雙相障礙不同首選用藥間處方方式、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、依從性比較☆

崔偉張?jiān)剖鐕?yán)保平栗克清崔利軍成玉敏張欣

·論 著·

雙相障礙不同首選用藥間處方方式、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、依從性比較☆

崔偉*張?jiān)剖?嚴(yán)保平*栗克清*崔利軍*成玉敏*張欣*

目的比較首選心境穩(wěn)定劑和首選抗精神病藥治療的雙相障礙患者處方方式、不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及藥物治療依從性等。方法對(duì)河北省11個(gè)地市39家精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)中接受心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥治療的240例雙相障礙患者，采用自制調(diào)查問卷、臨床總體印象病情嚴(yán)重程度量表（clinical global impressions scale-severity of illness，CGI-SI）、不良反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）、藥物依從性評(píng)定量表（medication adherence rating scale，MARS）進(jìn)行社會(huì)人口學(xué)、疾病臨床特征、處方方式（聯(lián)合用藥情況）、精神類藥物花費(fèi)、不良反應(yīng)及治療依從性等方面的調(diào)查。結(jié)果首選抗精神病藥治療者（抗精神病藥組）152例（63.3%），首選心境穩(wěn)定劑治療者（心境穩(wěn)定劑組）88例（36.7%）?？咕癫∷幗M與心境穩(wěn)定劑組相比，住院患者構(gòu)成比（90.1%vs. 76.1%）、伴有精神病性癥狀患者構(gòu)成比（27.0%vs.11.4%）、不良反應(yīng)發(fā)生率（46.1%vs.31.8%）、精神類藥物日花費(fèi)（中位數(shù)12.00元vs.8.37元）和總花費(fèi)（中位數(shù)344.61元vs.144.64元）均較高（P＜0.05）。但兩組間藥物處方方式、不良反應(yīng)嚴(yán)重程度、MARS總分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論河北省雙相障礙患者以首選抗精神病藥治療為主，但首選抗精神病藥并未減少之后的聯(lián)合用藥，且不良反應(yīng)發(fā)生率及藥物經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均明顯高于首選心境穩(wěn)定劑治療者，所以心境穩(wěn)定劑仍應(yīng)作為雙相障礙主要首選用藥。

雙相障礙心境穩(wěn)定劑 抗精神病藥不良反應(yīng)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

雙相情感障礙（bipolar disorder，BP）疾病形式多樣，治療復(fù)雜，反復(fù)發(fā)作影響患者社會(huì)功能[1]，有關(guān)BP治療一直備受各國(guó)學(xué)者關(guān)注。國(guó)內(nèi)外BP治療的指南均推薦以心境穩(wěn)定劑為主要核心治療藥物[2-4]。目前，比較公認(rèn)的心境穩(wěn)定劑包括碳酸鋰和抗抽搐類藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪等。此外，部分抗精神病藥在BP急性治療期和預(yù)防復(fù)發(fā)中的有效性，使其在BP治療中得到廣泛應(yīng)用，甚至已成為最常選擇的藥物[5]。那么河北省BP藥物治療現(xiàn)況如何？首選心境穩(wěn)定劑和首選抗精神病藥在處方方式、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、不良反應(yīng)、服藥依從性方面有無差異？目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。為解決上述疑問，本研究于2012年對(duì)河北省精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)進(jìn)行了BP藥物處方方式調(diào)查。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 于2012年7月2日至2012年7月9日進(jìn)行調(diào)查。根據(jù)河北省精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的分布情況，結(jié)合醫(yī)院等級(jí)、日門診量、床位數(shù)、醫(yī)院規(guī)模和性質(zhì)等，選擇河北省11個(gè)地市39家精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，以調(diào)查當(dāng)日所有門診和住院的BP患者為調(diào)查對(duì)象[6]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《國(guó)際疾病和相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類第10版》（International Classification of Diseases-10，ICD-10）精神與行為障礙分類中雙相情感障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡、性別不限；③調(diào)查時(shí)正在接受心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥治療；④獲得患者或監(jiān)護(hù)人的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者或監(jiān)護(hù)人撤回其知情同意書者；②從患者利益考慮不適合入組者；③提供資料不全，無法納入統(tǒng)計(jì)分析者。共完成調(diào)查243例患者，3例因資料不全剔除，共納入研究240例，其中男性132例（55.0%），女性108例（45.0%），年齡14～75歲，平均（39.92±14.72）歲。本研究方案經(jīng)河北省第六人民醫(yī)院獨(dú)立倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呋虮O(jiān)護(hù)人簽署知情同意書后進(jìn)行調(diào)查。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查方法和資料收集 采用橫斷面調(diào)查。由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)、熟悉研究方案的主治及以上專業(yè)精神科醫(yī)師根據(jù)病歷資料及與患者或監(jiān)護(hù)人的訪談完成調(diào)查表和量表評(píng)定。量表評(píng)定一致性良好，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）值為0.84～0.87。

