聯(lián)合大劑量阿米卡星治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染并MODS 1例及文獻復習

劉清岳

檢驗醫(yī)師病例辨析

聯(lián)合大劑量阿米卡星治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染并MODS 1例及文獻復習

劉清岳

本院于2014年10月成功救治1例因多重耐藥銅綠假單胞菌膽系血流感染并多器官功能障礙綜合征（MODS）患者，經(jīng)給予聯(lián)合應用大劑量阿米卡星后患者感染得以成功控制，各器官功能迅速好轉(zhuǎn)，最終痊愈出院。經(jīng)查閱相關(guān)資料，多重耐藥銅綠假單胞菌血流感染臨床治療難度較大，繼發(fā)MODS后，治療難度更大，病死率高［1］。目前，臨床上聯(lián)合阿米卡星是治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染的常用方法，常規(guī)劑量臨床效果不佳。本研究聯(lián)合大劑量阿米卡星成功治愈多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者，報告如下。

1 臨床資料

患者男性，63歲，主因腹痛1 d、發(fā)熱2 h入住本院消化內(nèi)科。入院時患者伴有寒戰(zhàn)、發(fā)冷，體溫最高40.1 ℃。既往有高血壓、糖尿病病史；胃潰瘍1年；膽囊炎、膽囊結(jié)石病史半年余，2014年6月19日在本院行內(nèi)鏡診療，結(jié)果顯示膽總管內(nèi)可見一充盈缺損，大小約0.8 cm×0.8 cm，肝內(nèi)膽管顯影可，膽囊未見顯影，行括約肌切開術(shù)（EST）治療，取出成型小結(jié)石1枚。入院查體：體溫 40.1 ℃，心率（HR）130次/min，血壓（BP）100/70 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），發(fā)育營養(yǎng)良好， 意識清楚，查體合作；全身皮膚、黏膜無黃染，鞏膜無黃染；腹部柔軟，右上腹壓痛、無反跳痛，墨菲征陽性，肝區(qū)叩擊痛（+），無移動性濁音，腸鳴音無亢進。

入院后完善相關(guān)實驗室檢查，血常規(guī)：白細胞計數(shù)（WBC）8.15×109/L，中性粒細胞比例（NEUT）0.938，C-反應蛋白（CRP）12.38 mg/L，降鈣素原（PCT）0.87 μg/L；內(nèi)毒素定量檢測：0.096 kEU/L；肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）221 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）166 U/L，總膽紅素（TBil）118.1 μmol/L，直接膽紅素（DBil）61.1 μmol/L，間接膽紅素（IBil）57.0 μmol/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）630 U/L，總蛋白58.8 g/L，白蛋白33.8 g/L，總膽汁酸160.1 μmol/L。腹部CT顯示：① 脂肪肝表現(xiàn)；② 符合膽囊結(jié)石并膽囊炎；③ 肝外膽管稍擴張，考慮膽管炎性病變所致，不排除伴結(jié)石。診斷：① 慢性膽囊炎急性發(fā)作；② 膽石癥；③ 膽石嵌頓待排除；④ 2型糖尿??；⑤ 高血壓3級；⑥ 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。立即給予哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，同時補液對癥處理。6月20日，患者病情逐漸惡化，出現(xiàn)呼吸困難伴尿量減少，血培養(yǎng)可見超廣譜β-酰胺酶（ESBL）陽性的大腸埃希菌及多重耐藥的銅綠假單胞菌。

轉(zhuǎn)入重癥加強治療病房（ICU）， 給予亞胺培南聯(lián)合奧硝唑抗感染，復查實驗室檢查示：PCT 14.56 μg/L；凝血6項：凝血酶原時間（PT）17.70 s，活化部分凝血活酶時間（APTT）41.20 s，纖維蛋白原（Fib）7.58 g/L，D-二聚體5.89 mg/L；N末端腦鈉肽7.17 mg/L；血常規(guī)：WBC 21.22×109/L，NEUT 0.954，紅細胞計數(shù)（RBC）4.09×1012/L，血小板計數(shù)（PLT）30×109/L，CRP 165.55 mg/L；內(nèi)毒素定量檢測：13.5 kEU/L；肝腎功能：ALT 87 U/L，TBil 178.7 μmol/L，DBil 151.1 μmol/L，AST 94 U/L，γ-GT 273 U/L，白蛋白23.2 g/L，肌酐101 μmol/L，尿素氮11.0 mmol/L?？紤]為：① 急性梗阻性化膿性膽管炎， 膿毒癥，膿毒性休克；② 膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎；③ 急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。緊急補充血漿、血小板改善凝血狀態(tài)后急癥行膽囊切除+膽總管切開取石T管引流術(shù)，術(shù)中患者開始出現(xiàn)血壓下降、尿量減少，應用去甲腎上腺素維持血壓，術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，立即給予連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）、去甲腎上腺素維持循環(huán)、呼吸支持等強化治療，同時給予亞胺培南聯(lián)合萬古霉素抗感染，積極應用血漿、凝血酶原復合物改善凝血狀態(tài)，患者生命體征略有好轉(zhuǎn)，體溫仍波動在38.5～40.0 ℃之間，術(shù)后3 d，患者痰液、血液（雙側(cè)雙瓶）、膽汁引流液培養(yǎng)均提示為多重耐藥的銅綠假單胞菌，對阿米卡星敏感〔最低抑菌濃度（MIC）為8 ng/L〕，更換抗菌藥物為泰能聯(lián)合阿米卡星1.2 g/d（15 mg·kg-1·d-1），治療3 d后患者病情無改善，仍需血管活性藥物維持循環(huán)及血液凈化支持治療，并出現(xiàn)膽紅素持續(xù)升高、膽汁引流減少，進行血及膽道分泌物培養(yǎng)顯示仍為多重耐藥的銅綠假單胞菌，對阿米卡星敏感（MIC為8 ng/L），PCT 11.09 μg/L； 血常規(guī)：WBC 15.01×109/L，NEUT 0.910，RBC 4.21×1012/L，血紅蛋白（Hb）89 g/L，PLT 66×109/L，CRP 134.00 mg/L； 內(nèi)毒素定量檢測：6.07 kEU/L。加大阿米卡星用量至2.2 g/d（25 mg·kg-1·d-1），2 d后患者感染指標開始下降，體溫好轉(zhuǎn)，5 d后膽紅素開始下降，膽汁引流增加，停用血管活性藥物，尿量增加，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，監(jiān)測腎功能正常，調(diào)整阿米卡星用量為1.2 g/d（15 mg·kg-1·d-1），10 d后復查血、膽汁分泌物培養(yǎng)（-）。12 d后停用所有抗菌藥物，患者順利撤機轉(zhuǎn)入外科維持治療。

