天平的兩端：活化性和抑制性Fcγ受體

黃林芳，廖湘平，雷　麗，張　烜，鄭文潔#

(南華大學附屬郴州市第一人民醫(yī)院風濕免疫科，湖南郴州 423000)

與免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G的Fc片段結合受體(Fcγ receptors，F(xiàn)cγRs)表達在多種免疫細胞，但在不同的細胞類型上FcγRs的表達各異。FcγRs家族成員主要與IgG有低親和力，因此只結合于免疫復合物，從而避免了IgG在沒有抗原刺激時活化免疫細胞[1]，當抗原抗體復合物偶聯(lián)活化性Fcγ受體時引起免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)磷酸化，繼而活化下游信號分子SYK，啟動信號級聯(lián)；當與抑制性Fcγ受體(FcγRⅡB)偶聯(lián)時，對下游目標去磷酸化，進而抑制活化性信號的級聯(lián)[2-3]。FcγRⅡB還能通過與樹突狀細胞相關性C型植物血凝素-1(Dectin-1)的偶聯(lián)阻斷補體介導的炎性作用[4]?；罨訤cγRs與FcγRⅡB的相對關系-被稱為激活與抑制受體比例(activating to inhibitory，A：I)，當抑制性Fcγ受體不能抗衡活化性Fcγ受體時，機體的平衡狀態(tài)被擾亂，將導致免疫病的發(fā)生[1-2]。本文將從FcγRⅡB及其與活化性Fcγ受體之間比例的失調和不同免疫病的關系進行綜述。

Fcγ受體家族

根據(jù)與IgG的親和力及信號通路的不同，F(xiàn)cγ受體分為高親和力的FcγⅠ、低親和力的FcγⅡA、FcγⅡB、FcγⅡC、FcγⅢA、FcγⅢB及FcγⅣ，其中FcγⅢ、FcγⅣ僅表達于老鼠，而FcγⅡB是唯一的抑制性Fcγ受體。單核巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜堿性粒細胞及肥大細胞上既有活化性又有抑制性Fcγ受體的表達，兩者維持一定的平衡關系。自然殺傷細胞只表達活化性受體FcγⅢ，而B細胞只表達抑制性受體FcγRⅡB(表1)[3]。

FcγRⅡB與不同細胞表面活化性受體的相互作用

B細胞

B細胞的活化是通過抑制性受體FcγRⅡB和活化性受體CD19及BCR之間的相互作用而調節(jié)的[5]。偶聯(lián)于BCR時，F(xiàn)cγRⅡB胞質區(qū)ITIM結構域的酪氨酸被磷酸化，繼而招募并激活含SH2結構域的酪氨酸磷酸酶-1(SHP1)、酪氨酸磷酸酶-2(SHIP2)，使ITIM通路中3，4，5三磷酸酯?；?PIP3)去磷酸化，阻斷布魯頓酪氨酸激酶(Btk)等在細胞表面的聚集，降低細胞內(nèi)鈣離子水平，從而抑制活化性受體可能引起的持續(xù)性的B細胞活化效應[5-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，IC是通過偶聯(lián)FcγRⅡB抑制TLR9的異常信號，從而降低B細胞的活化、減少相關自身抗體的產(chǎn)生[7]。XmAb5871是針對FcγRIIB的靶向治療藥物，通過交聯(lián)B細胞表面受體及FcγRIIB，以達到抑制B細胞的異常活化及功能的作用，通過利用類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)患者的外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)進行XmAb5871刺激的體內(nèi)及體外試驗發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cγRIIB可以抑制B細胞產(chǎn)生的體液免疫反應[8]。因此，當B細胞上FcγRⅡB的表達降低時，將不能抑制活化性受體B細胞受體誘導的B細胞的異?；罨?，容易誘發(fā)B細胞相關的自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、RA等。

表1　人類活化性受體與抑制性受體的表達分布及與IgG亞型親和力比較

FcγR：Fc片段結合受體

單核巨噬細胞

FcγRⅡB通過偶聯(lián)活化性Fcγ受體，抑制其介導的吞噬作用和相關細胞因子[腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1a)]的釋放，同時抑制Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)4介導的活化[2，9]。有研究表明，來源于FcγRⅡB敲除小鼠的單核巨噬細胞比正常小鼠的更容易活化，且這些小鼠更容易出現(xiàn)免疫復合物誘導的肺泡炎、關節(jié)炎和敗血癥，但是，由于這些小鼠的巨噬細胞清除細菌的能力增強，它們能夠更強地抵制肺炎鏈球菌的感染，因此，誘導巨噬細胞過表達FcγRⅡB的小鼠，在感染肺炎鏈球菌后死亡率是增加的[2]。有研究通過構建大鼠FcγRⅡB慢病毒誘導表達載體，經(jīng)檢測巨噬細胞上FcγRⅡB的表達后發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞的吞噬和趨化功能與FcγRⅡB的表達呈負相關[9]。因此，F(xiàn)cγRⅡB表達過高或過低都會導致疾病的發(fā)生，維持FcγRⅡB與活化性Fcγ受體之間的平衡關系非常重要[10]。