1.2.2 分組方法 本次治療開始時(shí)首先選擇心境穩(wěn)定劑（碳酸鋰、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、拉莫三嗪等）治療的患者為心境穩(wěn)定劑組，首先選擇抗精神病藥（喹硫平、利培酮、奧氮平、氯氮平、阿立哌唑、氨磺必利、奮乃靜、氟哌啶醇等）治療的患者為抗精神病藥組，同時(shí)選擇心境穩(wěn)定劑和抗精神病藥治療的患者未納入研究。

1.3 研究工具

1.3.1 自制調(diào)查問卷 內(nèi)容包括性別、年齡、文化程度、目前工作狀況、居住方式（獨(dú)居、與家人同?。⒓彝ナ杖?、就診方式（門診、住院）、精神疾病家族史、病程、發(fā)作次數(shù)、當(dāng)前臨床相（躁狂發(fā)作、抑郁發(fā)作、混合發(fā)作、緩解期）、用藥情況、精神類藥物日花費(fèi)（調(diào)查當(dāng)日的花費(fèi)）和總花費(fèi)（本次藥物治療初至調(diào)查當(dāng)日的花費(fèi)總和）等。

1.3.2 癥狀評(píng)估 采用臨床總體印象病情嚴(yán)重程度量表（clinical global impressions scale-severity of illness，CGI-SI）評(píng)估調(diào)查時(shí)疾病的嚴(yán)重程度，采用8級(jí)記分法，0～7分表示從無病到病情極重。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)估 采用不良反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評(píng)估調(diào)查時(shí)患者的藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重程度分為無、可疑/極輕、輕度、中度、重度。

1.3.4 依從性評(píng)估 采用藥物依從性評(píng)定量表（medication adherence rating scale，MARS）評(píng)估調(diào)查時(shí)患者對(duì)藥物治療的依從情況。量表共10個(gè)條目，除條目7、8回答“是”記1分，其余條目回答“否”記1分。得分越高，患者依從性越好，總分≥6分視為依從性好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡、CGI-SI評(píng)分、MARS總分為正態(tài)分布資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；家庭收入、發(fā)作次數(shù)、病程、藥物花費(fèi)等非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；就診方式、處方方式、不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料以例和構(gòu)成比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)資料 納入抗精神病藥組患者152例，占63.3%，心境穩(wěn)定劑組患者88例，占36.7%。兩組間性別（χ2=0.940，P=0.332）、年齡（t= 0.106，P=0.916）、文化程度（χ2=2.770，P=0.428）、目前工作狀況（χ2=1.312，P=0.519）、居住方式（χ2= 0.077，P=1.000）、家庭收入（Z=0.147，P=0.883）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

2.2 疾病臨床特征 兩組間總發(fā)作次數(shù)（Z=1.203，P=0.229）、總病程（Z=0.057，P=0.955）、本次病程（Z=0.246，P=0.806）、精神疾病家族史（χ2=2.351，P=0.671）、當(dāng)前臨床相（χ2=1.871，P=0.600）、CGISI評(píng)分（t=0.944，P=0.346）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但抗精神病藥組住院患者（χ2=8.562，P=0.005）和伴有精神病性癥狀患者（χ2=8.115，P=0.005）構(gòu)成比高于心境穩(wěn)定劑組。見表2。

