內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激：惡性循環(huán)還是雙刃劍？

邱艷麗，李巧稚，鄭亞琴，李　倩

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激：惡性循環(huán)還是雙刃劍？

邱艷麗，李巧稚，鄭亞琴，李倩*

目的綜述內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激之間相互作用關(guān)系的研究進(jìn)展。探討氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相互作用誘發(fā)相關(guān)疾病的機(jī)制。方法閱讀國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中相關(guān)文獻(xiàn)，尤其是近年來關(guān)于氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)之間關(guān)系的文獻(xiàn)，結(jié)合臨床，從疾病誘發(fā)機(jī)制等方面對文獻(xiàn)進(jìn)行整理和綜述。結(jié)果根據(jù)疾病背景，促進(jìn)細(xì)胞存活的治療策略主要在于加強(qiáng)保護(hù)未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)信號響應(yīng)，衰減內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，或者滅活UPR促凋亡化合物；而從氧化應(yīng)激出發(fā)，控制氧化應(yīng)激水平，減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是控制疾病發(fā)作的重要方法。結(jié)論本文對兩種應(yīng)激關(guān)系的研究近況進(jìn)行整理總結(jié)，為相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的深入研究和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；氧化應(yīng)激；相互作用

0　引言

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum，ER)是一種存在于真核細(xì)胞中的細(xì)胞器，主要負(fù)責(zé)合成、折疊、修飾和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。此外，ER在保持固醇類、脂質(zhì)類和碳水化合物生物合成及體內(nèi)Ca2+平衡等方面也具有重要作用。只有正確的折疊蛋白才能從ER轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體中。任何干擾氧化還原的調(diào)控都能夠?qū)е聝?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)，其中未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded protein response，UPR)是細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)ER蛋白質(zhì)折疊，會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊，改變蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。研究表明，ER蛋白質(zhì)氧化的副產(chǎn)物中蛋白質(zhì)折疊和活性氧(Reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生有密切聯(lián)系。氧化應(yīng)激(Oxidative stress，OS)時(shí)，UPR激活是一個(gè)自適機(jī)制，以維護(hù)細(xì)胞的功能和存活。持續(xù)OS和蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊會(huì)引起凋亡級聯(lián)，在多種疾病(包括糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮主導(dǎo)作用)，然而，ERS誘發(fā)疾病的發(fā)病機(jī)制仍不明確，研究表明其與OS有關(guān)。本文對ERS與OS之間相互作用誘發(fā)疾病的相關(guān)機(jī)制作初步概述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)修飾蛋白的常見方法包括N-糖基化、二硫鍵形成和低聚，此過程需要分子伴侶。常見的分子伴侶包括：蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI)、ERp29、熱休克蛋白70家族成員(BiP/GRP78)、鈣聯(lián)接蛋白(CRT)、鈣網(wǎng)蛋白和肽基異構(gòu)酶家族[1]。ERS可以與OS、炎癥反應(yīng)及蛋白質(zhì)合成降解等多種信號通路偶聯(lián)，通過偶聯(lián)下游的多種信號分子對細(xì)胞的代謝、氧化和抗氧化、蛋白質(zhì)合成和降解、增殖與凋亡、炎癥反應(yīng)等生理病理活動(dòng)進(jìn)行調(diào)控[2]。因此，ER是細(xì)胞質(zhì)量控制的檢查點(diǎn)。常見的ERS主要激活3條信號通路：UPR、超負(fù)荷反應(yīng)(Endoplasmic reticulum overload response，EOR)和固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)。在真核細(xì)胞中，UPR被3個(gè)ER跨膜蛋白激活：PERK(雙鏈RNA依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶)、IRE1(需肌醇酶1)和ATF6(激活轉(zhuǎn)錄因子)。在非應(yīng)激和正常的生理?xiàng)l件下，這些蛋白處于不活躍的狀態(tài)，與ER的分子伴侶BIP/GRP78相結(jié)合。當(dāng)ER應(yīng)激時(shí)，BIP/GRP78與3個(gè)ER跨膜蛋白解離，導(dǎo)致UPR激活[3]。ERS后可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中錯(cuò)誤折疊和未折疊蛋白的聚集，破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+動(dòng)態(tài)平衡。在轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，UPR途徑與許多生理過程和疾病相關(guān)[4-5]，引起人們關(guān)注[6]。

