治療真性紅細(xì)胞增多癥的新藥研究進(jìn)展

李曉菲，馬滿玲

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治療真性紅細(xì)胞增多癥的新藥研究進(jìn)展

李曉菲，馬滿玲*

真性紅細(xì)胞增多癥是以紅細(xì)胞克隆性增殖為主的一種骨髓增殖性腫瘤，其病程常伴發(fā)出血和動(dòng)靜脈血栓，可進(jìn)展為骨髓纖維化和轉(zhuǎn)歸為急性白血病。常用的治療方法是靜脈放血、羥基脲和干擾素等。目前部分患者不能從傳統(tǒng)治療方法中獲益，臨床亟待探索新的治療方案。近年來(lái)隨著JAK2V617F基因突變的發(fā)現(xiàn)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制和治療策略的研究日益深入，研究者對(duì)真性紅細(xì)胞增多癥的研究也轉(zhuǎn)向了分子生物層面。本文綜述了JAK抑制劑、PEG-α-干擾素、HDACs抑制劑等新藥的臨床試驗(yàn)研究，為后續(xù)研究和臨床應(yīng)用提供參考。

真性紅細(xì)胞增多癥；JAK抑制劑；Ruxolitinib；PEG- α-干擾素；HDACs抑制劑

0　引言

2008年WHO骨髓增殖性腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)將真性紅細(xì)胞增多癥(Polycythemia vera，PV)作為骨髓增殖性腫瘤(Myeloproliferative neoplasm，MPN)的一種，并將JAK2V617F基因突變作為一項(xiàng)主要條件列入診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為造血干細(xì)胞克隆性增生導(dǎo)致的紅細(xì)胞增多，并可能伴隨白細(xì)胞和血小板增多[1]。其全球性群體發(fā)病率為0.84/100 000[2]。PV在臨床上常伴發(fā)出血和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，后期還會(huì)進(jìn)展為骨髓纖維化[3]和轉(zhuǎn)歸為急性白血病[4]，因此，其治療的目的在于預(yù)防急性并發(fā)癥。但由于該病罕見(jiàn)，目前的治療方案局限于靜脈放血[5]、低劑量阿司匹林[6]為主的基礎(chǔ)治療和包括羥基脲、干擾素在內(nèi)的細(xì)胞減少療法[7-8]。2005年，隨著JAK2V617F基因突變的發(fā)現(xiàn)，研究者對(duì)PV病理生理學(xué)，包括JAK/STAT通路活化異常等有了深入了解[9]，一些新藥的臨床前和臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行，如JAK抑制劑、PEG-α-干擾素、HDACs抑制劑等。本文旨在討論現(xiàn)有治療方案的利弊，并對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　傳統(tǒng)治療方案

根據(jù)歐洲白血病研究組(European Leukemia Net，ELN)PV患者治療推薦意見(jiàn)[10]，對(duì)于低危PV患者(年齡<60歲，無(wú)血栓事件病史)，給予小劑量阿司匹林和靜脈放血療法，紅細(xì)胞壓積(Hematocrit，HCT)應(yīng)該控制在<45%；對(duì)于高危PV患者(年齡>60歲，有血栓事件病史)，目前常用的治療方案為降細(xì)胞療法，如給予羥基脲，以減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，控制血細(xì)胞計(jì)數(shù)，減小脾腫大。另外，干擾素(IFN-α)作為一種抗病毒、抗腫瘤、抗血管生成、抗增殖的免疫調(diào)節(jié)劑，具有減少造血干細(xì)胞的增殖和對(duì)靜脈放血的需求的作用。白潔等[11]對(duì)816例最長(zhǎng)發(fā)病45年的PV患者進(jìn)行的生存預(yù)后回顧性分析顯示，IFN-α可能通過(guò)降低JAK2V617F基因負(fù)荷，減低PV后骨髓纖維化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2　新的治療藥物