表1 不同首選用藥組BP患者社會(huì)人口學(xué)資料[n（%）或（±s）或M（QL，QU）]

組別心境穩(wěn)定劑組抗精神病藥組n文化程度性別（女）36(40.9%) 72(47.4%)年齡39.78±12.98 39.99±15.68 88 152小學(xué)及以下23(26.1%) 33(21.7%)初中36(40.9%) 58(38.2%)高中/中專21(23.9%) 36(23.7%)大專及以上8(9.1%) 25(16.4%)目前工作狀況組別心境穩(wěn)定劑組抗精神病藥組全職工作12(13.6%) 15(9.9%)間斷工作31(35.2%) 49(32.2%)不工作45(51.1%) 88(57.9%)居住方式獨(dú)居5(5.7%) 10(6.6%)與家人同住83(94.3%) 142(93.4%)家庭收入（元）3000(2000,5000) 3000(2000,5000)

表2 不同首選用藥組BP患者疾病臨床特征[n（%）或M（QL，QU）或（±s）]

表2 不同首選用藥組BP患者疾病臨床特征[n（%）或M（QL，QU）或（±s）]

1）與抗精神病藥組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.01

組別心境穩(wěn)定劑組抗精神病藥組n 88 152就診方式（住院）67(76.1%)1)137(90.1%)總發(fā)作次數(shù)3(2,5) 3(2,4)總病程（月）67(17,126) 63(15,160)本次病程（月）3(2,5) 3(2,5)有精神疾病家族史20(22.7%) 27(17.8%)組別心境穩(wěn)定劑組抗精神病藥組當(dāng)前臨床相躁狂發(fā)作49(55.7%) 89(58.6%)抑郁發(fā)作20(22.7%) 26(17.1%)混合發(fā)作13(14.8%) 21(13.8%)緩解期6(6.8%) 16(10.5%)有精神病性癥狀10(11.4%)1)41(27.0%) CGI-SI評(píng)分4.13±1.32 4.30±1.45

2.3 藥物處方方式 抗精神病藥組和心境穩(wěn)定劑組，單一應(yīng)用首選藥物治療者分別為48例（31.6%）、23例（26.1%）；2種精神類藥物聯(lián)用者分別為67例（44.1%）、33例（37.5%）；3種精神類藥物聯(lián)用者分別為32例（21.1%）、22例（25.0%）；4種精神類藥物聯(lián)用者分別為3例（2.0%）、9例（10.2%）；5種精神類藥物聯(lián)用者分別為2例（1.3%）、1例（1.1%）。兩組間藥物處方方式差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.131，P=0.058）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度 抗精神病藥組不良反應(yīng)發(fā)生率高于心境穩(wěn)定劑組（χ2=4.674，P= 0.041），但兩組間不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=5.135，P=0.162），均以輕度為主。見表3。其中抗精神病藥組發(fā)生率2%以上的不良反應(yīng)由高到低分別為：便秘18例（18/152，11.8%）、靜坐不能17例（17/152，11.2%）、體重增加15例（15/ 152，9.9%）、口干10例（10/152，6.6%）、震顫9例（9/152，5.9%）、肌張力障礙9例（9/152，5.9%）、嗜睡9例（9/152，5.9%）、緊張激越5例（5/152，3.3%）、流涎5例（5/152，3.3%）、頭痛4例（4/152，2.6%）、體位性低血壓4例（4/152，2.6%），其中體重增加中位數(shù)2（2，3）kg。心境穩(wěn)定劑組發(fā)生率2%以上的不良反應(yīng)由高到低：體重增加11例（11/ 88，12.5%）、便秘7例（7/88，8.0%）、嗜睡5例（5/ 88，5.7%）、頭痛5例（5/88，5.7%）、性功能障礙5例（5/88，5.7%）、靜坐不能4例（4/88，4.6%）、口干4例（4/88，4.6%）、緊張激越3例（3/88，3.4%）、震顫3例（3/88，3.4%）、體位性低血壓3例（3/88，3.4%）、流涎2例（2/88，2.3%），其中體重增加中位數(shù)2（2，5）kg。