2　氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子如ROS和活性氮自由基(Reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。即體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，傾向氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸染，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。細(xì)胞中ROS的內(nèi)源性來源主要為線粒體電子傳遞鏈(mETC)，有氧呼吸的過程中，正常情況下，O2主要在線粒體呼吸鏈末端氧化酶的作用下還原成H2O，只有少量O2-(2%～3%)從電子傳遞鏈上泄露出來，但在病理狀態(tài)時(shí)，會(huì)有大量O2-泄露出來。除mETC外，低水平ROS是由膜定位的NADPH氧化酶(NoX)、過氧化物酶和細(xì)胞色素P450系統(tǒng)產(chǎn)生的[7-10]。

3　內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與氧化應(yīng)激的關(guān)系

3.1氧化應(yīng)激引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

3.1.1ROS和UPRUPR是指由于缺氧缺血、OS等因素引起ERS時(shí)，應(yīng)激信號由ER傳到細(xì)胞核中，繼而引發(fā)一系列特定的靶基因和蛋白質(zhì)翻譯水平下降，以維持細(xì)胞正常功能的一種自我保護(hù)機(jī)制。但當(dāng)EOS過強(qiáng)時(shí)，ER的功能紊亂得不到修正，造成UPR超載，即細(xì)胞啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞壞死和組織損傷。

3.1.2ROS和超負(fù)荷反應(yīng)PDI是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)保證正確折疊蛋白的一類酶，其功能為催化二硫鍵的形成和構(gòu)建二硫鍵的重排。ER是細(xì)胞的鈣存儲(chǔ)器，參與鈣穩(wěn)態(tài)和鈣介導(dǎo)的信號途徑。新生成的蛋白質(zhì)在ERS內(nèi)適當(dāng)折疊，其成熟和定位都需要ER高度氧化和豐富的鈣環(huán)境。ER高度氧化和豐富鈣環(huán)境對于蛋白質(zhì)翻譯修飾(包括糖基化和二硫鍵的形成)是必要的[11]。目前研究表明，ROS對蛋白質(zhì)折疊二硫鍵形成的作用有2種機(jī)制。①二硫鍵的形成是由EOR1、穩(wěn)定的FAD依賴酶和PDI所決定的。在二硫鍵的形成過程中，PDI接受從多肽底物半胱氨酸殘基的2個(gè)電子，轉(zhuǎn)給ERO1，啟動(dòng)了另一個(gè)二硫鍵循環(huán)途徑[12]。ERO1從PDI接受電子后傳遞給分子氧，同時(shí)產(chǎn)生H2O2，后者成為ER腔中主要的ROS。ROS生成蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致谷胱甘肽(GSH)消耗，使GSH被氧化生成氧化谷胱甘肽(GSSH)。真核細(xì)胞中的非蛋白硫醇具有抗氧化功能，可修復(fù)GSH和ERO1/PDI之間的關(guān)系，使GSSH還原為GSH。GSH和GSSH之間的平衡對于細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)的維持是至關(guān)重要的。GSH/GSSH比率的串?dāng)_導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)的折疊和ROS生成增加[13-14]。在蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊的過程中，二硫鍵的斷裂和形成是一個(gè)重復(fù)的周期，每個(gè)周期中都會(huì)產(chǎn)生ROS副產(chǎn)物。GSH消耗的同時(shí)，ER中的UPR接受線粒體產(chǎn)生ROS，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。②ROS的生成獨(dú)立于二硫鍵的形成。在ER中，未折疊蛋白的積累導(dǎo)致Ca2+泄露進(jìn)入細(xì)胞液中，增加了線粒體中ROS的產(chǎn)生。兩種機(jī)制最終導(dǎo)致線粒體ROS的產(chǎn)量增加，影響線粒體電子傳遞鏈生成ATP。因此，ROS的生成和OS可以視為UPR的有機(jī)組成部分。即ROS生成可以在UPR反應(yīng)中的上游和下游起作用，證明ERS和OS相互作用[15]。