2.1JAK抑制劑

2.1.1RuxolitinibRuxolitinib是一種口服JAK1/JAK2抑制劑[12]，在2014年被FDA批準(zhǔn)用于對(duì)羥基脲耐藥或不耐受的PV患者[13]，國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，大部分患者臨床血液學(xué)有效率達(dá)到了2009年ELN的修訂標(biāo)準(zhǔn)[14]。34例使用Ruxolitinib的患者，97%達(dá)到了臨床血液學(xué)有效，其中完全有效率達(dá)59%(見(jiàn)表1)。其在降低基線白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)及PV相關(guān)的癥狀負(fù)荷方面也有良好的效果。3年隨訪數(shù)據(jù)表明，有近1/4的患者JAK2V617F基因負(fù)荷降低了50%以上。Ⅲ期臨床試驗(yàn)RESPONE[15](見(jiàn)表2)評(píng)估了其在對(duì)羥基脲無(wú)效或不耐受并伴有脾腫大的PV患者中的有效性和安全性。共有222例PV患者參加了試驗(yàn)，初期結(jié)果顯示，Ruxolitinib在無(wú)放血情況下控制紅細(xì)胞壓積、減輕脾腫大和改善疾病相關(guān)癥狀方面優(yōu)于最佳支持療法(Best Available Therapy，BAT)。主要結(jié)局指標(biāo)達(dá)標(biāo)率(21% vs.1%，P<0.000 1)、無(wú)放血紅細(xì)胞壓積受控(60% vs.20%)、脾臟減小35%以上(38% vs.1%)、完全血液學(xué)有效率(24% vs.9%，P=0.003)方面均優(yōu)于BAT組。癥狀負(fù)擔(dān)用骨髓增殖性腫瘤癥狀評(píng)分表(Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form，MPN-SAF)[16]評(píng)估，Ruxolitinib組患者M(jìn)PN-SAF癥狀評(píng)分改善超過(guò)50%的比例高于BAT組(49% vs.5%)。其嚴(yán)重不良反應(yīng)包括貧血(1.8%)和血小板增多癥(5.5%)。RELIEF試驗(yàn)[17]主要對(duì)比評(píng)估使用Ruxolitinib和羥基脲的患者PV相關(guān)癥狀的改善情況。Ruxolitinib組的主要結(jié)局指標(biāo)-第16周MPN-SAF評(píng)分達(dá)到50%以上的患者占43.4%，羥基脲組為29.6% (P=0.139，OR：1.82，95%CI0.82～4.04)，盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在部分癥狀改善方面有顯著差異。如Ruxolitinib組有40%的患者疲勞程度改善≥50%，而羥基脲組為26.4%，兩組瘙癢癥狀改善≥50%百分比分別為54.2%和32%。

2.1.2LestaurtinibLestaurtinib是強(qiáng)效的JAK2抑制劑，在PV患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，其療效有限，在18例患者中，只有2例(11%)達(dá)到首要結(jié)局指標(biāo)(JAK2V617基因負(fù)荷降低15%以上)，仍有75%的患者有放血需求，10例(56%)患者脾臟減小，11例(41%)患者在18周后由于惡心、嘔吐、食欲增加、肌痙攣等不良反應(yīng)而中斷治療[18]。

表1　各類新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)

注：TER：完全有效率；PER：部分有效率。①部分有效：4周無(wú)放血治療后紅細(xì)胞壓積<45%；完全有效：無(wú)放血治療紅細(xì)胞壓積<45%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10×109/L，血小板計(jì)數(shù)≤400×109/L，觸診脾臟正常大小，瘙癢癥狀緩解超過(guò)1周。②部分有效：無(wú)放血治療下男性HCT<45%，女性HCT<42%或血小板計(jì)數(shù)<400×109/L，或放血需求降低超過(guò)50%；完全有效：無(wú)放血治療下男性HCT<45%，女性HCT<42%，無(wú)脾腫大，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109/L，血小板計(jì)數(shù)<400×109/L。③依據(jù)2009年歐洲白血病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。④部分有效：放血需求降低或脾臟減小超過(guò)50%；完全有效：男性HCT<45%，女性HCT<42%且無(wú)血栓事件，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10×109/L，血小板計(jì)數(shù)≤400×109/L，脾臟大小正常無(wú)放血、羥基脲治療。⑤部分有效：無(wú)放血治療紅細(xì)胞壓積<45%或放血需求降低超過(guò)50%；完全有效：無(wú)放血治療紅細(xì)胞壓積<45%，血小板計(jì)數(shù)≤400×109，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10×109/L，脾臟大小正常，無(wú)血栓事件

表2　RuxolitinibⅢ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)(%)