2.5 精神類藥物日花費(fèi)和總花費(fèi) 抗精神病藥組精神類藥物日花費(fèi)中位數(shù)為12.00（6.60，19.97）元，總花費(fèi)為344.61（189.39，902.55）元；心境穩(wěn)定劑組分別為8.37（0.86，14.58）元和144.64（43.31，543.48）元。抗精神病藥組精神類藥物日花費(fèi)（Z= 3.228，P=0.001）和總花費(fèi)（Z=4.560，P＜0.001）均高于心境穩(wěn)定劑組。

2.6 藥物治療依從性 兩組間MARS總分（t=0.055，P=0.582）和MARS總分≥6分患者的構(gòu)成比（χ2= 0.933，P=0.390）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表4。

表3 不同首選用藥組BP患者不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度[n（%）]

表4 不同首選用藥組BP患者藥物治療依從性[（±s）或n（%）]

表4 不同首選用藥組BP患者藥物治療依從性[（±s）或n（%）]

組別心境穩(wěn)定劑組抗精神病藥組n 88 152 MARS總分4.30±2.90 4.51±2.88 MARS總分≥6分患者32(36.8%) 46(30.7%)

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)河北省BP患者以首選抗精神病藥治療為主（63.3%），抗精神病藥組住院患者和伴有精神病性癥狀患者構(gòu)成比均高于心境穩(wěn)定劑組。司天梅等[5]2006年對(duì)我國(guó)十省市BP藥物治療情況的調(diào)查結(jié)果也顯示，住院患者抗精神病藥使用構(gòu)成比明顯高于門診患者。住院患者多處于疾病急性期，抗精神病藥特別是第2代抗精神病藥相對(duì)于傳統(tǒng)心境穩(wěn)定劑在控制興奮、激越、行為紊亂方面發(fā)揮效果較快[5]，使其成為住院和伴有精神病性癥狀患者的首選用藥。但關(guān)于抗精神病藥在BP治療中的優(yōu)勢(shì)，有學(xué)者提出不同觀點(diǎn)，抗精神病藥在躁狂發(fā)作急性期療效優(yōu)于心境穩(wěn)定劑結(jié)論的得出多基于短期（≤4周）臨床試驗(yàn)，但經(jīng)長(zhǎng)期（≥12周）觀察，未發(fā)現(xiàn)抗精神病藥與心境穩(wěn)定劑間療效有差異[7-8]。

本研究?jī)山M間藥物處方方式無明顯差異，均以聯(lián)合治療為主，其中2種精神類藥物聯(lián)用所占構(gòu)成比最高。關(guān)于BP聯(lián)合用藥的療效和安全性，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行過大量研究，結(jié)果基本一致，無論是BP急性治療期還是預(yù)防復(fù)發(fā)期，聯(lián)合用藥療效均優(yōu)于單一用藥[9-11]，但聯(lián)合用藥增加不良反應(yīng)的發(fā)生，反而增加了終止治療導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

GALLING等[13]對(duì)BP急性期藥物治療的不良反應(yīng)進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率由高到低分別為心境穩(wěn)定劑聯(lián)合抗精神病藥治療、單一抗精神病藥治療、單一心境穩(wěn)定劑治療，主要不良反應(yīng)為體重增加、錐體外系反應(yīng)、代謝綜合征等。本研究抗精神病藥組不良反應(yīng)發(fā)生率也高于心境穩(wěn)定劑組，主要不良反應(yīng)為便秘、靜坐不能、體重增加等?？咕癫∷幠軌蚋蓴_中樞神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)，影響正常攝食，增加食欲，導(dǎo)致體重增加和代謝異常，也能夠通過外周途徑，下調(diào)糖脂代謝器官的敏感性，抑制糖脂轉(zhuǎn)運(yùn)和分解，進(jìn)而誘導(dǎo)代謝紊亂[14]。所以長(zhǎng)期應(yīng)用抗精神病藥需要對(duì)代謝指標(biāo)、催乳素和錐體外系癥狀等進(jìn)行監(jiān)測(cè)[15]。