3.1.3ROS是觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)凋亡通路的上游信號分子研究表明，ER應(yīng)激對于細(xì)胞凋亡起重要作用。有報(bào)道，CHOP是ER應(yīng)激反應(yīng)在細(xì)胞凋亡方面起作用的重要因素，能誘導(dǎo)和上調(diào)UPR的3條信號通路。誘導(dǎo)的適應(yīng)性反應(yīng)稱為UPR，3種主要應(yīng)激信號控制UPR依賴性反應(yīng)，包括IRE1α、PERK和ATF6。ER跨膜轉(zhuǎn)換因子可恢復(fù)蛋白的折疊能力。激活的IRE1α 特異性地剪切核苷酸基因內(nèi)區(qū)的mRNA編碼轉(zhuǎn)錄因子XBP1，促進(jìn)XBP1轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)UPR。IRE1α可促進(jìn)激活A(yù)SK1(凋亡信號激酶1)，激活下游應(yīng)激激酶Jun-N終端激酶(物)和P38 MAPK，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[16-17]。最近，關(guān)于果蠅和鼠的細(xì)胞研究顯示，RIDD減少ER胞漿中的mRNA。RIDD選擇性目標(biāo)信使RNA編碼的蛋白質(zhì)參與蛋白質(zhì)折疊，持續(xù)激活RIDD能夠促進(jìn)細(xì)胞死亡，整個(gè)過程與IRE1α構(gòu)象相關(guān)[18-19]。ER、OS通過產(chǎn)生ROS，可能增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)鈣的泄漏，通過多種機(jī)制刺激線粒體活性氧的生產(chǎn)。線粒體ROS量主要反映泛半醌自由基中間體QH.量，復(fù)合物Ⅲ受抑制時(shí)QH.增加。線粒體內(nèi)產(chǎn)生的高濃度ROS進(jìn)一步促進(jìn)ER內(nèi)鈣的釋放，線粒體內(nèi)鈣的積累可增加線粒體活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致通透性轉(zhuǎn)換孔開放。此外，在ER膜，ROS可反饋給敏感的鈣釋放通道。如：通過活性氧或活性氮氧化蘭尼堿受體中關(guān)鍵的巰基，并導(dǎo)致其失活，從而增加了鈣從肌漿網(wǎng)的釋放。隨著細(xì)胞抗氧化電位的減少，鈣釋放的惡性循環(huán)與ROS生成使細(xì)胞存活更加受到威脅[20]。

3.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘發(fā)氧化應(yīng)激一方面，ERS可通過UPR以及與線粒體之間的相互作用產(chǎn)生過多的ROS分子，如O2-、OH-等，誘導(dǎo)局部組織和細(xì)胞的OS；另一方面，ERS可通過自身跨膜蛋白相關(guān)途徑的活化而激活抗氧化轉(zhuǎn)錄因子，上調(diào)眾多抗氧化酶的表達(dá)，均可對抗OS，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境氧化/抗氧化的平衡[21-23]。ROS高水平沉積能夠?qū)е碌鞍讚p傷，進(jìn)一步導(dǎo)致ERS。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在胞內(nèi)蛋白折疊和修飾中起重要作用，ROS水平過高明顯誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白的錯(cuò)誤折疊，激發(fā)ERS。反之，延長ERS可以誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生[24-26]。

3.3氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相互作用所涉及通路

3.3.1PERK-eIF2α通路PERK屬于Ⅰ型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，包括在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的N端和在胞質(zhì)中的C端。當(dāng)ROS進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并直接進(jìn)攻蛋白折疊酶上游離的巰基，可使ER腔內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)增多，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫球蛋白結(jié)合蛋白(Immunoglobulin-binding protein，BiP)和PERK解離，結(jié)合未折疊的蛋白質(zhì)，減少ER中未折疊蛋白的積累。解離的PERK形成寡聚物并發(fā)生自身磷酸化和二聚化?；罨腜ERK使底物eIF2α (Eukaryotic translation initiation factor-α)特異性磷酸化，失去啟動(dòng)蛋白質(zhì)翻譯的能力[27-28]。