注：數(shù)據(jù)來(lái)自www.clinicaltrails.gov

2.1.3LY2784544LY2784544是用于MPN患者的口服JAK2抑制劑，臨床前研究顯示，其能在體內(nèi)和體外選擇性抑制野生型JAK2基因和JAK2V617F信號(hào)，在MPN鼠模型中，本品能減輕脾腫大，降低JAKV617F基因負(fù)荷[19]。在MPN患者中進(jìn)行的Ⅰ期臨床試驗(yàn)確定了120 mg/d的劑量，其嚴(yán)重不良反應(yīng)主要有肌酐升高、急性腎功不全、高尿酸血癥、高鉀血癥、貧血等。LY2784544Ⅱ期臨床試驗(yàn)主要評(píng)估其在對(duì)Ruxolitinib不耐受的PV患者中的有效性[20]。

2.2聚乙二醇干擾素(PEG-IFN-α)

2.2.1PEG-IFN-αPEG-IFN-α是將聚乙二醇接合到重組干擾素而制成的新劑型，其半衰期更長(zhǎng)，穩(wěn)定性更好，免疫原反應(yīng)更少，因此耐受性更高。PEG-IFN-α-2a最早被FDA批準(zhǔn)用于治療丙型、乙型肝炎患者。但PV患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，其臨床血液學(xué)有效率達(dá)79%～100%，完全有效率(定義為在無(wú)放血治療下，男性HCT<45%，女性HCT<42%或45%；白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10×109/L，血小板計(jì)數(shù)≤400×109/L，且無(wú)脾腫大)達(dá)到54%～95%[21-23]。Kiladjian等[21]報(bào)道，PEG-IFN-α-2a作用于PV患者具有高效、毒性可耐受的特點(diǎn)。Quint′as-Cardama等[22-23]分別于2009年和2013年報(bào)道了2個(gè)Ⅱ期試驗(yàn)，研究顯示，給予PV患者PEG-IFN-α-2a 90 μg每周1次治療后，完全血液學(xué)緩解率達(dá)70%，完全分子學(xué)緩解率(檢測(cè)不到JAK2V617F)達(dá)14%。另1項(xiàng)試驗(yàn)的中位隨訪期限為42個(gè)月，PEG-IFN-α-2a在PV患者中的完全血液學(xué)緩解率達(dá)76%，完全分子學(xué)緩解率(檢測(cè)不到JAK2V617F)達(dá)18%。Gowin等回顧性分析了美國(guó)歐盟8個(gè)臨床中心118例MPN(包括44例PV)患者用PEG-IFN-α-2a治療的情況，根據(jù)ELN標(biāo)準(zhǔn)，PV患者的總緩解率達(dá)87%，完全緩解率為54%。89%～96%的患者報(bào)告了不良反應(yīng)，大部分為輕中度，嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少癥和肝毒性。10%～24%的患者因毒性而在24～96個(gè)月時(shí)中斷治療。

2.2.2聚乙二醇干擾素α-2b (PEG-IFN-α-2b)IFN-α-2b與IFN-α-2a的氨基酸序列不同，前者是“外來(lái)的蛋白質(zhì)”，而后者由IFN-α-2b基因產(chǎn)生，是人類本來(lái)就有的“天然干擾素”。PEG-IFN-α-2b 是長(zhǎng)效劑型。Gisslinger等[24]通過(guò)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的Ⅰ/Ⅱ期劑量擴(kuò)增試驗(yàn)(n=51)，確定PEG-IFN-α-2b的最大耐受劑量，并評(píng)估其有效性和安全性。確定了PEG-IFN-α-2b可以2周給藥1次，治療總有效率達(dá)90% (完全有效47%，部分有效43%)，分子學(xué)緩解率在第50周、第144周時(shí)分別為33%(完全緩解12%，部分緩解21%)和78%(完全緩解21%，部分緩解57%)。治療第12個(gè)月時(shí)，有74%的患者無(wú)需靜脈放血。88%(45例)的患者報(bào)告了不良反應(yīng)，20%的患者因不良反應(yīng)而終止治療。