樹突狀細胞

FcγRs在增強樹突狀細胞(dendritic cells，DC)的抗原提成作用方面起著關鍵作用，盡管抑制性受體FcγRⅡB和活化性Fcγ受體都能介導免疫復合物來源的抗原提成，但從它們活化DC及刺激MHCⅠ類分子交叉提呈的能力方面顯示，活化性Fcγ受體在促進抗原提呈時起主要作用[10]。相關研究也表明，在DC對T細胞的活化作用中，F(xiàn)cγRⅡB發(fā)揮了主要作用，F(xiàn)cγRⅡB表達缺失的DC細胞，其活化初始T細胞的能力顯著增強，CD8+T細胞的表達明顯增加[11]。

中性粒細胞

研究表明，TNFα能上調中性粒細胞上活化性受體FcγRIIA的表達，從而增強免疫復合物誘導的中性粒細胞的活化。TNFα抑制劑英夫利昔單抗(infliximab)在降低FcγRIIA的同時增加FcγRⅡB的表達，修復活化性Fcγ受體與抑制性Fcγ受體的比例失調，增加免疫復合物介導的中性粒細胞活化的閾值，顯著減輕RA患者的炎性反應[12]。

FcγR在不同自身免疫性疾病的表現(xiàn)

FcγR存在于不同細胞表面，通過調節(jié)各細胞反應的激活閾，進而抑制IgG介導的免疫效應，維持機體的外周免疫耐受平衡?；罨訤cγ受體表達增加或抑制性Fcγ受體表達降低都會導致多種免疫性疾病的發(fā)生[13]。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡

B細胞的功能紊亂及免疫復合物的清除障礙與SLE的發(fā)病密切相關，F(xiàn)cγRⅡB作為B細胞的一個關鍵調節(jié)器，在SLE的發(fā)病中起著重要作用[14]。動物實驗表明，F(xiàn)cγRⅡB敲除的C57BL/6小鼠自發(fā)產(chǎn)生高丙種球蛋白、自身抗體和腎小球腎炎等免疫復合物介導的狼瘡樣自身免疫病的表型，糾正FcγRⅡB的表達后能改善患病小鼠的病情，明顯減少小鼠SLE發(fā)病率[2，15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，活動性SLE患者記憶B細胞和漿細胞表面FcγRⅡB的表達明顯低于其初始B細胞及正常健康對照的記憶B/漿細胞[16]。SLE患者單核細胞上活化性受體FcγⅠ的表達高于健康對照，尤以伴有狼瘡腎炎者明顯，且FcγⅠ表達水平與患者腎功能損害(血肌酐、尿素氮、微量白蛋白/肌酐水平)和超敏C反應蛋白水平呈正相關，而與補體C3水平呈負相關；高表達FcγⅠ的單核細胞分泌炎性趨化因子單核細胞趨化因子(monocyte chemotactic factor，MCP)-1增加；激素(>40mg/d)治療后，F(xiàn)cγⅠ的水平減低[17]。Jeon等[18]發(fā)現(xiàn)，朝鮮SLE患者FcγRIIB(rs12117530)的基因多態(tài)性與疾病的嚴重程度和臨床表現(xiàn)相關。國內(nèi)學者也發(fā)現(xiàn)，SLE患者純合子FcγRIIB-I232T突變體的原代B細胞，不能阻止B細胞受體與CD19的突觸共定位，導致下游信號傳導分子對PI3K的異常調節(jié)，促使了B淋巴細胞的異?；罨痆5]。