3.3.2IRE1α-XBP1通路IRE1α屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ⅰ型跨膜蛋白，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有2個(gè)Ire1P 同源物：Ire1α、Ire1β。Ire1α在各組織細(xì)胞中廣泛存在，而Ire1β僅存在于消化道上皮細(xì)胞，兩者均具有與Ire1P相同的3個(gè)功能域[29]。IRE1α在細(xì)胞中廣泛存在，正常情況下，IRE1α與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的分子伴侶BIP/GRP78結(jié)合，而當(dāng)ROS誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白的蓄積引發(fā)ERS時(shí)，誘導(dǎo)ER膜上IRE1α胞漿的結(jié)構(gòu)域低聚和自身磷酸化而被激活。激活的IRE1α特異地剪切核苷酸基因內(nèi)區(qū)的mRNA編碼轉(zhuǎn)錄因子XBP-1，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子XBP-1s (X-box binding protein-1 splicing)轉(zhuǎn)錄[30]。

3.3.3ATF6通路ATF6是真核細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的Ⅱ型跨膜蛋白，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中有2種亞型：ATF6α、ATF6β[11,31]。ATF6由Ire1α、Ire1β活化，使XBP-1mRNA的內(nèi)含子被剪接，從而翻譯成轉(zhuǎn)錄因子。ATF6過表達(dá)能夠激活哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的未折疊蛋白反應(yīng)的相關(guān)靶點(diǎn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)腔中的ATF6與Ire1、GRP78相互作用，在ATF6上組合形成高爾基體定位的信號序列。當(dāng)ROS誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白的蓄積引發(fā)ERS時(shí)，ATF6與GRP78分離，暴露高爾基體定位信號序列，介導(dǎo)ATF6進(jìn)入高爾基體，在高爾基體內(nèi)ATF6被S1P、S2P蛋白酶裂解，N末端bZIP結(jié)構(gòu)域從膜上脫落進(jìn)入胞核，從而激活轉(zhuǎn)錄因子XBP-1和其他折疊蛋白反應(yīng)靶基因，引發(fā)UPR[32]。

3.3.4三條通路的結(jié)合作用通常，哺乳動(dòng)物中UPR的傳導(dǎo)激活機(jī)制是受限制的。但在酵母菌中，已有IRE1的直接識(shí)別機(jī)制。而哺乳細(xì)胞中，體外研究表明，IRE1α激活的直接識(shí)別機(jī)制尚不明確。近期報(bào)道顯示，在哺乳細(xì)胞中，IRE1β可能直接綁定未折疊蛋白，和酵母中IRE1相似。綁定和分離BiP作為ER應(yīng)激激活信號。在慢性ER應(yīng)激條件下，如：ATF4的誘導(dǎo)及其下游的目標(biāo)CHOP導(dǎo)致凋亡，可能通過Bcl-2家族促細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)錄。GADD34表達(dá)可能使細(xì)胞敏感死亡，其在應(yīng)激細(xì)胞中恢復(fù)細(xì)胞的形成。IRE1α激活也會(huì)通過2個(gè)不同的機(jī)制參與細(xì)胞的死亡過程：①激活A(yù)SK1、JNK；②持續(xù)的RIDD。在ER中，過多的活性氧的產(chǎn)生和鈣離子的釋放可導(dǎo)致細(xì)胞不可逆的損傷。在信號行為之間的顯著差異可能使XBP1表達(dá)保護(hù)影響消失，增強(qiáng)ATF4和CHOP下游細(xì)胞的凋亡[13]。

4　氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相互作用，互為因果

有研究顯示，在胸腺癌細(xì)胞中，白蘞素(AMP)會(huì)增加ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)由ERS產(chǎn)生的GRP78和CHOP的表達(dá)。ROS清除劑NAC阻斷ROS產(chǎn)生時(shí)，大大降低了AMP誘導(dǎo)的GRP78和CHOP的表達(dá)，說明ROS的生成拮抗了由AMP誘導(dǎo)的ERS的上游物質(zhì)。通過RNA干擾，對抗CHOP產(chǎn)生的UPR通路，明顯抑制了ROS的產(chǎn)生。表明AMP誘導(dǎo)的ROS能誘發(fā)下游的UPR激活和ER應(yīng)激，增加ROS的產(chǎn)量。雖然準(zhǔn)確的潛在機(jī)制尚不明確，但研究表明，OS和ERS可能會(huì)形成惡性循環(huán)[16]。