本研究結(jié)果顯示抗精神病藥組精神類藥物的日花費(fèi)和總花費(fèi)均明顯高于心境穩(wěn)定劑組。藥物花費(fèi)的差異對(duì)短期治療患者造成的影響可能不明顯，但長(zhǎng)期用藥給患者帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較為突出。本研究?jī)山M間MARS評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均只有30.0%左右患者對(duì)藥物治療能夠較好地依從。與KASSAOUI等[16]調(diào)查有22.5%的BP患者對(duì)藥物治療較好依從的結(jié)果接近，依從性均欠滿意。

BP治療應(yīng)如何選藥呢？基于本研究結(jié)果及上述循證依據(jù)，心境穩(wěn)定劑較抗精神病藥在不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面具有優(yōu)勢(shì)，仍應(yīng)作為BP治療的首選用藥，但對(duì)于伴有精神病性癥狀、病情嚴(yán)重者可以考慮首選抗精神病藥及聯(lián)合治療策略。BP藥物治療方案的制定應(yīng)遵循個(gè)體化原則，須綜合考慮藥物的療效與安全，權(quán)衡患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，最大化患者效益[8,17]。就擬定的治療方案應(yīng)向患者或監(jiān)護(hù)人充分告知，獲得知情同意后方可使用。

本研究局限性：采用橫斷面調(diào)查，結(jié)果主要反映時(shí)點(diǎn)情況；BP診斷未經(jīng)過診斷量表評(píng)估，樣本一致性相對(duì)較差；早期臨床特征和用藥資料的收集不可避免存在回憶偏倚。以上不足有待今后研究設(shè)計(jì)進(jìn)一步改進(jìn)完善。

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The comparison of prescription pattern,adverse events,economic burden and drug-use adherence be-tween the different preferred drug in bipolar disorder.

CUI Wei,ZHANG Yunshu,YAN Baoping,LI Keqing,CUI Lijun,Cheng Yumin,ZHANG Xin.The Sixth Peoples Hospital of Hebei Province,Baoding 071000,China.Tel：0312-5079255.

Objective To compare the differences of prescription pattern,adverse events,economic burden and drug-use adherence between preferred mood stabilizers and preferred antipsychotics in patients with bipolar disorder. Methods We investigated 240 cases of patients with bipolar disorder from 39 mental health institutions in 11 cities in Hebei province.The self-made questionnaire was used to investigate the demographic information,disease characteristics,prescription pattern and medical expense.The clinical global impression scale-severity of illness(CGI-SI)was used to assess the disease severity.The treatment emergent symptom scale(TESS)was used to assess the adverse drug reactions.The medication adherence rating scale(MARS)was used to assess drug therapy compliance in patients.Results One hundred fifty-two patients(63.3%)used antipsychotics as the first choice(antipsychotics group),88 patients(36.7%) used mood stabilizers as the first choice(mood stabilizers group).The number of patients in-patient(90.1%vs.76.1%), patients with psychotic symptom(27.0%vs.11.4%),incidences of adverse events(46.1%vs.31.8%),drug daily cost(me-dians 12.00 yuan vs.8.37 yuan)and drug total cost(medians 344.61 yuan vs.144.64 yuan)were larger in antipsychotics group than in mood stabilizers group(P＜0.05).There was no significant difference between two groups in pattern of prescription,severity of adverse events and total scores of MARS(P＞0.05).Conclusion The bipolar disorder patients more frequently use antipsychotics as the first choice in Hebei province.The use of antipsychotics does not alter the combination medication pattern.In addition,antipsychotics cause a higher incidence of adverse events and heavier economic burden compared with mood stabilizers,suggesting that mood stabilizers should be the first choice to bipolar disorder.

Bipolar disorder Mood stabilizers Antipsychotics Adverse effect Economic burden

R749.4

A

2016-08-10）

（責(zé)任編輯：肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.007

☆ 河北省衛(wèi)生計(jì)生委指令性科研課題項(xiàng)目（編號(hào)：20130074）

*河北省第六人民醫(yī)院（保定 071000）

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