2 討論

多重耐藥銅綠假單胞菌感染一直是臨床上治療的重點和難點，特別是近年來臨床上出現(xiàn)對所有抗菌藥物全部耐藥的多重耐藥菌，感染控制難度越來越大［2-3］。近年來新研發(fā)的抗菌藥物較少，氨基糖苷類抗菌藥物阿米卡星常被經(jīng)驗性用于治療重癥多重耐藥銅綠假單胞菌感染［4］，且有研究表明，氨基糖苷類抗菌藥物對此類細菌耐藥性最低［5］。

氨基糖苷類抗菌藥物具有濃度依賴性，所以，氨基糖苷類抗菌藥物的血漿峰濃度/細菌MIC的比值是評價此類抗菌藥物抗菌活性的最好參數(shù)［6-7］。目前認為，當血藥濃度達到細菌MIC的8～10倍以上被認為是達到最理想的抗菌效果［8-10］，但臨床使用劑量受到患者體重選擇方法及藥物表面分布容積改變的影響。有研究顯示，以實際體重計算患者藥物用量的方法優(yōu)于以理想體重計算，可以得到更好的血藥峰濃度［11］。由于膿毒癥或膿毒性休克患者心排血指數(shù)、間質(zhì)間液體流動增加，使藥物的表面分布容積增加，患者血藥濃度下降；而且蛋白結(jié)合力的下降導致游離藥物濃度增加，各器官功能下降也可引起藥物代謝及清除下降。有資料顯示，在健康人及中度感染患者中，阿米卡星表面分布容積為0.2～0.3 L/kg［10，12-13］；而在ICU重度革蘭陰性（G-）菌感染患者中，阿米卡星表面分布容積明顯增加至0.37 L/kg［14］。所以阿米卡星的血液峰濃度取決于劑量和藥物的表面分布容積［15］。故阿米卡星在治療多重耐藥銅綠假單胞菌引起的膿毒癥和膿毒性休克患者時，達到更高的峰濃度可以獲得理想的治療效果，因此我們需要使用更大的劑量。

本例患者多部位培養(yǎng)為多重耐藥銅綠假單胞菌，并繼發(fā)多器官功能障礙，明確致病菌為多重耐藥銅綠假單胞菌，結(jié)合患者培養(yǎng)結(jié)果所示，早期給予敏感抗菌藥物阿米卡星治療，應用劑量為常規(guī)劑量，療效不佳，感染未得到有效控制?？紤]患者由于嚴重感染導致體液分布容積和藥物蛋白結(jié)合力均發(fā)生較大變化，為達到理想的藥物治療峰濃度，按實際體重加大劑量，臨床效果得以改善。

目前氨基糖苷類藥物對治療多重耐藥銅綠假單胞菌療效較好，但由于其具有嚴重的不良反應因而臨床應用較少［16］，而應用較小劑量臨床療效較差，特別是在重癥感染伴感染性休克時臨床使用阿米卡星應更為謹慎，但由于此時患者體液分布容積和蛋白結(jié)合力下降，往往需要更大的有效治療劑量。增加阿米卡星用量，臨床上多擔心其藥物毒性增加，但有資料顯示，在以＞ 60 ng/L為治療劑量時，與對照組比較，腎毒性并未增加［17］。支持我們在治療重癥感染使用阿米卡星時可增加劑量。

在患者臨床癥狀改善后，根據(jù)血糖濃度及時調(diào)整藥物劑量，可避免藥物相關(guān)毒性增加，因為隨著患者感染的控制及毛細血管滲漏的改善，患者藥物表面分布容積隨之降低［18］，患者出現(xiàn)藥物相關(guān)毒性反應的概率將明顯增加。故最好在使用大劑量阿米卡星時嚴密監(jiān)測血藥濃度并及時依據(jù)病原菌的MIC調(diào)整藥物劑量［19］。但由于本院檢測能力有限，無法測得阿米卡星藥物濃度。

綜上所述，在聯(lián)合阿米卡星治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染導致的休克或MODS時，需及時加大劑量，最好在血藥濃度監(jiān)測下進行，并及時根據(jù)病原體的MIC調(diào)整藥物劑量。

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（本文編輯：邸美仙）

252600 聊城市，山東省聊城市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科

劉清岳，Email：liuqingyue008@163.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2016.03.017

2016-02-04）