本精品99久久精品77| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲专区字幕在线| 免费看十八禁软件| 男人舔女人的私密视频| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产精品二区激情视频| 91九色精品人成在线观看| 夜夜爽天天搞| 一进一出抽搐gif免费好疼| 首页视频小说图片口味搜索| 一进一出好大好爽视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 夜夜爽天天搞| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲免费av在线视频| 黄色女人牲交| 看片在线看免费视频| 狠狠狠狠99中文字幕| 中文亚洲av片在线观看爽| 人人妻人人澡人人看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久热在线av| 国产av不卡久久| 日日爽夜夜爽网站| 黄色视频,在线免费观看| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久精品成人免费网站| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 国产免费av片在线观看野外av| 免费观看精品视频网站| 免费看美女性在线毛片视频| 熟女电影av网| 两人在一起打扑克的视频| 黄色女人牲交| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 51午夜福利影视在线观看| 日韩中文字幕欧美一区二区| e午夜精品久久久久久久| 在线永久观看黄色视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合 | 久久久久久免费高清国产稀缺| 午夜激情福利司机影院| 国产av一区二区精品久久| 国产精品野战在线观看| 免费搜索国产男女视频| 国产视频一区二区在线看| 俺也久久电影网| 亚洲精品在线美女| 精品欧美国产一区二区三| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲国产欧美网| a级毛片在线看网站| 少妇粗大呻吟视频| 精品欧美一区二区三区在线| 国产欧美日韩精品亚洲av| 欧美性长视频在线观看| 麻豆国产av国片精品| 国产成人系列免费观看| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 性色av乱码一区二区三区2| 久久久久久免费高清国产稀缺| 在线av久久热| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 日韩国内少妇激情av| 亚洲五月婷婷丁香| 精品久久久久久,| 人人澡人人妻人| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品国产亚洲在线| 成年女人毛片免费观看观看9| 在线免费观看的www视频| 成人永久免费在线观看视频| 欧美成狂野欧美在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 色尼玛亚洲综合影院| 久久精品影院6| 99国产精品一区二区三区| 国产av又大| 美女午夜性视频免费| 日日爽夜夜爽网站| 老鸭窝网址在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 午夜成年电影在线免费观看| 露出奶头的视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲国产精品合色在线| 一进一出抽搐动态| 一区二区日韩欧美中文字幕| 99久久99久久久精品蜜桃| 十八禁人妻一区二区| 国产高清视频在线播放一区| 精品一区二区三区四区五区乱码| 国产亚洲精品第一综合不卡| 成人三级做爰电影| 亚洲国产精品999在线| www国产在线视频色| 国产又色又爽无遮挡免费看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 狠狠狠狠99中文字幕| 午夜福利高清视频| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲电影在线观看av| 精品欧美一区二区三区在线| 国产三级黄色录像| 亚洲av五月六月丁香网| 免费在线观看亚洲国产| 岛国视频午夜一区免费看| 不卡av一区二区三区| 免费在线观看黄色视频的| 他把我摸到了高潮在线观看| 亚洲专区字幕在线| 国产熟女午夜一区二区三区| 草草在线视频免费看| 欧美乱码精品一区二区三区| 国产精华一区二区三区| 美女大奶头视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 这个男人来自地球电影免费观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 一级毛片精品| 日韩高清综合在线| 美女免费视频网站| 男男h啪啪无遮挡| 午夜福利视频1000在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产成人精品久久二区二区免费| 禁无遮挡网站| 日韩精品免费视频一区二区三区| 91在线观看av| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲全国av大片| 观看免费一级毛片| 两个人视频免费观看高清| 久久精品人妻少妇| 男女那种视频在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 国产男靠女视频免费网站| 免费观看精品视频网站| 1024视频免费在线观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 午夜激情福利司机影院| 99精品欧美一区二区三区四区| 欧美日韩精品网址| 在线av久久热| 久久久久久久午夜电影|