所有細(xì)胞器中均可以產(chǎn)生ROS，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)損害。此外，生物系統(tǒng)暴露于各種OS條件下會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞水平的氧化修飾蛋白、脂質(zhì)和核酸增加，隨后誘發(fā)疾病發(fā)展，引起認(rèn)知功能和代謝完整性受損。研究表明，蛋白質(zhì)折疊和ROS的產(chǎn)生密切相關(guān)，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以引起ROS的生成，氧化應(yīng)激可以通過引起UPR反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞功能，并維持其存活。另外，神經(jīng)學(xué)研究表明，6-羥基多巴胺引起的氧化可能會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激或UPR，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。氧化應(yīng)激與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激作用可以互為因果[33]。發(fā)生在ER中的氧化蛋白質(zhì)折疊以及蛋白質(zhì)折疊擾動(dòng)會(huì)引起損害，改變氧化還原狀態(tài)；活性氧的產(chǎn)生可直接或間接(或兩者)影響ER穩(wěn)態(tài)和蛋白質(zhì)折疊。結(jié)果表明，OS和氧化蛋白質(zhì)折疊之間的關(guān)系可能為今后研究的主要領(lǐng)域[34]。

5　總結(jié)

在多種疾病中，ER功能障礙是重要的影響因素，可調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡的機(jī)制。根據(jù)疾病背景，促進(jìn)細(xì)胞存活的治療策略可能包括加強(qiáng)保護(hù)UPR信號響應(yīng)，衰減ER應(yīng)激水平，或者滅活UPR促凋亡化合物；而從OS出發(fā)，控制OS水平、減弱ERS是控制疾病發(fā)作的重要方法。目前，ERS和OS的相互作用機(jī)制尚不明確。需要進(jìn)一步研究其對體內(nèi)蛋白質(zhì)折疊、錯(cuò)誤折疊和分泌的影響，闡明蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊可能導(dǎo)致OS及細(xì)胞凋亡的機(jī)制；針對此領(lǐng)域的深入研究有助于理解ERS和OS的相互作用，及其如何被整合到其他細(xì)胞信號途徑中；對蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和OS之間關(guān)系的研究可促進(jìn)藥物制劑的發(fā)展；加強(qiáng)ERS和OS信號途徑機(jī)制的理解，可能有助于相關(guān)疾病的選擇性、特異性藥物的開發(fā)。

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Interaction between endoplasmic reticulum stress and oxidative stress

QIU Yan-li,LI Qiao-zhi,ZHENG Ya-qin,LI Qian*

(College of Pharmacy,Harbin Medical University,Harbin 150081,China)

ObjectiveTo summarize the research progress in the interaction between endoplasmic reticulum stress and oxidative stress.MethodsResearch articles about the interaction between endoplasmic reticulum stress and oxidative stress were reviewed and summarized according to clinical use and disease mechanisms.ResultsTreatment strategies that promoted cell survival mainly focused on strengthening the protection of UPR response signal,attenuating ER stress level,or inactivating UPR pro-apoptotic compound according to the disease.Regulating oxidative stress level and weakening ERS was an important method to control the disease from the aspect of oxidative stress.ConclusionThis paper summarizes the researches in interaction between endoplasmic reticulum stress and oxidative stress,providing theoretical evidence for the research in diseases-related pathogenesis and further clinical application.

ER stress;Oxidative stress;Interaction

2016-04-26

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150081

國家自然科學(xué)基金(31100835)；黑龍江省科學(xué)基金資助面上項(xiàng)目 (12015-65/H2809)；中國博士后面上基金資助(2013M531066)；黑龍江省博士后資助 (LBH-Z11059)

10.14053/j.cnki.ppcr.201608030