類風濕關節(jié)炎

膠原性關節(jié)炎(collagen induced arthritis，CIA)小鼠模型中，F(xiàn)cγRⅡB的缺乏增加膠原特異性的抗體滴度和疾病的嚴重程度，并且 B 細胞FcγRⅡB轉基因鼠的疾病嚴重程度和抗體滴度都降低，同時FcγRⅡB通過抑制基質金屬蛋白酶的產(chǎn)生限制關節(jié)軟骨的破壞[2]。Catalán等[19]證實，RA患者記憶B細胞及漿母細胞表面FcγRⅡB表達降低，且與高濃度自身抗體具有相關性。Magnusson等[20]發(fā)現(xiàn)，RA患者滑膜組織中巨噬細胞FcγRⅡB及活化性FcγI、FcγII、FcγIII受體的表達均增加，且局部關節(jié)腔注射抗炎藥物后，滑膜中FcγRⅠ表達降低，提示FcγR在RA滑膜炎癥發(fā)揮中心作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者單核細胞的活化性Fcγ受體FcγRⅠ和FcγRII a增加，而FcγRⅡB表達與健康人無明顯差別；活化性與抑制性Fcγ受體失衡，可增加單核/巨噬細胞相關炎性細胞因子分泌，加重RA的發(fā)病，而IL-4聯(lián)合IL-10刺激則能增加FcγRⅡB表達，減少炎癥細胞因子釋放[21]。Chen等[22]的研究表明，F(xiàn)cγRⅡB 187異亮氨酸等位基因的多態(tài)性與RA患者抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗cyclic citrullinated peptide抗體，抗CCP抗體)、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)的產(chǎn)生及疾病的嚴重程度密切相關，且純合子發(fā)病早，多見于出現(xiàn)骨侵蝕的男性患者。

原發(fā)性干燥綜合征

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)患者活動期外周血記憶性B細胞FcγRⅡB的表達降低，且FcγRⅡB的表達與其活動指數(shù)pSS疾病活動度(Sj?gren’s syndrome disease activity index，SSDAI)呈負相關，并與抗SSA抗體呈負相關[23]。因此，F(xiàn)cγRⅡB表達異?？赡茉趐SS免疫發(fā)病機制中也起著重要作用。

銀屑病性關節(jié)炎

銀屑病關節(jié)炎(psoriatic arthritis，PsA)滑膜組織中巨噬細胞的數(shù)量增加，針對單核巨噬細胞的血漿吸附治療有助于緩解其病情，表明單核巨噬細胞參與其發(fā)病[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，PsA 患者單核細胞上FcγRⅠ的表達明顯高于健康對照，且與病情活動指標[紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、病情活動度評分(disease activity score 28，DAS28)和總IgG水平]呈正相關，提示糾正FcγRⅠ的異常表達可能利于治療PsA[25]。

原發(fā)性血小板減少性紫癜

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)患者FcγRⅠ的表達增加，用大劑量激素治療ITP患者發(fā)現(xiàn)，治療前單核細胞上FcγRⅡA/FcγRⅡB mRNA的比例高于健康對照，并伴隨異常的吞噬能力，在大劑量激素治療后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cγRⅡB mRNA的表達水平明顯增加，而FcγRⅡA、FcγRⅠ的表達水平及單核細胞的吞噬能力都下降，兩者比例恢復正常[26]。同時，針對ITP患者幽門螺桿菌的消除治療也有類似結果，F(xiàn)cγRⅡB的表達與幽門螺桿菌的表達呈負相關，幽門螺桿菌陽性的ITP患者FcγRⅡA/FcγRⅡB mRNA的比例高于陰性患者，治療后單核細胞的異常吞噬能力降低，血小板數(shù)量恢復正常，活化性Fcγ受體與抑制性Fcγ受體之間比例恢復平衡[2，27]。綜上，說明活化性Fcγ受體與抑制性Fcγ受體共同參與了ITP的發(fā)病，通過對他們的研究可能為ITP的治療提供新的治療靶點。

其他

橋本甲狀腺炎：與健康人相比，橋本甲狀腺炎患者外周血單核細胞表面FcγRⅢ的表達顯著高于健康對照；而B細胞上FcγRⅡB的表達明顯低于健康對照，提示橋本甲狀腺炎患者存在活化性Fcγ受體與抑制性Fcγ受體平衡的紊亂[28]。

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。郝匝仔悦撍枨市远喟l(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)患者B細胞上FcγRⅡB的表達下降，單核細胞上FcγRⅡB的表達也低于健康對照，但活化性受體FcγRⅠ表達增加；人免疫球蛋白治療可部分恢復以上的FcγR表達失衡，因此，通過平衡兩者之間的表達水平將為治療CIDP提供新的靶點[29]。

結論和展望

FcγRs家族在體內(nèi)多種細胞上均有表達，通過不同的機制維持機體免疫平衡[30]，在調節(jié)體液免疫、抗體介導的效應功能和細胞免疫反應中起著關鍵作用，在促炎癥和抗炎癥反應中的作用也越來越受到重視。大量研究證明，F(xiàn)cγRⅡB異?；蚱渑c活化性受體的比例失衡將導致多種疾病的發(fā)生，因此，加強對FcγRs的了解有助于探索疾病的易感性及發(fā)現(xiàn)更好的治療策略。

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