2.3組蛋白脫乙酰酶抑制劑

2.3.1Vorinostat(MK-0683)Vorinostat是一種組蛋白脫乙酰酶(Histone deacetylases，HDAC)抑制劑，能通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞分化、阻斷細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)控而發(fā)揮作用，是皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者的三線藥物。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，Vorinostat對(duì)MPN有一定效果，但因毒性反應(yīng)而中斷用藥的發(fā)生率增加[25]。24周結(jié)束時(shí)，63例MPN患者(包括44例PV患者)中35%達(dá)到臨床血液學(xué)有效，46%的脾腫大患者得到緩解。在48%完成試驗(yàn)的患者中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)事件是疲乏和胃腸道毒性。24周Vorinostat治療結(jié)束后，28例(44%)患者因毒性(腹瀉、疲乏、腎損傷、掉發(fā)和惡心等)中斷治療。

2.3.2GivinostatGivinostat是HDAC抑制劑，抑制JAK2V617F基因突變細(xì)胞增殖，在MPN患者中具有良好的活性和耐受性。Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，口服Givinostat對(duì)PV患者有效。先導(dǎo)試驗(yàn)顯示(時(shí)間為4周)，7例(70%)患者達(dá)到ELN標(biāo)準(zhǔn)的血液學(xué)緩解，1例(10%)患者達(dá)到完全緩解[26]。8例基線脾腫大的患者中，5例得到緩解。Finazzi等[27]在Ⅱ期試驗(yàn)中將44例PV患者隨機(jī)分配到羥基脲+Givinostat 50/100 mg組，根據(jù)ELN標(biāo)準(zhǔn)，52.3%的患者在12周后達(dá)到血液學(xué)緩解，4.5%完全有效。Givinostat治療可減輕瘙癢癥狀(62.5%)，但對(duì)緩解脾腫大無(wú)效(91.9%)。研究顯示，由不良反應(yīng)事件(中度：血小板減少癥、高鉀血癥、心律不齊；重度：精神癥狀、肺栓塞、貧血)而中斷治療的比例分別為16.7%和18.2%。

3　總結(jié)與展望

PV患者易發(fā)生血栓事件和脾腫大的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)由于出現(xiàn)一系列癥狀，會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。低劑量阿司匹林和靜脈放血可以用于新診斷的低?；颊叩闹委?，高?；颊哌€需要額外的降細(xì)胞療法；羥基脲是目前此類人群中常用的標(biāo)準(zhǔn)方案；干擾素可作為PV患者的一線療法。但這些指南推薦大多沒(méi)有臨床證據(jù)。如：尚無(wú)評(píng)估羥基脲在降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)和控制PV相關(guān)癥狀的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。另外，目前的治療方案并不是對(duì)所有患者群體都有效，一部分對(duì)羥基脲無(wú)效或不耐受的高?；颊卟荒軓默F(xiàn)有方案中獲益。新的治療方案應(yīng)該滿足這類患者的需求，其關(guān)鍵在于設(shè)計(jì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)和PV相關(guān)癥狀負(fù)擔(dān)，以確保未來(lái)的治療指南有可靠的臨床證據(jù)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，JAK抑制劑有望補(bǔ)充當(dāng)前的治療空缺，而PEG-IFN-α-2a目前雖然是有爭(zhēng)議的二線藥物，但有望成為一線治療藥，而HDACs抑制劑的毒性較大，還需要更多的研究來(lái)評(píng)估其有效性和安全性。

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Research progress of drug therapies for the treatment of polycythemia vera

LI Xiao-fei,MA Man-ling*

(First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150020,China)

Polycythemia vera (PV) is a myeloproliferative neoplasm characterized by an elevated red blood cell mass.Clinically,its course can be complicated by arterial and venous vascular incidents,evoluting to myelofibrosis,or leukemic transformation.Current treatment options,including the use of phlebotomy,low-dose aspirin,IFN-α and hydroxyurea,can effectively manage PV in many patients.New therapies should be explored because some patients cannot benefit from traditional treatment.The discovery of a mutation in the Janus kinase (JAK) 2 gene (V617F) in almost all cases of PV has prompted the development of molecularly targeted agents as the treatment.In this review,we reviewed the research achievements of new agents such as JAK inhibitors,PEG-IFN-α and HDACs inhibitors,in order to provide a reference for subsequent researches and clinical applications．

Polycythemia vera;JAK inhibitor;Ruxolitinib;PEG-IFN-α;HDACs inhibitor

2015-12-02

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150020

10.14053/j.cnki.ppcr.201608033